JPH0269498A - カチオン性両親媒性物質及びその製造方法 - Google Patents
カチオン性両親媒性物質及びその製造方法Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
- A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Birds (AREA)
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、水系溶媒と有機系溶媒の両方に親和性(両親
媒性)があるため、水中では、分子相互が結合し閉鎖型
の小胞体(リポソーム)を形成し、水と油の2成分系で
は乳化剤として作用する特徴を有しているオリゴペプチ
ドを含有するカチオン性両親媒性物質及びその製造方法
に関するものである。この発明の産業上の利用分野とし
ては、食品、化粧品、染料などの乳化剤、安定剤、分散
剤、湿潤剤として、さらに、水溶性の医薬を小胞体の中
に閉じ込めるドラッグキャリアー用材料として好適なと
、その工業的利用範囲は多岐にわたっている。
媒性)があるため、水中では、分子相互が結合し閉鎖型
の小胞体(リポソーム)を形成し、水と油の2成分系で
は乳化剤として作用する特徴を有しているオリゴペプチ
ドを含有するカチオン性両親媒性物質及びその製造方法
に関するものである。この発明の産業上の利用分野とし
ては、食品、化粧品、染料などの乳化剤、安定剤、分散
剤、湿潤剤として、さらに、水溶性の医薬を小胞体の中
に閉じ込めるドラッグキャリアー用材料として好適なと
、その工業的利用範囲は多岐にわたっている。
従来の技術
従来の技術としては、細胞膜の基本骨格であるリン脂質
、特に、天然に最も多く存在するリン脂質であるホスフ
ァチジルコリン(一般にレシチンと呼ばれる)が知られ
ている(例えば、香川端雄著「生体膜J (1978
年6月27日)、岩波書店、p39)。しかしながら、
これらレシチンはそのほとんどが大豆または卵黄から作
られ、純度的には構造が異なる種々のリン脂質の混合物
として市販され、工業用に用いられている。そのため、
小胞体を形成した時の物理的、化学的安定性が悪く、ド
ラッグキャリアーとしての利用を妨げている。また、分
離精製によって純度の高い脂質を得ることは、アルキル
鎖の長さや構造がごく少し異なるリン脂質が混在してい
るため非常に困難であるという、欠点を有している。
、特に、天然に最も多く存在するリン脂質であるホスフ
ァチジルコリン(一般にレシチンと呼ばれる)が知られ
ている(例えば、香川端雄著「生体膜J (1978
年6月27日)、岩波書店、p39)。しかしながら、
これらレシチンはそのほとんどが大豆または卵黄から作
られ、純度的には構造が異なる種々のリン脂質の混合物
として市販され、工業用に用いられている。そのため、
小胞体を形成した時の物理的、化学的安定性が悪く、ド
ラッグキャリアーとしての利用を妨げている。また、分
離精製によって純度の高い脂質を得ることは、アルキル
鎖の長さや構造がごく少し異なるリン脂質が混在してい
るため非常に困難であるという、欠点を有している。
発明が解決しようとする問題点
本発明者は、純度が天然物に比較して飛躍的に高く、し
かも、天然物と同等の両親媒性の特徴を有し、長時間安
定な小胞体形成能を有する合成両親媒性物質を開発する
ため鋭意研究を重ねた結果、アミノ酸残基から構成され
るオリゴペプチドを含有するカチオン性両親媒性物質が
その目的に適合しうろことを見い出し、この知見に基づ
いてこの発明をなすに至った。
かも、天然物と同等の両親媒性の特徴を有し、長時間安
定な小胞体形成能を有する合成両親媒性物質を開発する
ため鋭意研究を重ねた結果、アミノ酸残基から構成され
るオリゴペプチドを含有するカチオン性両親媒性物質が
その目的に適合しうろことを見い出し、この知見に基づ
いてこの発明をなすに至った。
問題点を解決するための手段
すなわち、本発明は、一般式
%式%
(式中のXは、ハロゲン原子、A1、A2、・・・、A
nはアミノ酸残基、Rは炭素数12〜22の長鎖アルキ
ル基である)で表わされるオリゴペプチド部位を含有す
るカチオン性両親媒性物質及びその製造方法を提供する
ものである。この一般式(I)におけるXはハロゲン原
子であり、このようなものとして塩素原子、臭素原子な
どがある。また、A1、A2、・・・Anはアミノ酸残
基であり、このようなものとして、グリシン残基、サル
コシン残基、プロリン残基、アラニン残基、リジン残基
、グルタミン酸残基などがある。またRは、炭素数12
〜22の長鎖アルキル基であり、このようなものとして
、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オク
タデシル基、エイコシル基、トコシル基などがある。
nはアミノ酸残基、Rは炭素数12〜22の長鎖アルキ
ル基である)で表わされるオリゴペプチド部位を含有す
るカチオン性両親媒性物質及びその製造方法を提供する
ものである。この一般式(I)におけるXはハロゲン原
