JPH0267220A - ニセリトロール塩製剤及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はニセリトロール塩製剤及びその製法に係る。

（従来の技術） ニコチン酸は脂質代謝や末梢循環改善作用を有している
が、これを製剤化して経口投与すると激しいフラッシュ
を始めとして胃腸障害、耐糖能の低下、肝機能の低下等
の副作用が発現する。

従って、これらの副作用の発現を抑制するための研究が
種々行われ、その結果、ニコチン酸プロドラッグの一つ
として開発されたのがニセリトロール、即ちペンタエリ
スリトール・テトラニコチネートである　［Ｐ、　Ｓｅ
ｅ＋＊ｉｎ等“Ｂｔｏｃｈｅｍ　　Ｐｈａｒ＋ｕ−ｃｏ
ｌ、”　Ｖｏｌ、　１５．　ＰＰ、　１７３７−１７５
２　（１９６６）］、尚、このニセリトロールに関して
は、胃溶性のコーティングを施した錠剤が市販されるに
至っている。

（発明が解決しようとする課題及び発明の目的）しかし
ながら、ニセリトロールを主剤とし一般的な手法により
製剤化して経口投与する場合にも、ニコチン酸自体を主
剤とする製剤と比較して程度は弱く、又患者の体質にも
よるが投与後に短時間でフラッシュの発生することがあ
る点に問題がある。

勿論、ニコチン酸をニコチン酸誘導体であるブロドラッ
グ、例えばニセリトロールに代替することによってフラ
ッシュの発現率やその程度が有意に低下するので、フラ
ッシュは血中ニコチン酸濃度の急激な上昇により生起す
るものと推定され、従ってフラッシュの抑制には血中ニ
コチン酸濃度の急激な上昇を抑制することが肝要とされ
るに至っている。

一般に、血中における薬物の急激な濃度上昇を抑制する
ためには、当該薬物を徐放製剤化することが考えられる
が、ニセリトロールを対象薬物とする場合には、この薬
物の溶解ｐＨ領域が４．０以下であるために吸収部位が
十二指腸及び小腸上部に限定され、従って既存の徐放製
剤化技術であるコーティングやマイクロカプセル化等の
被膜による制御法、非水溶性高分子物質やワックス等の
マトリックスを用いる放出制御法、二元溶出製剤化法等
の適用が困難である点に問題があった。即ち、上記のよ
うな汎用の徐放製剤化技術を利用してニセリトロールを
製剤化する場合に、当該薬物の放出部位を吸収部位であ
る十二指腸及び小腸上部のみに設定することは極めて困
難であり、フラッシュの発現を極力抑制しようとすると
、その生物学的利用率（バイオアベイラビリティ−）を
著しく低下させかねないからである。　現在市販されて
いるニセリトロール製剤は、既述のように胃溶性コーテ
ィングの施された錠剤であり、この錠剤は生物学的利用
率において比較的良好であるが、フラッシュの生起する
可能性のあるのを否定できないのが実情であり、このフ
ラッシュの発生原因は胃内で溶解したニセリトロールが
高濃度な状態で十二指腸及び小腸に移行して吸収され、
これによってニコチン酸の血中濃度に急激な上昇を生じ
るためとされている。

従って、本発明の基本的な目的は、胃から十二指腸及び
小腸への急激な移行が生じず、これによって副作用の発
現を著しく抑制し得るニセリトロール製剤、殊にニセリ
トロール塩製剤及びその製法を提供することにある。

本発明の付随的な目的は、生物学的利用率が良好である
と共に、薬効に持続性がもたらされる二セリトロール塩
製剤及びその製法を提供することにある。

（課題を解決し、目的を達成する手段及び作用）本発明
によれば、上記の課題は、ニセリトロール塩酸塩とヒド
ロキシプロピルセルロースフタレートとを含有し、顆粒
形態を有していることを特徴とする、ニセリトロール塩
製剤により解決されると共に、上記の目的が達成される
。

本発明方法によれば、このニセリトロール塩製剤は、ニ
セリトロール塩酸塩とヒドロキシ１０ピルセルロースフ
タレートとを溶媒の存在下で練合し、造粒して顆粒化さ
せ、次いでヒドロキシプロピルセルロースフタレートの
コーティングを施した後に整粒することにより製造する
ことができる。

本発明方法において、溶媒としてはメタノール、エタノ
ール等のアルコール、アセトン等のケトン又はこれらの
混合物を用いることができる。

二セリトロール塩酸塩とヒドロキシプロピルセルロース
フタレートの他に、必要であれば自体公知の増量剤例え
ば乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース等の賦形剤、ス
テアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、着色剤、香料等を
添加することができる。配合比は、ニセリトロール塩酸
塩と増量剤との総量を１００重量部と設定する場合に、
ヒドロキシプロピルセルロースフタレートの量を５−５
０重量部程度になすのが好ましい、これらを練合した後
の造粒は、常法により、例えば遠心転勤造粒法を利用し
て行うことができる。

