JPH027595B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は3′,5′−ジ置換−2′−デオキシ−5−
フルオロウリジン類の製造法に関する。 2′−デオキシ−5−フルオロウリジンは代謝拮
抗型の制癌剤であり、強力な制癌活性を有するこ
とが知られている。従つて2′−デオキシ−5−フ
ルオロウリジンならびにその誘導体の制癌作用に
関しては多くの報告がある〔例えば、Cancer
Chemother.Pharmacol.、6、19(1981)参照〕。
一方、2′−デオキシ−5−フルオロウリジンの合
成に関しても多くの報告があるが、これらは次の
3種類に大別することが出来る。 (1) 2′−デオキシウリジン類をフツ素化する方法 〔式中、Rは水素原子又はアルコールの保護基
を表わす〕 本法によれば、2′−デオキシウリジン又は保
護された2′−デオキシウリジンをフツ素を用い
てフツ素化することによつて、保護基を有する
場合には更に保護基を除去することによつて
2′−デオキシ−5−フルオロウリジンが得られ
る。しかしながら本法は、危険なフツ素ガスを
使用すること、原料となる2′−デオキシウリジ
ンが高価であることから、収率はよいが実験室
的にも工業的にも一般的とは言えない〔例え
ば、J.Prakt.Chem.、315、1、149(1973);
Collect.Czech.Chem.Commun.、45、3217
(1980)〕。 (2) 5−フルオロウリジンの2′−水酸基を還元的
に除去する方法 本法は、工程も長く、又原料となる5−フル
オロウリジンも高価である〔例えば、Collect.
Czech.Chem.Commun.、44、439(1979);Bull.
Chem.Soc.Japan、50、2197(1977)〕。 (3) 2−デオキシリボフラノシルハライド類と5
−フルオロウラシル類との縮合 本法は、一般にα体とβ体の2種類の生成物
がほぼ等量生成し目的とするβ体の収率は10〜
60%である〔例えば、J.Med.Chem.、9、566
(1966);スイス特許・第500203号、J.Org.
Chem.、39、3654(1974)〕。 本発明者等は、前記の方法(3)が比較的工程も短
く危険性も少ないことに着目し、縮合反応の条件
を種々検討した。 既にM.P.Kotick等が、3,5−ジ置換−2−
デオキシ−α−D−リボフラノシルハライドと5
−フルオロウラシル誘導体を緩和な条件下でSN2
型の縮合反応を行えば、目的とするβ体の収率が
向上することを示唆している〔J.Org.Chem.、
34、3806(1969)〕。そこで、本発明者らは、効率
よくSN2型反応を進行させるためには求核試薬5
−Fu誘導体を活性化することが必要と考え、
種々の添加剤の存在下で上記の縮合反応を行なつ
た結果、本発明に到達したものである。 すなわち、本発明は下記式〔〕 〔式中、R1はアルコールの保護基を表わし、X
はハロゲン原子を表わす。〕 で表わされる3,5−ジ置換−2−デオキシリボ
フラノシルハライドと、 下記式〔〕 〔式中、R2は有機シリル基を表わす〕 で表わされる5−フルオロピリミジン誘導体を金
属フツ化物の存在下に縮合反応させることからな
る、 下記式〔〕 〔式中、R1は前記定義と同じ〕 で表わされる3′,5′−ジ置換−2′−デオキシ−5
−フルオロウリジン類の製造法である。 本発明において用いられる前記式〔〕で表わ
される3,5−ジ置換−2−デオキシリボフラノ
シルハライドは、いかなる方法で製造してもかま
わないが、例えば、D−リボースより3工程で2
−デオキシ−3,5−ジ−O−(パラクロルベン
ゾイル)−α−D−リボフラノシルクロライドを
製造することができる〔J.Org.Chem.、34、3806
(1969)参照〕。 本発明において用いられる前記式〔〕で表わ
される5−フルオロウラシル誘導体は、いかなる
方法で製造してもかまわないが、例えば5−フル
オロウラシルとヘキサメチルジシラザン、あるい
は5−フルオロウラシルとトリメチルクロルシラ
ン及びトリエチルアミンの反応により容易に製造
することが出来る〔Chem.Pharm.Bull.、26、
2990(1978)参照〕。 前記式〔〕中、R1はアルコールの保護基を
表わす。保護基としては通常用いられているいか
