JPH0261474B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0261474B2
JPH0261474B2 JP57071660A JP7166082A JPH0261474B2 JP H0261474 B2 JPH0261474 B2 JP H0261474B2 JP 57071660 A JP57071660 A JP 57071660A JP 7166082 A JP7166082 A JP 7166082A JP H0261474 B2 JPH0261474 B2 JP H0261474B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
imidazole
oxo
dihydro
methyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP57071660A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS57185280A (en
Inventor
Maachin Gurisaa Jei
Ei Shunetsutoraa Richaado
Shii Deiji Richaado
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharmaceuticals Inc filed Critical Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Publication of JPS57185280A publication Critical patent/JPS57185280A/ja
Publication of JPH0261474B2 publication Critical patent/JPH0261474B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

【発明の詳现な説明】 本発明は−䜍眮に−プニル−−ピペ
リゞニルメチル眮換基をも぀むミダゟヌル−
−カルボン酞誘導䜓類に関する。曎に詳しくは、
本発明は次の䞀般匏 K0661 をも぀化合物に関する。匏䞭は氎玠、〜個
の炭玠原子の䜎玚アルキル、〜個の炭玠原子
の䜎玚アルカノむル、又はベンゟむルであり、
R1はヒドロキシ、〜個の炭玠原子の䜎玚ア
ルコキシ、アミノ、䜎玚アルキルアミノ、䜎
玚アルキル2アミノ又は−NHR5ここでR5はフ
゚ニル、メチルプニル、ゞメチルプニル又は
メトキシプニルであり、R2は氎玠又は〜
個の炭玠原子の䜎玚アルキルであり、は氎
玠、ハロゲン、メチル、メトキシ及びトリフルオ
ロメチルであり、は氎玠、ヒドロキシ、シア
ノ、アセチル又はC1〜4䜎玚アルコキシカルボ
ニルであり、Y1は氎玠であるか、又はずY1は
䞀緒に二重結合を圢成する。本発明は曎にアミン
類の補薬孊的に受入れられる酞付加塩類を包含す
る。
䞊に蚀及された䜎玚アルキルは、〜個の炭
玠原子を含有する。このような䜎玚アルキルの䟋
はメチル、゚チル、プロピル、む゜プロピル、及
びブチルである。䜎玚アルコキシ基の䟋はメトキ
シ、゚トキシ及びプロポキシである。䞊に蚀及さ
れた䜎玚アルカノむル基は〜個の炭玠原子を
含有し、アセチル、プロピオニル及びブチリルを
䟋ずしおいる。
本発明化合物類の薬孊的に受入られる酞付加塩
類は、䟋えば塩酞、臭化氎玠酞、硫酞、燐酞等の
ような無機酞ずの塩類酢酞、プロピオン酞、グ
リコヌル酞、乳酞、ピルビン酞、マロン酞、こは
く酞、フマヌル酞、りんご酞、酒石酞、くえん
酞、アスコルビン酞、マレむン酞、ヒドロキシマ
レむン酞ずゞヒドロキシマレむン酞、安息銙酞、
プニル酢酞、−アミノ安息銙酞、−ヒドロ
キシ安息銙酞、アントラニル酞、桂皮酞、サリチ