子であり、このようなものとして塩素原子、臭素原子な
どがある。また、A1、A2、・・・Anはアミノ酸残
基であり、このようなものとして、グリシン残基、サル
コシン残基、プロリン残基、アラニン残基、リジン残基
、グルタミン酸残基などがある。またRは、炭素数12
〜22の長鎖アルキル基であり、このようなものとして
、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オク
タデシル基、エイコシル基、トコシル基などがある。
この一般式(I)で表わされる化合物は、いずれも文献
未載の新規な化合物であり、例えば、−般式 %式% ・φφφ−An−OH・・・番・・(11)(式中のP
は、オリゴペプチドのN端保護基、AL A2、=An
はアミノ 酸残基である) と、 HB r ” H2NCIC0NHR(式中のRは炭
素数12〜22の長鎖アルキル基である) で表わされる2種類の化合物を、ジエチルフォスフォロ
シアニデート(DEPC)又はジフェニルフォスフォリ
ルアシト(DPPA)を用いてカップリングを行い、保
護基Pを除去することにより製造することができる。
未載の新規な化合物であり、例えば、−般式 %式% ・φφφ−An−OH・・・番・・(11)(式中のP
は、オリゴペプチドのN端保護基、AL A2、=An
はアミノ 酸残基である) と、 HB r ” H2NCIC0NHR(式中のRは炭
素数12〜22の長鎖アルキル基である) で表わされる2種類の化合物を、ジエチルフォスフォロ
シアニデート(DEPC)又はジフェニルフォスフォリ
ルアシト(DPPA)を用いてカップリングを行い、保
護基Pを除去することにより製造することができる。
この際の原料化合物として用いられる前記一般式(11
)のN端を保護したオリゴペプチド、例えば、P−A
I −A2−A3−OHは、まずアミノ基を保護したア
ミノ酸、A2をカルボキシル基を保護したアミノ酸、A
3と反応させてジペプチドとし、次いでアミノ保護基を
脱離させたのち、これに、アミノ基を保護したアミノ酸
、A1を反応させてトリペプチドとし、次に、このトリ
ペプチドのC端保護基を脱離させることによって得られ
る。オリゴペプチドを合成する際の、アミノ保護基、カ
ルボキシル保護基及びカップリング剤としては、通常の
ペプチド合成において用いられている試薬、方法を適当
に組み合わせて用いることができる。製造中間体である
ペプチド類は、いずれも酸及びアルカリで洗い、再結晶
、再沈澱を行うことにより、容易に単離、精製すること
ができる。
)のN端を保護したオリゴペプチド、例えば、P−A
I −A2−A3−OHは、まずアミノ基を保護したア
ミノ酸、A2をカルボキシル基を保護したアミノ酸、A
3と反応させてジペプチドとし、次いでアミノ保護基を
脱離させたのち、これに、アミノ基を保護したアミノ酸
、A1を反応させてトリペプチドとし、次に、このトリ
ペプチドのC端保護基を脱離させることによって得られ
る。オリゴペプチドを合成する際の、アミノ保護基、カ
ルボキシル保護基及びカップリング剤としては、通常の
ペプチド合成において用いられている試薬、方法を適当
に組み合わせて用いることができる。製造中間体である
ペプチド類は、いずれも酸及びアルカリで洗い、再結晶
、再沈澱を行うことにより、容易に単離、精製すること
ができる。
また、前記一般式(Ill)の長鎖アルキル誘導体は例
えば、アミノ基を保護したグルタミン酸を、ヒドロキシ
サクシイミドと反応させて二官能性活性エステルとし、
次いで長鎖モノアルキルアミンと反応させ、最後にアミ
ノ保護基を脱離させることによって得られる。
えば、アミノ基を保護したグルタミン酸を、ヒドロキシ
サクシイミドと反応させて二官能性活性エステルとし、
次いで長鎖モノアルキルアミンと反応させ、最後にアミ
ノ保護基を脱離させることによって得られる。
前記一般式(11)の化合物と前記一般式(Ill)の
化合物のカップリングは、両方の成分を低温で有i溶媒
中に溶解させ十分かくはんしながら、これに、ジエチル
フォスフオロシアニデート(DEPC)又はジフェニル
フォスフォリルアシト(DPPA)を極少量の有81溶
媒に溶解させたものを添加し、続いて、トリエチルアミ
ン(TEA)を同じく極少量の有機溶媒に溶解させたも
のを添加し、低温で数時間、さらに室温で一夜かくはん
する。その後、酸、アルカリ洗浄によって目的物を得る
ことができる。
化合物のカップリングは、両方の成分を低温で有i溶媒
中に溶解させ十分かくはんしながら、これに、ジエチル
フォスフオロシアニデート(DEPC)又はジフェニル
フォスフォリルアシト(DPPA)を極少量の有81溶
媒に溶解させたものを添加し、続いて、トリエチルアミ
ン(TEA)を同じく極少量の有機溶媒に溶解させたも
のを添加し、低温で数時間、さらに室温で一夜かくはん
する。その後、酸、アルカリ洗浄によって目的物を得る
ことができる。
反応の際のモル比としては、(I+) : (Ill
) :DEPC(またはDPPA): TEAが1:1
:1:2で反応させることによって製造できるが、(+