なるものでもかまわないが、例えばアセチル基、
プロピオニル基、ブタノイル基等の脂肪族アシル
基、ベンゾイル基、p−ニトロベンゾイル基、p
−メトキシベンゾイル基、p−クロルベンゾイル
基、p−プロモベンゾイル基、o−クロロベンゾ
イル基、m−クロロベンゾイル基等の置換又は非
置換の芳香族アシル基、ベンジル基、p−クロル
ベンジル基、トリチル基、モノメトキシトリチル
基等のアラルキル基を挙げることが出来るが、こ
れに限定されるものではない。 前記式〔〕中、Xはハロゲン原子を表わし、
具体的にはフツ素原子、塩素原子、臭素原子等を
表わす。 前記式〔〕中、R2は有機シリル基を表わす。
有機シリル基としては通常アルコール等の保護基
として用いられるものならばいかなるものでもか
まわないが、例えば、トリメチルシリル基、t−
ブチルジメチルシリル基等を挙げることが出来
る。 本発明において添加剤として用いられる金属フ
ツ化物は、前記式〔〕で表わされる5−フルオ
ロピリミジン誘導体を活性化し、前記式〔〕で
表わされる3,5−ジ置換−2−デオキシリボフ
ラノシルハライドと緩和な条件下でSN2型の反応
を促進させるために加えられる。添加剤として加
える金属フツ化物の具体例と挙げると、例えば、
フツ化リチウム、フツ化ナトリウム、フツ化カリ
ウム、フツ化セシウム等のフツ化アルカリ金属、
フツ化マグネシウム、フツ化カルシウム、フツ化
バリリウム、フツ化バリウム等のフツ化アルカリ
土類金属、フツ化第1銅、フツ化第2銅、フツ化
ニツケル、フツ化コバルト、フツ化銀等のフツ化
遷移金属、がある。 本発明において用いられる溶媒は、反応に影響
を与えないことが望ましく、例えば、ヘキサン、
ベンゼン、トルエン、四塩化炭素、クロロホル
ム、ジクロルメタン、ジクロルエタン、テトラク
ロルエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセ
トン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタンが挙げられる。 反応温度は、用いる添加剤により異なるが、−
78℃から150℃の間で行なわれ、特に0℃〜80℃
にて行なうことが好ましい。反応時間は条件によ
つて異なるが、通常48時間以内に終了する。添加
剤として加えるフツ化物の量は0.01〜30当量、さ
らに好ましくは0.1〜10当量程度である。また、
前記式〔〕で表わされる3,5−ジ置換−2−
デオキシリボフラノシルハライドと前記式〔〕
で表わされる5−フルオロピリミジン誘導体のモ
ル比は通常約1:1で反応を行うが、適宜1:
0.7から1:1.5程度で反応してもかまわない。 かくして得られた前記式〔〕で表わされる
3′,5′−ジ置換−2′−デオキシ−5−フルオロウ
リジン類は、通常の単離操作、すなわち抽出、再
結晶、カラムクロマトグラフイー、高速液体クロ
マトグラフイー等を適宜組み合せて実施すること
により単離することが出来る。 以下、実施例を挙げて本発明を詳述する。 実施例 1 3,5−ビス−O−(p−クロロベンゾイル)−
2′−デオキシ−α−D−リボフラノシルクロライ
ド2.13g(5.0mmole)と、2,4−ビストリメ
チルシリルオキシ−5−フルオロピリミジン1.51
g(5.5mmole)を、250mlの塩化メチレンに懸
濁し、フツ化セシウム230mg(1.5mmole)を加
え室温で20間撹拌した。これに水と塩化メチレン
を加えて生成物を抽出した。有機層を水洗後、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮した。得ら
れた粗結晶を酢酸にて再結晶して、3′,5′−ビス
−O−(p−クロロベンゾイル)−5−フルオロ−
2′−デオキシ−β−ウリジン1.81gを得た。収率
は69.2%であつた。 融点:204〜5℃ 実施例 2〜12 実施例1と同様の反応スケールにて、添加剤の
種類と反応条件を変えて検討した結果を第1表に
まとめて示した。 【表】
フルオロウリジン類の製造法に関する。 2′−デオキシ−5−フルオロウリジンは代謝拮
抗型の制癌剤であり、強力な制癌活性を有するこ
とが知られている。従つて2′−デオキシ−5−フ
ルオロウリジンならびにその誘導体の制癌作用に
関しては多くの報告がある〔例えば、Cancer