ル酞、−アミノサリチル酞、−プノキシ安
息銙酞、−アセトキシ安息銙酞、マンデル酞等
のような有機カルボン酞類ずの塩類及びメタン
スルホン酞ず−トル゚ンスルホン酞のような有
機スルホン酞類ずの塩類である。
本発明化合物類のが氎玠の堎合は、次のよう
に化合物の幟぀かの互倉異性䜓型が可胜である。
K0662 匏䞭−NR3R4は䞊蚘のように眮換ピペリゞン
であり、皮々の基は先に定矩されたずおりであ
る。これらの互倉異性䜓は酞性であり、匷塩基ず
反応するず次匏の薬孊的に受入れられる塩類を生
ずる。
K0663 K0664 匏䞭皮々の基は䞊に定矩されおおり、はナト
リりム又はカリりムのような補薬孊的に受入れら
れるアルカリ金属である。この開瀺を通じお、甚
語−オキ゜−1H−むミダゟヌルは䞊に述べた
互倉異性䜓類又は互倉異性䜓の塩類の任意のもの
を意味する。
本発明化合物の䟋ずしお、次のものがある。
−〔〔−−クロロプニル−−ピペリ
ゞニル〕−メチル〕−−ゞヒドロ−−オキ
゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキサミド −゚チル−−〔〔−−メチルプニル
−−ピペリゞニル〕メチル〕−−ゞヒド
ロ−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カル
ボキサミド ゚チル−〔〔−−フルオロプニル−
−ピペリゞニル〕メチル〕−−ゞヒドロ−
−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキ
シレヌト ゚チル−〔〔−−ブロモプニル−−
ピペリゞニル〕メチル〕−−ゞヒドロ−
−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキシ
レヌト −〔〔−−メチルプニル−−ピペリ
ゞニル〕メチル〕−−ゞヒドロ−−プ
ニル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カ
ルボキサミド −〔−プニル−−メトキシカルボニル
−−ピペリゞニルメチル〕−−メチルプ
ニル−−ゞヒドロ−−オキ゜−1H−む
ミダゟヌル−−カルボキサミド−゚チル
−ゞヒドロ−−〔−〔−−メチルプニ
ル−−ピペリゞニル〕゚チル〕−−オキ゜−
1H−むミダゟヌル−−カルボキシレヌト ゚チル−ゞヒドロ−−〔−プニル
−−テトラヒドロ−−ピリゞニ
ルメチル〕−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−
−カルボキシレヌト ゚チル−〔−ヒドロキシ−−プニル−
−ピペリゞニルメチル〕−−ゞヒドロ
−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボ
キシレヌト メチル−ゞプロピオニル−−ゞヒ
ドロ−−〔〔−クロロプニル−−ピペリ
ゞニル〕メチル〕−−オキ゜−1H−むミダゟヌ
ル−−カルボキシレヌト ゚チル−ゞベンゟむル−−ゞヒド
ロ−−〔〔−−クロロプニル−−ピペ
リゞニル〕メチル〕−−オキ゜−1H−むミダゟ
ヌル−−カルボキシレヌト ゚チル−ゞヒドロ−−ゞ゚チル−
−〔〔−−クロロプニル−−ピペリゞ
ニル〕メチル〕−−オキ゜−1H−むミダゟヌル
−−カルボキシレヌト 本発明化合物類は、 匏 K0665 〔匏䞭は氎玠〕の化合物のような−ゞア
セチルむミダゟロンの臭玠化によ぀お぀くられ、
がBrの堎合の化合物を生ずる。反応は過酞化
ベンゟむルのような遊離基開始剀の存圚䞋に四塩
化炭玠のような適圓な溶媒䞭で−ブロモサクシ
ンむミドを䜿甚しお行なわれる。特定的なゞアセ
チル出発材料は、察応する−未眮換むミダ
ゟロンから、塩化アセチル又は無氎酢酞でのアセ
チル化によ぀お埗られる。R1がアルコキシの時
には、出発゚ステルは、ダツチンスキヌ
Duschinsky及びドランDolan、J.Am.