本発明によるニセリトロール塩製剤は腸溶性顆粒製剤で
あり、従って各粒子の薬物放出速度に微妙な差異がある
ので胃溶性コーティングを施した錠剤と異なって適切な
徐放性がもたらされ、延いては当該薬物の吸収部位であ
る十二指腸及び小腸上部で緩徐に吸収され、その結果ニ
コチン酸として血中に出現する際にもその急激な濃度上
昇が抑制されるためにフラッシュ発現の可能性が著しく
低下する。尚、本発明において、薬物としてニセリトロ
ール自体ではなくニセリトロール塩酸塩を用いるのは、
腸溶性製剤化した場合に、塩酸塩の方が有利であること
が判明したからである。

（製造例等） 次に製造例、比較製剤の製造例及び試験例に関連して本
発明の詳細な説明する。

１１匹 １）ニセリトロール塩酸塩の製造 二セリトロール原末１０ｇを０゜ＩＮ−塩酸溶液２８１
に溶解させ、この溶液にエタノールを添加して析出させ
ることによりニセリトロール塩酸塩を得たくＭ点：　１
５６−１５７℃）。

得られたニセリトロール塩酸塩結晶におけるニセリトロ
ール含有量は７９．１％であり、塩素イオン含有量は１
９．６％であり、塩酸４モルがニセリトロールに付加し
たものと推定される。

尚、ニセリトロールと上記のニセリトロール塩酸塩につ
いて、それぞれＩＲスペクトルを測定した結果は、第１
図に示される通りであり、塩酸塩に関してはピリジン塩
に特異なアンモニウムバンド（矢印参照）が確認された
。

ｂ）ニセリトロール塩製剤の製造 処ｊｈ 二セリトロール塩酸塩　　　　　　１．０　（Ｋｇ）ヒ
ドロキシプロピルセルロース フタレート　　　　　　　　　　　０．２メタノール　
　　　　　　　　　　０．５７七トン　　　　　　　　
　　　　０．５乳糖（増量剤’）　　　　　　　　　　
１．０上記の処方で各成分を練合機に装填して充分に練
合した後に押出し造粒機で処理し、４０℃の温度におい
て５時間乾燥させ、得られた顆粒をコーテイング機に装
填し、ヒドロキシプロピルセルロースフタレートを用い
て常法によりコーティングを施し、次いで２４−３０メ
ツシユに整粒した。

得られたニセリトロール塩顆粒製剤における薬物含有量
はニセリトロール換算で２６．９％であった。

比Ｊ［設置にセリトロール製剤） 二セリトロール原末と乳糖とを用いて常法により造粒し
、２４−３０メツシユに整粒してニセリトロール顆粒製
剤を得た。

この製剤のニセリトロール含有量は４１．３％であった
。

比　　”’２（腸溶性のニセリトロール製剤）ニセリト
ロール原木と乳糖とを用いて常法により造粒し、以下製
造例と同様にしてヒドロキシプロピルセルロースフタレ
ートによるコーティングを施し、２４−３０メツシユに
整粒してニセリトロール顆粒製剤を得た。

この製剤のニセリトロール含有量は３５．９％であった
。

３ｉａＭ　３　にセリトロール塩製剤）製造例の途次で
得たニセリトロール塩酸塩と乳糖とを用いて常法により
造粒し、２４−３０メツシユに整粒してニセリトロール
塩顆粒製剤を得た。

この製剤の薬物含有量はニセリトロール換算で３７．２
％であった。

試ＪＬｆ！！−＜経口投与時のバイオアベイラビリティ
−） ａ）目的 被験製剤及び対照製剤を供試製剤として実験動物に経口
投与し、経時的に採血し、血中のニコチン酸を定量する
ことにより供試製剤のバイオアベイラビリティ−を調べ
る。

ｂ）供試製剤 １１１五 製造例による顆粒製剤 札１１肚 ｌ）比較製造例１による顆粒製剤 ２）比較製造例１による顆粒製剤 ３）比較製造例３による顆粒製剤 ４）市販の腸溶性二セリトロール錠 （商品名「ベリジット」、比較製造例１による顆粒を錠
剤化し、ヒドロキシプ ロピルセルロースフタレートによるフ ィルムコーティングを施したものに相 当し、本出願人会社により製造されて いるもの） Ｃ）試験方法 一夜絶食させたピーグル犬を実験動物とし、供試製剤を
ニセリトロール換算量で５ｍｇ／ｋｇ経口投与しく尚、
対照製剤ｌ及び３は腸溶性を有していないので、カプセ
ルに充填して投与した）、その後に経時的に採血し、血
中のニコチン酸濃度を測定する。即ち、採取した血液を
アセトンで処理して除蛋白し、次いでクロロホルムを添
加して軽く攪拌した後に静置して有機層と水層とに分離
させ水層を採取して試料となし、高速液体クロマトグラ
フィー法によりニコチン酸を定量した。この定量分析条
件は下記の通りである。