’l l)、DEPC(またはDPPA)及びTEAは
0. 1から0.2当量過剰に用いるのが望ましい。反
応温度はO′C以下であれば問題ないが、反応を促進す
るためには、0〜−5°Cが適当である。
) :DEPC(またはDPPA): TEAが1:1
:1:2で反応させることによって製造できるが、(+
’l l)、DEPC(またはDPPA)及びTEAは
0. 1から0.2当量過剰に用いるのが望ましい。反
応温度はO′C以下であれば問題ないが、反応を促進す
るためには、0〜−5°Cが適当である。
溶媒としては、溶解性、反応速度の点から、ジメチルホ
ルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、テトラハイ
ドロフランなどが用いられる。このなかでも、ペプチド
類を良好に溶解するジメチルホルムアミ下が望ましい。
ルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、テトラハイ
ドロフランなどが用いられる。このなかでも、ペプチド
類を良好に溶解するジメチルホルムアミ下が望ましい。
特に、前記一般式(11)と(Ill)の化合物を完全
に溶解させることが反応収率を高めるために望ましい。
に溶解させることが反応収率を高めるために望ましい。
反応時間としては、低温で2〜6時間、さらに室温で半
日が適当である。
日が適当である。
このようにして得られる反応混合物から目的化合物を精
製単離するためには、反応混合物にクロロホルムなどの
水と混ざらない有機溶媒を加え、その有機層を、薄層ク
ロマトグラフィーにより目的物の単一スポットが得られ
るまで、弱酸水溶液、弱アルカリ水溶液、飽和食塩水で
洗浄する。弱酸水溶液としては、10%クエン酸水溶液
、2%希塩酸、弱アルカリ水溶液としては、4%炭酸水
素ナトリウム水溶液などが用いられる。こうして洗浄し
た有機層から、無水硫酸ナトリウムなどの適当な乾燥剤
で微量の水分を除去し、溶媒を減圧除去するとオイル状
物質が得られる。このものは、水又は水/クロロホルム
/メタノール混合溶媒で処理することにより、固体また
は無定形物質として得ることができる。
製単離するためには、反応混合物にクロロホルムなどの
水と混ざらない有機溶媒を加え、その有機層を、薄層ク
ロマトグラフィーにより目的物の単一スポットが得られ
るまで、弱酸水溶液、弱アルカリ水溶液、飽和食塩水で
洗浄する。弱酸水溶液としては、10%クエン酸水溶液
、2%希塩酸、弱アルカリ水溶液としては、4%炭酸水
素ナトリウム水溶液などが用いられる。こうして洗浄し
た有機層から、無水硫酸ナトリウムなどの適当な乾燥剤
で微量の水分を除去し、溶媒を減圧除去するとオイル状
物質が得られる。このものは、水又は水/クロロホルム
/メタノール混合溶媒で処理することにより、固体また
は無定形物質として得ることができる。
最後にN端の保護基を除去するには、25%臭化水素/
酢酸、または3〜4M塩化水素/有機溶媒と室温で1〜
数時間処理し、溶媒を減圧除去した後、残香に水又は水
/クロロホルム/メタノール混合溶媒を加えて、固体の
本発明化合物を得ることができる。
酢酸、または3〜4M塩化水素/有機溶媒と室温で1〜
数時間処理し、溶媒を減圧除去した後、残香に水又は水
/クロロホルム/メタノール混合溶媒を加えて、固体の
本発明化合物を得ることができる。
本発明の化合物は、実測の元素分析値が誤差範囲内で計
算値と一致し、赤外線吸収スペクトルでは、1640〜
1660cm にアミドカルボニ;3 残基に由来する特性吸収を示し、 C−NMRにおい
ては、δ値が14.lppm、22.7ppm、29.
3〜29.7ppm、32.6ppm。
算値と一致し、赤外線吸収スペクトルでは、1640〜
1660cm にアミドカルボニ;3 残基に由来する特性吸収を示し、 C−NMRにおい
ては、δ値が14.lppm、22.7ppm、29.
3〜29.7ppm、32.6ppm。
39.8〜40.2ppmの位置に長鎖アルキル基のメ
チレンまたはメチル基各炭素に帰属されるシグナル、さ
らに、各アミノ酸残基に含まれる炭素のシグナルが観測
でき、これらによって生成物を同定することができる。
チレンまたはメチル基各炭素に帰属されるシグナル、さ
らに、各アミノ酸残基に含まれる炭素のシグナルが観測
でき、これらによって生成物を同定することができる。
で振り混ぜ−るか、超音波処理を施すことによって数ナ
ノメーターから数ミクロンの大きさを持つ小胞体を得る
ことができる。蒸留水中に水溶性医薬をあらかじめ溶解
させておくことにより、小胞体中の水溶液領域に医薬が
含有した分子集合体が、また疎水性物質と混合すること
により、小胞体の境界膜中に疎水性化合物が共存した分
子集合体が得られる。
ノメーターから数ミクロンの大きさを持つ小胞体を得る
ことができる。蒸留水中に水溶性医薬をあらかじめ溶解
させておくことにより、小胞体中の水溶液領域に医薬が
含有した分子集合体が、また疎水性物質と混合すること
により、小胞体の境界膜中に疎水性化合物が共存した分