Chemother.Pharmacol.、6、19(1981)参照〕。
一方、2′−デオキシ−5−フルオロウリジンの合
成に関しても多くの報告があるが、これらは次の
3種類に大別することが出来る。 (1) 2′−デオキシウリジン類をフツ素化する方法 〔式中、Rは水素原子又はアルコールの保護基
を表わす〕 本法によれば、2′−デオキシウリジン又は保
護された2′−デオキシウリジンをフツ素を用い
てフツ素化することによつて、保護基を有する
場合には更に保護基を除去することによつて
2′−デオキシ−5−フルオロウリジンが得られ
る。しかしながら本法は、危険なフツ素ガスを
使用すること、原料となる2′−デオキシウリジ
ンが高価であることから、収率はよいが実験室
的にも工業的にも一般的とは言えない〔例え
ば、J.Prakt.Chem.、315、1、149(1973);
Collect.Czech.Chem.Commun.、45、3217
(1980)〕。 (2) 5−フルオロウリジンの2′−水酸基を還元的
に除去する方法 本法は、工程も長く、又原料となる5−フル
オロウリジンも高価である〔例えば、Collect.
Czech.Chem.Commun.、44、439(1979);Bull.
Chem.Soc.Japan、50、2197(1977)〕。 (3) 2−デオキシリボフラノシルハライド類と5
−フルオロウラシル類との縮合 本法は、一般にα体とβ体の2種類の生成物
がほぼ等量生成し目的とするβ体の収率は10〜
60%である〔例えば、J.Med.Chem.、9、566
(1966);スイス特許・第500203号、J.Org.
Chem.、39、3654(1974)〕。 本発明者等は、前記の方法(3)が比較的工程も短
く危険性も少ないことに着目し、縮合反応の条件
を種々検討した。 既にM.P.Kotick等が、3,5−ジ置換−2−
デオキシ−α−D−リボフラノシルハライドと5
−フルオロウラシル誘導体を緩和な条件下でSN2
型の縮合反応を行えば、目的とするβ体の収率が
向上することを示唆している〔J.Org.Chem.、
34、3806(1969)〕。そこで、本発明者らは、効率
よくSN2型反応を進行させるためには求核試薬5
−Fu誘導体を活性化することが必要と考え、
種々の添加剤の存在下で上記の縮合反応を行なつ
た結果、本発明に到達したものである。 すなわち、本発明は下記式〔〕 〔式中、R1はアルコールの保護基を表わし、X
はハロゲン原子を表わす。〕 で表わされる3,5−ジ置換−2−デオキシリボ
フラノシルハライドと、 下記式〔〕 〔式中、R2は有機シリル基を表わす〕 で表わされる5−フルオロピリミジン誘導体を金
属フツ化物の存在下に縮合反応させることからな
る、 下記式〔〕 〔式中、R1は前記定義と同じ〕 で表わされる3′,5′−ジ置換−2′−デオキシ−5
−フルオロウリジン類の製造法である。 本発明において用いられる前記式〔〕で表わ
される3,5−ジ置換−2−デオキシリボフラノ
シルハライドは、いかなる方法で製造してもかま
わないが、例えば、D−リボースより3工程で2
−デオキシ−3,5−ジ−O−(パラクロルベン
ゾイル)−α−D−リボフラノシルクロライドを
製造することができる〔J.Org.Chem.、34、3806
(1969)参照〕。 本発明において用いられる前記式〔〕で表わ
される5−フルオロウラシル誘導体は、いかなる
方法で製造してもかまわないが、例えば5−フル
オロウラシルとヘキサメチルジシラザン、あるい
は5−フルオロウラシルとトリメチルクロルシラ
ン及びトリエチルアミンの反応により容易に製造
することが出来る〔Chem.Pharm.Bull.、26、
2990(1978)参照〕。 前記式〔〕中、R1はアルコールの保護基を
表わす。保護基としては通常用いられているいか
なるものでもかまわないが、例えばアセチル基、
プロピオニル基、ブタノイル基等の脂肪族アシル
基、ベンゾイル基、p−ニトロベンゾイル基、p
−メトキシベンゾイル基、p−クロルベンゾイル
基、p−プロモベンゾイル基、o−クロロベンゾ
イル基、m−クロロベンゾイル基等の置換又は非
置換の芳香族アシル基、ベンジル基、p−クロル
ベンジル基、トリチル基、モノメトキシトリチル
基等のアラルキル基を挙げることが出来るが、こ
れに限定されるものではない。 前記式〔〕中、Xはハロゲン原子を表わし、