Chem.Soc.68å·»2350頁1946幎に蚘茉の手順に
よ぀お埗られる。R1がアミノ基を含有する時は、
むミダゟヌル−−カルボキサミドは適圓な−
眮換−ヒドロキシむミノ−−オキ゜−ブタ
ンアミドから埗られ、これは関䞎するアミドに応
じお接觊的に、又は化孊的に、察応する−アミ
ノ化合物ぞ還元される。生ずる−アミノ化合物
を次にシアン化カリりムず反応させるず、むミダ
ゟヌルカルボキサミドを生ずる。
䞊で埗られるブロモ化合物は、−アセチル基
の䞀方又は双方を陀くために酢酞䞭の臭玠氎玠酞
で凊理出来る。次に出ずるむミダゟロンを 匏 K0666 〔匏䞭、及びY1は䞊で定矩されたずおり〕
の適圓なアミンで凊理するず、本発明の所望の化
合物を生ずる。
本方法は−未眮換むミダゟロン類を䜿甚
しお蚘茉されたが、察応する−ゞアセチル
化合物又は同様に眮換された化合物類を䜿甚する
こずも可胜であるが、このような化合物を䜿甚す
る時は、アミンがアシル基ずも反応しお、脱アセ
チル化したむミダゟロン及び−アシルアミンを
生ずる。埓぀おこの反応を行い埗るようにするた
めにアミンの過剰量を䜿甚する必芁があるが、䜿
甚のアミンが容易に入手できず、安䟡でない時
は、望たしい方法ではない。
が䜎玚アルカノむル又はベンゟむルを衚わす
堎合の化合物は、が氎玠を衚わす堎合の化合物
ず過剰量の適圓な酞無氎物又は酞塩化物ずの反応
によ぀お埗られる。
本発明化合物類は、う぀血性心䞍党、前郚心䞍
党、埌郚心䞍党、巊心宀心䞍党、又は右心宀心䞍
党を含めた心䞍党の凊眮、又は匷心剀による心臓
䜜甚の匷化を必芁ずするその他の症状の凊眮に䜿
甚できる。倚くの点でこれらの化合物はゞギタリ
ス状の䜜甚をも぀おいる。本発明化合物類は、䞀
次又は本態性高血圧、ホルモンで誘導される高血
圧、腎性高血圧、及び化孊的に誘導される高血圧
を含めた高血圧の凊眮にも䜿甚できる。最埌に本
発明化合物類は、抗血栓剀ずしおも䜿甚できる。
これらは血小板集合を防ぐこずによ぀お血液凝固
に圱響を䞎える。血小板は初期症状でも閉塞段階
においおも血栓症状で有力な圹割を果たしおい
る。動脈血栓症、特に心筋ず脳に血液を䟛絊する
動脈は、死亡ず廃疟の䞻導的な原因である。
本化合物類の抗高血圧䜜甚は自然的高血圧のラ
ツト12匹の矀を䜿甚しお立蚌された。ラツトの尟
の基郚呚囲の圧力カフオクルヌダヌ
pressurecuff occluderによ぀お血圧を枬定し
た。動物の血圧枬定を行ない、賊圢剀䞭の詊隓化
合物を50mgKgの投䞎量で経口投䞎し、詊隓化合
物の投䞎埌、、、及び24時間に再び血圧
を枬定した。芳察された血圧の差を分析し、統蚈
的に有意かどうかを確定した。詊隓化合物の投䞎
に䜿われる賊圢剀は、単独䜿甚時に血圧に著しい
圱響を䞎えなか぀た。
本化合物類の匷心䜜甚は次の手順によ぀お䟋蚌
された。りオヌルトン・ブロデむヌひずみゲヌゞ
アヌチを麻酔ずみの犬の心臓に倖科的に移怍し、
心臓収瞮力を枬定した。動物の生きおいる城候が
10分間安定であ぀た埌、詊隓化合物の静脈内投䞎
を0.3mgKgの投䞎量で開始し、効果が芋えない
堎合は、及び10mgKgず投䞎量を高めお続け
る。本発明化合物類のような掻性化合物は、この
方法で枬定される心臓収瞮力を高め、真の陜性の
倉力効果、或は匷心効果を発揮する。
本発明化合物類の抗血栓䜜甚は次の手順で立蚌
される。くえん酞を加えた血小板の豊富なヒトの
血挿にアデノシン二燐酞を加えるず、血小板の兞
型的な集合が起る。抗血栓䜜甚は、くえん酞化さ
れた血小板の豊富なヒトの血挿に、詊隓化合物を
、10、30及び100ÎŒgmlの濃床で加え、続いお
アデノシン二燐酞を加え、血小板集合の阻害皋床
を芳察する。
望んでいる効果を達成するために皮々の方法で
化合物を投䞎できる。化合物を単独でも、補薬孊
調補剀の圢ででも、凊眮しようずする患者に経口
又は非経口的に、すなわち静脈内又は筋肉内に投
䞎できる。化合物の投䞎量は高血圧、心䞍党又は
血栓の皋床及び投䞎方法によ぀お倉わる。経口投
䞎には、化合物の抗高血圧有効量は、日圓り患
者の䜓重Kg圓り玄0.1mgないし玄50mg、奜たしく