子集合体が得られる。
次に、本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。薄
層クロマトグラフィーのRf値としては、クロロホルム
/メタノール(5/1、容積比)混合溶媒を展開溶媒と
した時の値をRfl、クロロホルム/メタノール/酢酸
(9515/1、容積比)混合溶媒を展開溶媒とした時
の値をRf2゜n−ブタノール/酢酸/水(4/ 1
/2、容積比)混合溶媒を展開溶媒とした時の値をRf
3とした。
層クロマトグラフィーのRf値としては、クロロホルム
/メタノール(5/1、容積比)混合溶媒を展開溶媒と
した時の値をRfl、クロロホルム/メタノール/酢酸
(9515/1、容積比)混合溶媒を展開溶媒とした時
の値をRf2゜n−ブタノール/酢酸/水(4/ 1
/2、容積比)混合溶媒を展開溶媒とした時の値をRf
3とした。
発明の効果
本発明の化合物は、これらに蒸留水を加え、手参考例
1 (A)t−ブチルオキシカルボニル−L−プロリル−し
−プロリル−し−プロリル−し−プロリンの製造t−ブ
チルオキシカルボニル−し−プロリル−し−プロリン1
.60g (0,0048モル)とN−メチルモルホリ
ン0.63 m l (0、OO48モル)をクロロホ
ルム15m1に溶解させ、−20℃に冷却した後、かく
はんしながらイソブチルクロロホーメート0.63m1
(0,0048モ゛ル)を加えた。15分かくはん
し、し−プロリル−L−プロリンベンジルエステル塩酸
塩1.63g (0,0048モル)、引き続いてN−
メチルモルホリン0゜53m1 (0,0048モル)
を加え、−20℃で6時間、さらに室温で一夜かき混ぜ
て反応させた。反応混合物を含むクロロホルム溶液は4
%炭酸水素ナトリウム水溶液、10%クエン酸水溶液、
飽和食塩水を用いて、薄層クロマトグラムが単一スポッ
トを与えるまで洗浄を繰り返した。その後、蒸留水で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで減圧
下で溶媒を除去し、無色透明のシロップ2.56g(収
率89%)を得た。このt−ブチルオキシカルボニル−
し一プロリルーし一プロリルーし一プロリルーし一プロ
リンベンジルエステル2゜56gをt−ブチルアルコー
ル40 m lに溶解させ、5%パラジウム/炭素を触
媒に用いて接触水素還元を4時間行った。触媒を濾過し
、溶媒を減圧下除去した後の無色透明油状物を石油エー
テルで固化し、酢酸エチル/石油エーテルから再結晶し
て、融点95〜97℃の目的化合物1.75g(収率8
1%)を得た。このものの物理的性質は次の通りである
。
1 (A)t−ブチルオキシカルボニル−L−プロリル−し
−プロリル−し−プロリル−し−プロリンの製造t−ブ
チルオキシカルボニル−し−プロリル−し−プロリン1
.60g (0,0048モル)とN−メチルモルホリ
ン0.63 m l (0、OO48モル)をクロロホ
ルム15m1に溶解させ、−20℃に冷却した後、かく
はんしながらイソブチルクロロホーメート0.63m1
(0,0048モ゛ル)を加えた。15分かくはん
し、し−プロリル−L−プロリンベンジルエステル塩酸
塩1.63g (0,0048モル)、引き続いてN−
メチルモルホリン0゜53m1 (0,0048モル)
を加え、−20℃で6時間、さらに室温で一夜かき混ぜ
て反応させた。反応混合物を含むクロロホルム溶液は4
%炭酸水素ナトリウム水溶液、10%クエン酸水溶液、
飽和食塩水を用いて、薄層クロマトグラムが単一スポッ
トを与えるまで洗浄を繰り返した。その後、蒸留水で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで減圧
下で溶媒を除去し、無色透明のシロップ2.56g(収
率89%)を得た。このt−ブチルオキシカルボニル−
し一プロリルーし一プロリルーし一プロリルーし一プロ
リンベンジルエステル2゜56gをt−ブチルアルコー
ル40 m lに溶解させ、5%パラジウム/炭素を触
媒に用いて接触水素還元を4時間行った。触媒を濾過し
、溶媒を減圧下除去した後の無色透明油状物を石油エー
テルで固化し、酢酸エチル/石油エーテルから再結晶し
て、融点95〜97℃の目的化合物1.75g(収率8
1%)を得た。このものの物理的性質は次の通りである
。
薄層クロマトグラフィーのRf値
Rfl=0.13、 Rf 2=0元素分析値(C
26H380□N4・H2Oとして)CHN 計算値(%)57.24 7.89 10.68実測値
(%)57.45 7.78 10.30(B)参考例
1の(A)におけるプロリン残基の代わりに、各々該当
するアミノ酸残基を用いて、同様な操作によって、次に
示す化合物を得た。
26H380□N4・H2Oとして)CHN 計算値(%)57.24 7.89 10.68実測値
(%)57.45 7.78 10.30(B)参考例
1の(A)におけるプロリン残基の代わりに、各々該当
するアミノ酸残基を用いて、同様な操作によって、次に
示す化合物を得た。