具体的にはフツ素原子、塩素原子、臭素原子等を
表わす。 前記式〔〕中、R2は有機シリル基を表わす。
有機シリル基としては通常アルコール等の保護基
として用いられるものならばいかなるものでもか
まわないが、例えば、トリメチルシリル基、t−
ブチルジメチルシリル基等を挙げることが出来
る。 本発明において添加剤として用いられる金属フ
ツ化物は、前記式〔〕で表わされる5−フルオ
ロピリミジン誘導体を活性化し、前記式〔〕で
表わされる3,5−ジ置換−2−デオキシリボフ
ラノシルハライドと緩和な条件下でSN2型の反応
を促進させるために加えられる。添加剤として加
える金属フツ化物の具体例と挙げると、例えば、
フツ化リチウム、フツ化ナトリウム、フツ化カリ
ウム、フツ化セシウム等のフツ化アルカリ金属、
フツ化マグネシウム、フツ化カルシウム、フツ化
バリリウム、フツ化バリウム等のフツ化アルカリ
土類金属、フツ化第1銅、フツ化第2銅、フツ化
ニツケル、フツ化コバルト、フツ化銀等のフツ化
遷移金属、がある。 本発明において用いられる溶媒は、反応に影響
を与えないことが望ましく、例えば、ヘキサン、
ベンゼン、トルエン、四塩化炭素、クロロホル
ム、ジクロルメタン、ジクロルエタン、テトラク
ロルエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセ
トン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタンが挙げられる。 反応温度は、用いる添加剤により異なるが、−
78℃から150℃の間で行なわれ、特に0℃〜80℃
にて行なうことが好ましい。反応時間は条件によ
つて異なるが、通常48時間以内に終了する。添加
剤として加えるフツ化物の量は0.01〜30当量、さ
らに好ましくは0.1〜10当量程度である。また、
前記式〔〕で表わされる3,5−ジ置換−2−
デオキシリボフラノシルハライドと前記式〔〕
で表わされる5−フルオロピリミジン誘導体のモ
ル比は通常約1:1で反応を行うが、適宜1:
0.7から1:1.5程度で反応してもかまわない。 かくして得られた前記式〔〕で表わされる
3′,5′−ジ置換−2′−デオキシ−5−フルオロウ
リジン類は、通常の単離操作、すなわち抽出、再
結晶、カラムクロマトグラフイー、高速液体クロ
マトグラフイー等を適宜組み合せて実施すること
により単離することが出来る。 以下、実施例を挙げて本発明を詳述する。 実施例 1 3,5−ビス−O−(p−クロロベンゾイル)−
2′−デオキシ−α−D−リボフラノシルクロライ
ド2.13g(5.0mmole)と、2,4−ビストリメ
チルシリルオキシ−5−フルオロピリミジン1.51
g(5.5mmole)を、250mlの塩化メチレンに懸
濁し、フツ化セシウム230mg(1.5mmole)を加
え室温で20間撹拌した。これに水と塩化メチレン
を加えて生成物を抽出した。有機層を水洗後、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮した。得ら
れた粗結晶を酢酸にて再結晶して、3′,5′−ビス
−O−(p−クロロベンゾイル)−5−フルオロ−
2′−デオキシ−β−ウリジン1.81gを得た。収率
は69.2%であつた。 融点:204〜5℃ 実施例 2〜12 実施例1と同様の反応スケールにて、添加剤の
種類と反応条件を変えて検討した結果を第1表に
まとめて示した。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 下記式〔〕 〔式中、R1はアルコールの保護基を表わし、X
はハロゲン原子を表わす。〕 で表わされる3,5−ジ置換−2−デオキシリボ
フラノシルハライドと、 下記式〔〕 〔式中、R2は有機シリル基を表わす。〕 で表わされる5−フルオロピリミジン誘導体を金
属フツ化物の存在下に縮合反応させることからな
る、 下記式〔〕 〔式中、R1は前記定義と同じ〕 で表わされる3′,5′−ジ置換−2′−デオキシ−5
−フルオロウリジン類の製造法。 2 前記式〔〕中R1がアシル基である、特許
請求の範囲第1項記載の3′,5′−ジ置換−2′−デ
オキシ−5−フルオロウリジン類の製造法。 3 アシル基が置換又は非置換のベンゾイル基で
ある、特許請求の範囲第2項記載の3′,5′−ジ置