は日圓り患者の䜓重Kg圓り玄mgないし玄30mg
である。
非経口投䞎には、化合物の抗高血圧有効量は、
日圓り患者の䜓重Kg圓り玄0.01mgないし玄50
mg、奜たしくは日圓り患者の䜓重Kg圓り玄0.1
mgないし玄20.0mgたでである。経口又は非経口投
䞎には、化合物の匷心有効量は日圓り患者の䜓
重Kg圓り玄0.1mgないし玄50mgたで、奜たしくは
日圓り患者の䜓重Kg圓り玄0.1mgないし玄20.0
mgである。経口又は非経口投䞎には、化合物の抗
凝集有効量は日圓り患者の䜓重Kg圓り玄0.1mg
ないし玄100mgたで、奜たしくは日圓り患者の
䜓重Kg圓り玄0.1mgないし玄50mgである。
経口投䞎には、単䜍適量は䟋えば掻性成分〜
100mgを含有する。非経口投䞎には、単䜍適量は
掻性成分を0.5ないし50mgを含有する。化合物を
毎日くり返し投䞎するのが奜たしく、投䞎量は患
者の症状ず投䞎方法によ぀お倉わる。
本明现曞で䜿甚される甚語の患者は、枩血動
物、䟋えばにわずりず䞃面鳥のような鳥類、及び
霊長類、人間、矊、銬、乳牛ず雄牛、豚、犬、
猫、ラツト及びは぀かねずみのような哺乳類を意
味しおいる。
経口投䞎には、化合物をカプセル、ピル、錠
剀、トロヌチ、散剀、溶液、懞濁液、又は乳濁液
のような固䜓又は液䜓調敎剀に凊方できる。固䜓
単䜍適量圢匏は、䟋えば最滑剀ず、乳糖、庶糖及
びずうもろこし殿粉のような䞍掻性充填剀を含有
する通垞のれラチン型のものでありうるカプセル
圢であり埗る。もう䞀぀の実斜態様では、アラビ
アゎム、ずうもろこし殿粉又はれラチンのような
結合剀、じやがいも殿粉又はアルギニン酞のよう
な厩壊剀、及びステアリン酞又はステアリン酞マ
グネシりムのような最滑剀ず組み合せた乳糖、庶
糖、及びずうもろこし殿物ような慣甚の錠剀基剀
ず䞀緒に本発明化合物類を錠剀化できる。
非経口投䞎には、氎や油のような無菌液䜓の薬
孊担䜓に衚面掻性剀その他の薬孊的に受入れられ
る助剀を添加しお、又は添加せずに、この担䜓を
䌎぀お生理孊的に受入れられる垌釈剀䞭における
化合物の溶液又は懞濁液の泚射できる適量ずしお
化合物を投䞎できる。これらの調補剀䞭に䜿甚で
きる油の䟋は、石油、動怍物又は合成起源のも
の、䟋えば萜花生油、倧豆油、及び鉱油である。
䞀般に、氎、食塩氎、デキストロヌス氎溶液及び
関連の糖溶液、゚タノヌル、及びプロピレングリ
コヌルやポリ゚チレングリコヌルのようなグリコ
ヌル類を泚射液甚の液䜓担䜓ずしお䜿甚できる。
特に奜たしいものは、゚タノヌル氎溶液や、アル
カリpHのプロピレングリコヌル−゚タノヌル氎
溶液のような䞊の担䜓を組み合わせたものであ
る。
化合物をデポ泚射又は移怍調補剀の圢で投䞎で
きる。これらは掻性成分の持続的な攟出を可胜ず
するような方法で凊方できる。掻性成分は、ペレ
ツト又は小円筒圢に圧瞮され、デポ泚射又は移怍
片ずしお皮䞋又は筋肉内に移怍できる。移怍片は
生物により分解可胜な重合䜓又は合成シリコヌン
類、䟋えばシラスチツク、すなわちダり・コヌニ
ング瀟の補造によるシリコヌンゎム、のような䞍
掻性材料を䜿甚できる。
以䞋は本発明の実斜に䜿甚できる䟋瀺的な薬孊
凊方剀である。
錠剀凊方剀の調補 錠圓り  ゚チル−ゞヒドロ−−〔−プ
ニル−−ピペリゞルメチル〕−−オキ゜
−1H−むミダゟヌル−−カルボキシレヌト
100mg  ずうもろこし殿粉 15mg  乳糖 33.5mg  ステアリン酞マグネシりム 1.5mg 非経口凊方剀の調補  ゚チル−ゞヒドロ−−〔−プ
ニル−−ピペリゞニルメチル〕−−オキ
゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキシレヌ
ト 0.100g  氎酞化ナトリりム 0.025g  ゚タノヌル 1.516g  プロピレングリコヌル 8.264g  泚射甚氎 党䜓で20000ml 次の実斜䟋は本発明に䜿甚される化合物類の調
補を䟋瀺するために蚘茉されおいるが、いかなる
圢においおも限定的に考えられおはならない。
調補䟋  ゚タノヌル400mlず2Nå¡©é…ž100ml䞭の−