カラム：　ＴＳＫゲルＯＤＳ−８０ＴＭ　（軸ｔｍ　ｘ
　１５０ｍｍ）移動層：燐酸ｌＩ衝液（ｐｉ　７．０）
／メタノール＝７７．５／２２．５　＋　５ｍＭセチル
トリメチルアンモニウムブロマイド 流速：１１／震ｉｎ。

検出波長：　２６１ｎｍ ｄ）試験結果 供試製剤投与後のニコチン酸の血中濃度と経過時間との
関係をプロットした結果は、第２図に示される通りであ
り、又バイオアビリティ−・パラメータは下記の表に示
される通りであった。

表中において、 ＡＵＣ：曲線下面積（８ｇ　−ｗｉｎ／ｍ１）Ｃ：最高
血中濃度（μｇ／璽１） Ｔ　　：最高血中濃度に達する迄の時間（−ｉｎ） ■↑　：平均体内滞留時間（分） Ｎ、Ｄ、　　：　Ｎｏｔ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　（試験を
行うも、結果得られず） ｅ）考察 第２図及び上記の表に示される結果から明らかなように
、腸溶性処理の施されていないニセリトロール塩酸塩製
剤［対照製剤３（比較製造例３）］を投与した場合には
、投与直後から血中ニコチン酸濃度が上昇し、一方腸溶
性処理の施されていないニセリトロール製剤［対照製剤
ｌ（比較製造例１）１の場合及び雨傘の腸溶性処理を施
した製剤の場合には、投与から血中ニコチン酸濃度の上
昇迄に約２０分間のタイムラグがあった。腸溶性処理を
施した製剤の場合は当然として、このタイムラグの有無
はニセリトロールとニセリトロール塩酸塩とが水に対す
る親和性において異なるためと考えられる。即ち、ニセ
リトロールと比較する場合に、ニセリトロール塩酸塩は
水に濡れ易いために、投与後直ちに胃液に溶解し、十二
指腸や小腸に移行して吸収されるためと思われる。

血中ニコチン酸濃度の経時変化を示す第２図から明らか
なように、対照製剤は何れも急激な濃度上昇を示してお
り、このためにフラッシュ等の副作用の発現を完全に阻
止することが困難になるものと考えられる。一方、本発
明による製剤（被験製剤）に関しては、血中ニコチン酸
濃度の上昇が穏やかであり、最高血中濃度への到達時間
についても、最高血中濃度が約Ｏｊμｇ／ｍｌであって
略等しい市販製剤（対照製剤４）と比較する場合に、こ
の市販製剤が約１２０分であるに対して被験製剤は約１
８０分であり、約６０分間遅延する。更に、被験製剤に
関して注目すべき点は、最高血中濃度に到達後のニコチ
ン酸濃度低下が他の製剤の場合と比較して遥かに穏やか
で持続吸収を示していることである。

尚、上記の表中に示されているようにＡＵＣ値は供試製
剤間に有意差は認められず、従って薬物の生体利用率自
体は略同様であった。

（発明の効果） 本発明によるニセリトロール塩製剤は、市販の胃溶性ニ
ヤリドロール製剤と比較する場合にも、血中ニコチン酸
濃度の上昇が穏やかであり、更に最高血中濃度値に到達
後においても持続性ある吸収を示す、従って、本発明に
よる製剤は、フラッシュ等の副作用の発現の完全阻止の
可能性をもたらすと共に、薬効に持続性が期待される。

尚、本発明による製剤の生体利用率は市販製剤と同程度
であって、良好なものと云える。

【図面の簡単な説明】

第１図はニセリトロール及びニセリトロール塩酸塩の赤
外スペクトル線図、第２図は本発明によるニセリトロー
ル塩製剤及び各種の対照製剤を経口投与した場合のニコ
チン酸の血中濃度と経過時間との関係を示したグラフで
ある。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）ニセリトロール塩酸塩とヒドロキシプロピルセル
   ロースフタレートとを含有し、顆粒形態を有しているこ
   とを特徴とする、ニセリトロール塩製剤。
2. （２）ニセリトロール塩酸塩とヒドロキシプロピルセル
   ロースフタレートとを溶媒の存在下で練合し、造粒して
   顆粒化させ、次いでヒドロキシプロピルセルロースフタ
   レートのコーティングを施した後に整粒することを特徴
   とする、ニセリトロール塩製剤の製法。