t−ブチルオキシカルボニル−サルコシル−サルコシル
−サルコシル−サルコシン(半固体) t−ブチルオキシカルボニル−サルコシル−サルコシル
−サルコシン (半固体)t−ブチルオキシカルボニ
ル−グリシル−ε−ベンジルオキシカルボニル−し−リ
ジル−サルコシル−し−プロリン(融点78〜80℃)
(C) L−グルタミン酸ジドデシルアミド臭化水素酸
塩の製造 ベンジルオキシカルボニル−し−グルタミン酸5g(0
,0178モル)とN−ヒドロキシサクシイミド4.0
9g (0,0356モル)をジメチルホルムアミド3
0m1に溶解させ、0℃でかくはんしながら、ジシクロ
へキシルカルボジイミド8゜07g (0,039モル
)が溶解したジメチルホルムアミド溶液10m1を加え
た。0℃で一夜かくはんし、不溶性の副生成物を濾過し
、ろ液を減圧除去して得た無色透明泡状物をエーテルで
固化させた。酢酸エチル/イソプロパツールから再結晶
して得たグルタミン酸のヒドロキシサクシイミドエステ
ル誘導体(融点73〜74℃)Ig(0゜0021モル
)とドデシルアミン0.78g (0゜0042モル)
をクロロホルム10m1に溶解し、2日間、室温で放置
した。反応液を4%炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水
で洗浄し、溶媒を減圧下除去すると白色固体が得られた
。エーテル、メタノールで洗浄し、融点138〜139
℃の化合物1.17g(収率91%)を得た。この化合
物0.83g (0,00135モル)に25%臭化水
素/酢酸溶液4.2mlを2時間反応させ、生成した沈
澱をエーテルに溶解し、溶媒を除去した残留物を水/ク
ロロホルム/メタノール混合溶媒から再結晶して融点1
18〜122℃の目的化合物を得た。このものの物理的
性質は次の通りである。
−サルコシル−サルコシン(半固体) t−ブチルオキシカルボニル−サルコシル−サルコシル
−サルコシン (半固体)t−ブチルオキシカルボニ
ル−グリシル−ε−ベンジルオキシカルボニル−し−リ
ジル−サルコシル−し−プロリン(融点78〜80℃)
(C) L−グルタミン酸ジドデシルアミド臭化水素酸
塩の製造 ベンジルオキシカルボニル−し−グルタミン酸5g(0
,0178モル)とN−ヒドロキシサクシイミド4.0
9g (0,0356モル)をジメチルホルムアミド3
0m1に溶解させ、0℃でかくはんしながら、ジシクロ
へキシルカルボジイミド8゜07g (0,039モル
)が溶解したジメチルホルムアミド溶液10m1を加え
た。0℃で一夜かくはんし、不溶性の副生成物を濾過し
、ろ液を減圧除去して得た無色透明泡状物をエーテルで
固化させた。酢酸エチル/イソプロパツールから再結晶
して得たグルタミン酸のヒドロキシサクシイミドエステ
ル誘導体(融点73〜74℃)Ig(0゜0021モル
)とドデシルアミン0.78g (0゜0042モル)
をクロロホルム10m1に溶解し、2日間、室温で放置
した。反応液を4%炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水
で洗浄し、溶媒を減圧下除去すると白色固体が得られた
。エーテル、メタノールで洗浄し、融点138〜139
℃の化合物1.17g(収率91%)を得た。この化合
物0.83g (0,00135モル)に25%臭化水
素/酢酸溶液4.2mlを2時間反応させ、生成した沈
澱をエーテルに溶解し、溶媒を除去した残留物を水/ク
ロロホルム/メタノール混合溶媒から再結晶して融点1
18〜122℃の目的化合物を得た。このものの物理的
性質は次の通りである。
薄層クロマトグラフィーのRf値
RF1=0. 49、 RF2=0. 03元素
分析値(C29H6[102N3Brとして)CHN 計算値(%)61.90 10.75 7.47実測値
(%)61.57 10.69 7.61(D)参考例
1の(C)におけるドデシルアミンの代わりに、オクタ
デシルアミンを用いて全く同様な操作によって、L−グ
ルタミン酸ジオクタデシルアミド臭化水素酸塩(融点1
25〜127℃)を得た。
分析値(C29H6[102N3Brとして)CHN 計算値(%)61.90 10.75 7.47実測値
(%)61.57 10.69 7.61(D)参考例
1の(C)におけるドデシルアミンの代わりに、オクタ
デシルアミンを用いて全く同様な操作によって、L−グ
ルタミン酸ジオクタデシルアミド臭化水素酸塩(融点1
25〜127℃)を得た。
実施例 I
し−プロリル−し−プロリル−し−プロリル−し−プロ
リル−L−グルタミン酸ジドデシルアミド塩酸塩の製造
t−ブチルオキシカルボニル−L−プロリル−し−プロ
リル−し−プロリル−し一プロリン0.53g (0゜
00104モル)とし−グルタミン酸ジドデシルアミド
臭化水素酸塩0.70g(0,00124モル)をジメ
チルホルムアミド50 m l中に溶解し、0°Cでか
くはんしながら、ジフェニルフォスフォリルアシト0.
27m1 (0,00124モル)を含むジメチルホル
ムアミド溶液δml、引き続いてトリエチルアミン0.