ゞメチル−−ヒドロキシむミノ−−オキ゜
ブタンアミド15.8gの溶液をパヌ振ずう噚䞭で朚
炭䞊のパラゞりム觊媒2g䞊で氎玠添加し、
氎玠モル圓量を摂取させる〜時間。次
に反応混合物をろ過しお觊媒を陀き、氎80ml䞭の
シアン化カリりム16.2gの溶液を加える。生ずる
溶液を時間還流させ、次いで固䜓が結晶化する
たで濃瞮する。固䜓をろ過によ぀お分離し、50
゚タノヌル氎溶液から再結晶させるず、300℃を
越える融点をも぀−ゞヒドロ−
−トリメチル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル
−−カルボキサミドを生ずる。融点300℃以䞊。
適圓な眮換−ヒドロキシむミノ−−オキ
゜ブタンアミドを䜿甚しお䞊の手順をくり返す
ず、次の化合物が埗られる。
−ゞヒドロ−−ゞメチル−−オ
キ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキサミド、
融点300℃より高い。
−ゞヒドロ−−メチル−−オキ゜−
1H−むミダゟヌル−−カルボキサミド、融点
300℃より高い。
−第䞉ブチル−−ゞヒドロ−−メ
チル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カ
ルボキサミド。
−ゞヒドロ−−゚チル−−ゞメ
チル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カ
ルボキサミド。
調補䟋  酢酞30mlず無氎酢酞10ml䞭における−ヒド
ロキシむミノ−−メトキシプニル−
−オキ゜ブタンアミド11.8gのかきたぜた溶液に、
20〜30℃で亜鉛末110gを加え、混合物を時間
かきたぜる。氎150mlを加え、混合物を時間か
きたぜ、亜鉛をろ過によ぀お陀去する。枛圧䞋に
溶媒をろ液から蒞発させ、生ずる残留物をメタノ
ヌルから再結晶させるず、−アセチルアミノ−
−−メトキシプニル−−オキ゜ブタン
アミドを生ずる。
前節で埗られる生成物10.6gを6Nå¡©é…ž20ml䞭に
溶解し、溶液を宀枩で分間攟眮する。氎80mläž­
のシアン化カリりム9.7gの溶液を加え、混合物を
宀枩で16時間かきたぜる。生成する沈殿物をろ過
によ぀お分離し、50゚タノヌル氎溶液から回
再結晶させるず、融点玄299〜301℃分解の
−ゞヒドロ−−−メトキシプニル
−−メチル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル
−−カルボキサミドを生ずる。
適圓な−眮換−ヒドロキシむミノ−−
オキ゜ブタンアミドを䜿甚しお䞊の手順をくり返
すず、次の化合物が埗られる。
−ゞヒドロ−−メチル−−オキ゜−
−プニル−1H−むミダゟヌル−−カルボ
キサミド −ゞヒドロ−−メチル−−
−ゞメチルプニル−−オキ゜−1H−むミダ
ゟヌル−−カルボキサミド −ゞヒドロ−−゚チル−−オキ゜−
−プニル−1H−むミダゟヌル−−カルボ
キサミド 調補䟋  ゚チル−ゞヒドロ−−メチル−−オ
キ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキシレヌ
ト54.5gず無氎酢酞240mlの混合物を13時間還流さ
せる。無氎酢酞ず酢酞150mlを陀くために混合物
を蒞留し、これに新しい無氎酢酞を足しお還流を
再び続ける。蚈22時間の還流埌、過剰の無氎酢酞
を枛圧䞋に蒞発させ、生ずる残留物をシクロヘキ
サンですり砕き、シクロヘキサンから再結晶させ
るず、融点玄56〜58℃の゚チル−ゞアセチ
ル−−ゞヒドロ−−メチル−−オキ゜
−1H−むミダゟヌル−−カルボキシレヌトを
生ずる。
無氎酢酞ず適圓な眮換−ゞヒドロ−−
オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボン酞誘
導䜓を䜿甚しお䞊の手順をくり返すず、次の化合
物が埗られる。
−ゞアセチル−−ゞヒドロ−
−トリメチル−−オキ゜−1H−むミダ
ゟヌル−−カルボキサミド −ゞアセチル−−ゞヒドロ−