換−2′−デオキシ−5−フルオロウリジン類の製
造法。 4 前記式〔〕中、R2がトリメチルシリル基
である特許請求の範囲第1項記載の3′,5′−ジ置
換−2′−デオキシ−5−フルオロウリジン類の製
造法。 5 金属フツ化物がアルカリ金属イオン、アルカ
リ土類金属イオン又は遷移金属イオンとフツ素イ
オンの塩である、特許請求の範囲第1項記載の
3′,5′−ジ置換−2′−デオキシ−5−フルオロウ
リジン類の製造法。 6 金属フツ化物がフツ化リチウム、フツ化ナト
リウム、フツ化カリウム、フツ化セシウム、フツ
化カルシウム又はフツ化第二銅のいずれかであ
る、特許請求の範囲第5項記載の3′,5′−ジ置換
−2′−デオキシ−5−フルオロウリジン類の製造
法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58130755A JPS6023397A (ja) | 1983-07-20 | 1983-07-20 | 3′,5′−ジ置換−2′−デオキシ−5−フルオロウリジン類の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58130755A JPS6023397A (ja) | 1983-07-20 | 1983-07-20 | 3′,5′−ジ置換−2′−デオキシ−5−フルオロウリジン類の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6023397A JPS6023397A (ja) | 1985-02-05 |
JPH027595B2 true JPH027595B2 (ja) | 1990-02-19 |
Family
ID=15041870
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58130755A Granted JPS6023397A (ja) | 1983-07-20 | 1983-07-20 | 3′,5′−ジ置換−2′−デオキシ−5−フルオロウリジン類の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6023397A (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6371463A (ja) * | 1986-09-16 | 1988-03-31 | Mk Seiko Co Ltd | 洗車機 |
US5532349A (en) * | 1993-07-20 | 1996-07-02 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Process for producing 1-(2'-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-5-trifluoromethyluracil derivatives |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54151987A (en) * | 1978-05-17 | 1979-11-29 | Toyama Chem Co Ltd | Preparation of 3',5'-disubstituted-2'-deoxy-beta-uridines and 2'-deoxy-beta-urdines |
-
1983
- 1983-07-20 JP JP58130755A patent/JPS6023397A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54151987A (en) * | 1978-05-17 | 1979-11-29 | Toyama Chem Co Ltd | Preparation of 3',5'-disubstituted-2'-deoxy-beta-uridines and 2'-deoxy-beta-urdines |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6023397A (ja) | 1985-02-05 |
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