32m1を含むジメチルホルムアミド溶液5mlを加え
た。0℃で6時間かくはんした後、室温で一夜かくはん
した。反応液にクロロホルムを100m1加え、10%
クエン酸水溶液、4%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水、蒸留水で各二回ずつ洗浄し、クロロホルム層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を除去し、残留
オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによフて
精製した。得られた淡黄色オイル(Rf 1=0.77
)0.65gを酢酸エチルに分散し、3.5N塩化水素
/酢酸工チル10m1と1時間、室温で反応させた。溶
媒を除去して得られた淡黄色オイルを水/メタノール/
クロロホルムで再結晶して、融点76〜78℃の淡黄色
固体の目的化合物400mg(収率77%)を得た。こ
のもののゲル−液晶相転移温度(Tc)は51°Cと5
5℃のダブレット(示差走査熱量測定により決定)であ
り、臨界会合体形成濃度は3゜1xlO”−’mo l
e/l (表面張力法により決定)であった。このも
のの他の物理的性質は次の通りである。
リル−L−グルタミン酸ジドデシルアミド塩酸塩の製造
t−ブチルオキシカルボニル−L−プロリル−し−プロ
リル−し−プロリル−し一プロリン0.53g (0゜
00104モル)とし−グルタミン酸ジドデシルアミド
臭化水素酸塩0.70g(0,00124モル)をジメ
チルホルムアミド50 m l中に溶解し、0°Cでか
くはんしながら、ジフェニルフォスフォリルアシト0.
27m1 (0,00124モル)を含むジメチルホル
ムアミド溶液δml、引き続いてトリエチルアミン0.
32m1を含むジメチルホルムアミド溶液5mlを加え
た。0℃で6時間かくはんした後、室温で一夜かくはん
した。反応液にクロロホルムを100m1加え、10%
クエン酸水溶液、4%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水、蒸留水で各二回ずつ洗浄し、クロロホルム層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を除去し、残留
オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによフて
精製した。得られた淡黄色オイル(Rf 1=0.77
)0.65gを酢酸エチルに分散し、3.5N塩化水素
/酢酸工チル10m1と1時間、室温で反応させた。溶
媒を除去して得られた淡黄色オイルを水/メタノール/
クロロホルムで再結晶して、融点76〜78℃の淡黄色
固体の目的化合物400mg(収率77%)を得た。こ
のもののゲル−液晶相転移温度(Tc)は51°Cと5
5℃のダブレット(示差走査熱量測定により決定)であ
り、臨界会合体形成濃度は3゜1xlO”−’mo l
e/l (表面張力法により決定)であった。このも
のの他の物理的性質は次の通りである。
比旋光度
[αコ 、=−81,58”
(cl、0?、エタノール)
薄層クロマトグラフィーのRf値
RFl=0.16、 RF2=0
元素分析値(C4eHaeOaN7C1−H2O・CH
30Hとして) CHN 計算値(%’)62.77 9.90 10.25実測
値(%)63,02 9.94 9.42このものの
C−NMRスペクトルを第1図に示す。
30Hとして) CHN 計算値(%’)62.77 9.90 10.25実測
値(%)63,02 9.94 9.42このものの
C−NMRスペクトルを第1図に示す。
実施例 2
サルコシル−サルコシル−サルコシル−し−グルタミン
酸ジドデシルアミド塩酸塩の製造t−ブチルオキシカル
ボニル−サルコシル−サルコシル−サルコシン0.77
g (0,00232モル)とし−グルタミン酸ジドデ
シルアミド臭化水素酸塩1.57g (0,00279
モル)をジメチルホルムアミド70 m lに溶解し、
0℃でかくはんしながら、ジエチルフォスフォロシアニ
デート0.4δgを含むジメチルホルムアミド溶液2m
lを加え、引き続いて、トリエチルアミン0゜72m1
を含むジメチルホルムアミド溶液2mlを加えた。その
後、実施例1と同様に処理し、t−ブチルオキシカルボ
ニル−サルコシル−サルコシル−サルコシン−L−グル
タミン酸ジドデシルアミド2.00g(収率100%)
を得た。このもの1,84g (0,00231モル)
を酢酸エチルに分散し、実施例1と同様に塩化水素処理
し、融点163〜164℃の白色固体260mg(収率
15%)を得た。このもののゲル−液晶相転移温度(T
c)は47℃(示差走査熱量測定により決定)であり、
臨界会合体形成濃度は3.8xlO−’mo l e/
l (表面張力法により決定)であった。このものの
他の物理的性質は次の通りである。
酸ジドデシルアミド塩酸塩の製造t−ブチルオキシカル
ボニル−サルコシル−サルコシル−サルコシン0.77
g (0,00232モル)とし−グルタミン酸ジドデ
シルアミド臭化水素酸塩1.57g (0,00279
モル)をジメチルホルムアミド70 m lに溶解し、
0℃でかくはんしながら、ジエチルフォスフォロシアニ
デート0.4δgを含むジメチルホルムアミド溶液2m
lを加え、引き続いて、トリエチルアミン0゜72m1
を含むジメチルホルムアミド溶液2mlを加えた。その
後、実施例1と同様に処理し、t−ブチルオキシカルボ
ニル−サルコシル−サルコシル−サルコシン−L−グル
タミン酸ジドデシルアミド2.00g(収率100%)
を得た。このもの1,84g (0,00231モル)
を酢酸エチルに分散し、実施例1と同様に塩化水素処理
し、融点163〜164℃の白色固体260mg(収率
15%)を得た。このもののゲル−液晶相転移温度(T
c)は47℃(示差走査熱量測定により決定)であり、
臨界会合体形成濃度は3.8xlO−’mo l e/
l (表面張力法により決定)であった。このものの
他の物理的性質は次の通りである。
比旋光度
[α]o=−7.85゜
(cl、07、エタノール)
薄層クロマトグラフィーのRf値
RF1=0.04、 RF3=0
元素分析値(C38H7605N6CI・1/2H,,