−ゞメチル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル
−−カルボキサミド −ゞアセチル−−ゞヒドロ−−
メチル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−
カルボキサミド −ゞアセチル−−第䞉ブチル−
−ゞヒドロ−−メチル−−オキ゜−1H−
むミダゟヌル−−カルボキサミド −ゞアセチル−−ゞヒドロ−−
゚チル−−ゞメチル−−オキ゜−1H−
むミダゟヌル−−カルボキサミド −ゞアセチル−−ゞヒドロ−−
−メトキシプニル−−メチル−−オキ
゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキサミド −ゞアセチル−−ゞヒドロ−−
メチル−−オキ゜−−プニル−1H−むミ
ダゟヌル−−カルボキサミド −ゞアセチル−−ゞヒドロ−−
メチル−−−ゞメチルプニル−−
オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキサミ
ド −ゞアセチル−−ゞヒドロ−−
゚チル−−オキ゜−−プニル−1H−むミ
ダゟヌル−−カルボキサミド 調補䟋  四塩化炭玠400ml䞭における゚チル−ゞ
アセチル−−ゞヒドロ−−メチル−−
オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキシレ
ヌト12.7g0.050モル、−ブロモサクシンむミ
ド9.3g0.052モル及び過酞化ベンゟむル玄100
mgの混合物を還流枩床で時間かきたぜる。混合
物を冷华し、生成するサクシンむミドを陀くため
にろ過する。ろ液から溶媒を蒞発させるず、−
ブロモメチル−−ゞアセチル−−
ゞヒドロ−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−
−カルボキシレヌトを油ずしお生ずる。
−ブロモサクシンむミドず適圓な眮換
−ゞアセチル−−ゞヒドロ−−オキ゜−
1H−むミダゟヌル−−カルボン酞誘導䜓を䜿
甚しお䞊の手順をくり返すず、次の化合物が埗ら
れる。
−ブロモメチル−−ゞアセチル−
−ゞヒドロ−−ゞメチル−−オキ
゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキサミド −ブロモメチル−−ゞアセチル−
−ゞヒドロ−−メチル−−オキ゜−
1H−むミダゟヌル−−カルボキサミド −ブロモメチル−−ゞアセチル−
−ゞヒドロ−−オキ゜−1H−むミダゟ
ヌル−−カルボキサミド −ブロモメチル−−第䞉ブチル−
−ゞアセチル−−ゞヒドロ−−オキ゜
−1H−むミダゟヌル−−カルボキサミド −−ブロモ゚チル−−ゞヒドロ−
−ゞアセチル−−ゞメチル−−オ
キ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキサミド −ブロモメチル−−ゞアセチル−
−ゞヒドロ−−−メトキシプニル
−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボ
キサミド −ブロモメチル−−ゞアセチル−
−ゞヒドロ−−オキ゜−−プニル−
1H−むミダゟヌル−−カルボキサミド −ブロモメチル−−ゞアセチル−
−ゞヒドロ−−−ゞメチルプ
ニル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カ
ルボキサミド −−ブロモ゚チル−−ゞアセチル
−−ゞヒドロ−−オキ゜−−プニル
−1H−むミダゟヌル−−カルボキサミド ゚チル−ブロモメチル−−ゞヒドロ
−−ゞメチル−−オキ゜−1H−むミダ
ゟヌル−−カルボキシレヌト 調補䟋  粗補゚チル−ブロモメチル−−ゞア
セチル−−ゞヒドロ−−オキ゜−1H−
むミダゟヌル−−カルボキシレヌトを酢酞䞭の
30臭化氎玠酞に溶解し、溶液を宀枩で時間攟
眮する。沈殿する固䜓をろ過によ぀お分離し、氎
酞化カリりム䞊で80℃の真空䞭で也燥するず、融
点玄193〜194℃分解の゚チル−アセチル−
−ブロモメチル−−ゞヒドロ−−オ