0として) CHN 計算値(χ)61.63 10.34 11.35実測
値(χ)61,45 10.38 11.12このもの
の C−NMRスペク 示す。
0として) CHN 計算値(χ)61.63 10.34 11.35実測
値(χ)61,45 10.38 11.12このもの
の C−NMRスペク 示す。
トルを第2図に
実施例 3
サルコシル−サルコシル−サルコシル−サルコシル−L
−グルタミン酸ジオクタデシルアミド塩酸塩の製造 t−ブチルオキシカルボニル−サルコシル−サルコシル
−サルコシル−サルコシン0.40g(0,00099
4モル)とL−グルタミン酸ジオクタデシルアミド臭化
水素酸塩0.87g (0,00119モル)をジメチ
ルホルムアミド100m1中に分散し、0℃でかくはん
しながら、ジエチルフォスフォロシアニデート0.19
gを含むジメチルホルムアミド溶液5mlを加え、引き
続いてトリエチルアミン0.31m1を含むジメチルホ
ルムアミド溶液5mlを加えた。その後、実施例1と同
様にして処理し、融点181〜184℃の白色固体の目
的化合物400mg(収率74%)を得た。このものの
物理的性質は次の通りである。
−グルタミン酸ジオクタデシルアミド塩酸塩の製造 t−ブチルオキシカルボニル−サルコシル−サルコシル
−サルコシル−サルコシン0.40g(0,00099
4モル)とL−グルタミン酸ジオクタデシルアミド臭化
水素酸塩0.87g (0,00119モル)をジメチ
ルホルムアミド100m1中に分散し、0℃でかくはん
しながら、ジエチルフォスフォロシアニデート0.19
gを含むジメチルホルムアミド溶液5mlを加え、引き
続いてトリエチルアミン0.31m1を含むジメチルホ
ルムアミド溶液5mlを加えた。その後、実施例1と同
様にして処理し、融点181〜184℃の白色固体の目
的化合物400mg(収率74%)を得た。このものの
物理的性質は次の通りである。
薄層クロマトグラフィーのRf値
RF1=0. 07、 RF2=0元素分析値(
C53H1[1406N?CIH20として) CHN 計算値(%’)64.37 10.80 9.91実測
値(%)64.10 10.75 9.75実施例 4 グリシル−し−リジル−サルコシル−し−プロリル−し
−グルタミン酸ジドデシルアミド臭化水素酸塩の製造 t−ブチルオキシカルボニル−グリシル−ε−ベンジル
オキシカルボニル−し−リジル−サルコシル−し−プロ
リンIg (0,00165モル)とL−グルタミン酸
ジドデシルアミド臭化水素酸塩1.11g (0,00
198モル)をジメチルホルムアミド70m1に溶解し
、0℃でかくはんしながら、ジエチルフォスフオロシア
ニデート0.34gを含むジメチルホルムアミド溶液2
mlを加え、引き続いてトリエチルアミン0.51m1
を含むジメチルホルムアミド溶液2mlを加えた。その
後、実施例1と同様に処理して融点71〜73℃のt−
プチルオキシ力ルポニルーグリシルーε−ベンジルオキ
シカルボニル−し−リジル−サルコシル−L−プロリル
−し−グルタミン酸ジドデシルアミド1.50g(収率
85%)を得た。このもの0.70g(0,00066
モル)を酢酸6mlに溶解させ、室温で25%臭化水素
/酢酸5ml (0,013モル)と2時間処理し、溶
媒を減圧除去した後、残香に水を加え、得られたコロイ
ド状溶液を凍結乾燥して、融点190〜195℃の淡黄
色固体の目的化合物600mg(収率92%)を得た。
C53H1[1406N?CIH20として) CHN 計算値(%’)64.37 10.80 9.91実測
値(%)64.10 10.75 9.75実施例 4 グリシル−し−リジル−サルコシル−し−プロリル−し
−グルタミン酸ジドデシルアミド臭化水素酸塩の製造 t−ブチルオキシカルボニル−グリシル−ε−ベンジル
オキシカルボニル−し−リジル−サルコシル−し−プロ
リンIg (0,00165モル)とL−グルタミン酸
ジドデシルアミド臭化水素酸塩1.11g (0,00
198モル)をジメチルホルムアミド70m1に溶解し
、0℃でかくはんしながら、ジエチルフォスフオロシア
ニデート0.34gを含むジメチルホルムアミド溶液2
mlを加え、引き続いてトリエチルアミン0.51m1
を含むジメチルホルムアミド溶液2mlを加えた。その
後、実施例1と同様に処理して融点71〜73℃のt−
プチルオキシ力ルポニルーグリシルーε−ベンジルオキ
シカルボニル−し−リジル−サルコシル−L−プロリル
−し−グルタミン酸ジドデシルアミド1.50g(収率
85%)を得た。このもの0.70g(0,00066
モル)を酢酸6mlに溶解させ、室温で25%臭化水素
/酢酸5ml (0,013モル)と2時間処理し、溶
媒を減圧除去した後、残香に水を加え、得られたコロイ
ド状溶液を凍結乾燥して、融点190〜195℃の淡黄
色固体の目的化合物600mg(収率92%)を得た。
このもののゲル−液晶相転移温度(Tc)は38゜5°
C(示差走査熱量測定により決定)であり、臨界会合体
形成濃度は1.0xlO”−’mole/1(表面張力
法により決定)であった。このものの他の物理的性質は
次の通りである。
C(示差走査熱量測定により決定)であり、臨界会合体
形成濃度は1.0xlO”−’mole/1(表面張力
法により決定)であった。このものの他の物理的性質は
次の通りである。
薄層クロマトグラフィーのRf値
RF1=0. 10、 RF2=0. 04元素
分析値(C45H8808N8B r 2 ・HB r
・5H20として) CHN 計算値(%)46.27 8.54 9.59実測値(
%) 46.24 8.38 8.94このものの′3
C−NMRスペクトルを第3図に示す。
分析値(C45H8808N8B r 2 ・HB r
・5H20として) CHN 計算値(%)46.27 8.54 9.59実測値(
%) 46.24 8.38 8.94このものの′3
C−NMRスペクトルを第3図に示す。
図面の浄舎(内容に変更なし)
第 l 図
第1図は本発明の化合物のうち、実施例1の73C−N
M Rスペクトル図(重クロロホルム中、25℃)、
第2図は実施例2の C−NMRスペクトル図(重メタ
ノール中、25℃)、第3図は実施例4の73C−NM
Rスペクトル図(重クロロボルム中、25°C)である
。 8(PPR) 第 図 8<pp爪ノ 07 K 99:00 第 図 Q (5(PPrIL) 手 続 補 正 書(方式) %式% 1、事件の表示 昭和63年特許願第222085号 事件との関係
M Rスペクトル図(重クロロホルム中、25℃)、
第2図は実施例2の C−NMRスペクトル図(重メタ
ノール中、25℃)、第3図は実施例4の73C−NM
Rスペクトル図(重クロロボルム中、25°C)である
。 8(PPR) 第 図 8<pp爪ノ 07 K 99:00 第 図 Q (5(PPrIL) 手 続 補 正 書(方式) %式% 1、事件の表示 昭和63年特許願第222085号 事件との関係
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・( I ) (式中のXは、ハロゲン原子、A1、A2、・・・、A
nはアミノ酸残基、Rは炭素 数12〜22の長鎖アルキル基である) で表わされるオリゴペプチド部位を含有するカチオン性
両親媒性物質。 2 一般式 P−A1−A2−・・・・・・ ・・・・−An−OH・・・・・・(II) (式中のPは、オリゴペプチドのN端保護 基、A1、A2、・・・、Anはアミノ 酸残基である) と、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・(III
) (式中のRは炭素数12〜22の長鎖アル キル基である) で表わされる2種類の化合物を、ジエチル フォスフォロシアニデート(DEPC)又はジフェニル
フォスフォリルアジド(DPPA)を用いてカップリン
グすることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・( I ) (式中のXは、ハロゲン原子、A1、A2、・・・、A
nはアミノ酸残基、Rは炭素 数12〜22の長鎖アルキル基である) で表わされるオリゴペプチド部位を含有するカチオン性
両親媒性物質の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63222085A JPH0635478B2 (ja) | 1988-09-05 | 1988-09-05 | カチオン性両親媒性物質及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63222085A JPH0635478B2 (ja) | 1988-09-05 | 1988-09-05 | カチオン性両親媒性物質及びその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0269498A true JPH0269498A (ja) | 1990-03-08 |
JPH0635478B2 JPH0635478B2 (ja) | 1994-05-11 |
Family
ID=16776893
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63222085A Expired - Lifetime JPH0635478B2 (ja) | 1988-09-05 | 1988-09-05 | カチオン性両親媒性物質及びその製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0635478B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2776510A1 (fr) * | 1998-03-31 | 1999-10-01 | Oreal | Derives de polyamino-acides et leur utilisation dans des compositions de traitement des fibres keratiniques |
KR100807060B1 (ko) * | 2007-08-28 | 2008-02-25 | 고려대학교 산학협력단 | 신규한 양이온성 지질, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는전달체 |
-
1988
- 1988-09-05 JP JP63222085A patent/JPH0635478B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2776510A1 (fr) * | 1998-03-31 | 1999-10-01 | Oreal | Derives de polyamino-acides et leur utilisation dans des compositions de traitement des fibres keratiniques |
WO1999049837A1 (fr) * | 1998-03-31 | 1999-10-07 | L'oreal | Derives de polyamino-acides et leur utilisation dans des compositions de traitement des fibres keratiniques |
KR100807060B1 (ko) * | 2007-08-28 | 2008-02-25 | 고려대학교 산학협력단 | 신규한 양이온성 지질, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는전달체 |
EP2197834A4 (en) * | 2007-08-28 | 2015-06-24 | Univ Korea Res & Bus Found | NEW CATIONIC LIPID, METHOD OF ITS MANUFACTURE AND ADMINISTRATION SYSTEM THEREOF CONTAINING THIS |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0635478B2 (ja) | 1994-05-11 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
EXPY | Cancellation because of completion of term |