キ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキシレヌ
トを生ずる。
適圓な眮換−ゞアセチル−−ゞヒ
ドロ−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カ
ルボン酞誘導䜓を䜿甚しお䞊の手順をくり返す
ず、次の化合物が埗られる。
−ブロモメチル−−ゞヒドロ−
−ゞメチル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル
−−カルボキサミド −ブロモメチル−−ゞヒドロ−−
メチル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−
カルボキサミド −ブロモメチル−−ゞヒドロ−−
オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキサミ
ド −ブロモメチル−第䞉ブチル−
−ゞヒドロ−−オキ゜−1H−むミダゟヌル
−−カルボキサミド −ブロモ゚チル−−ゞヒドロ−
−ゞメチル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル
−−カルボキサミド −ブロモメチル−−ゞヒドロ−−
−メトキシプニル−−オキサ−1H−む
ミダゟヌル−−カルボキサミド −ブロモメチル−−ゞヒドロ−−
オキ゜−−プニル−1H−むミダゟヌル−
−カルボキサミド −ブロモメチル−−ゞヒドロ−−
−ゞメチルプニル−−オキ゜−1H
−むミダゟヌル−−カルボキサミド −−ブロモ゚チル−−ゞヒドロ−
−オキ゜−−プニル−1H−むミダゟヌル
−−カルボキサミド 実斜䟋  ゚チル−アセチル−−ブロモメチル−
−ゞヒドロ−−オキ゜−1H−むミダゟ
ヌル−−カルボキシレヌト4.4g15メリモル、
−プニルピペリゞン2.5g16ミリモル、炭酞
カリりム2.1g15ミリモル及び゚タノヌル75ml
の混合物を25℃で16時間かきたぜる。氎100mlを
加え、沈殿物が生成する。これをろ過によ぀お分
離し、氎掗する。次にこれを−プロパノヌルに
懞濁し、−プロパノヌル䞭に塩化氎玠圓量を
加える。生ずる固䜓をろ過によ぀お分離し、少量
の氎を含有する−プロパノヌルから再結晶させ
るず、融点玄240゜〜241℃の゚チル−ゞヒ
ドロ−−〔−プニル−−ピペリゞニル
メチル〕−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−
カルボキシレヌト塩酞塩を生ずる。
実斜䟋  −プニルピペリゞンず調補䟋又はで埗
られる適圓な−ブロモメチル−−ゞヒ
ドロ−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カ
ルボン酞誘導䜓を䜿甚しお実斜斜䟋の手順をく
り返すず、次の化合物が埗られる。
−ゞヒドロ−−〔−−プニル−
−ピペリゞニルメチル〕−−オキ゜−1H−む
ミダゟヌル−−カルボキサミド塩酞塩 −ゞヒドロ−−メチル−−〔−フ
゚ニル−−ピペリゞニルメチル〕−−オキ
゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキサミド塩
é…žå¡© −ゞヒドロ−−ゞメチル−−
〔−プニル−−ピペリゞニルメチル〕−
−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキ
サミド塩酞塩 −第䞉ブチル−−ゞヒドロ−−
〔−プニル−−ピペリゞニルメチル〕−
−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキ
サミド塩酞塩 −ゞヒドロ−−ゞメチル−−
〔−−プニル−−ピペリゞニル−゚チ
ル〕−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カル
ボキサミド塩酞塩 −ゞヒドロ−−−メトキシプニ
ル−−〔−プニル−−ピペリゞニル
メチル〕−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−
カルボキサミド塩酞塩 −ゞヒドロ−−プニル−−〔−
プニル−−ピペリゞニルメチル〕−−オ
キ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキサミド
å¡©é…žå¡© −ゞヒドロ−−−メチルプニル
−−〔−プニル−−ピペリゞニルメチ
ル〕−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カル
ボキサミド塩酞塩 −ゞヒドロ−−〔−プニル−−
ピペリゞニルメチル〕−−−ゞメチル
プニル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−
−カルボキサミド塩酞塩 −ゞヒドロ−−プニル−−〔−
−プニル−−ピペリゞニル゚チル〕−
−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキサ
ミド塩酞塩 ゚チル−ゞヒドロ−−ゞメチル−
−〔−プニル−−ピペリゞニルメチ
ル〕−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カル
ボキシレヌト塩酞塩 実斜䟋  ゚チル−アセチル−−ブロモメチル−
−ゞヒドロ−−オキ゜−1H−むミダゟ
ヌル−−カルボキシレヌト4.1g14.2ミリモ
ル、−−クロロプニル−−ヒドロキ
シピペリゞン3.0g14.2ミリモル、炭酞カリりム
2.0g14.2ミリモル及び゚タノヌル75mlの混合
物をアルゎン䞋に25℃で16時間かきたぜる。氎
100mlを加え、生成する沈殿物を集め、氎で掗う。
次にこれを−プロパノヌルに懞濁し、−プロ
パノヌル䞭の塩化氎玠圓量を加える。生ずる固
䜓を分離し、−プロパノヌルず氎の混合物から
回再結晶させるず、゚チル−〔〔−−ク
ロロプニル−−ヒドロキシ−−ピペリゞ
ニル〕メチル〕−−ゞヒドロ−−オキ゜
−1H−むミダゟヌル−−カルボキシレヌト塩
酞塩を生ずる。
実斜䟋  ゚チル−アセチル−−ブロモメチル−
−ゞヒドロ−−オキ゜−1H−むミダゟ
ヌル−−カルボキシレヌト及び適圓な−眮換
ピペリゞンを䜿甚しお実斜䟋の手順をくり返す
ず、次の化合物が埗られる。
゚チル−ゞヒドロ−−〔−プニル
−−テトラヒドロ−−ピリゞニ
ルメチル〕−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−
−カルボキシレヌト塩酞塩 ゚チル−〔〔−−クロロプニル−
−テトラヒドロ−−ピリゞニル〕メ
チル〕−−ゞヒドロ−−オキ゜−1H−む
ミダゟヌル−−カルボキシレヌト塩酞塩 ゚チル−〔−アセチル−−プニル−
−ピペリゞニルメチル〕−−ゞヒドロ−
−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキ
シレヌト塩酞塩 ゚チル−〔−シアノ−−プニル−−
ピペリゞニルメチル〕−−ゞヒドロ−
−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキシ
レヌト塩酞塩 ゚チル−〔−゚トキシカルボニル−−フ
゚ニル−−ピペリゞニルメチル〕−−
ゞヒドロ−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−
−カルボキシレヌト塩酞塩 ゚チル−〔〔−゚トキシカルボニル−−
−クロロプニル−−ピペリゞニル〕メチ
ル〕−−ゞヒドロ−−オキ゜−1H−むミ
ダゟヌル−−カルボキシレヌト塩酞塩 ゚チル−〔〔−ヒドロキシ−−−メチ
ルプニル−−ピペリゞニル〕メチル〕−
−ゞヒドロ−−オキ゜−1H−むミダゟヌル
−−カルボキシレヌト塩酞塩 ゚チル−〔〔−ヒドロキシ−−−トリ
フルオロメチルプニル−−ピペリゞニル〕
メチル〕−−ゞヒドロ−−オキ゜−1H−
むミダゟヌル−−カルボキシレヌト塩酞塩 実斜䟋  ゚チル−ゞヒドロ−−〔−プニル
−−ピペリゞニルメチル〕−−オキ゜−1H
−むミダゟヌル−−カルボキシレヌト塩酞塩を
暙準手順によ぀お遊離塩基ぞ転化し、次に倧過剰
の還流する無氎酢酞で時間凊理する。過剰量の
無氎酢酞を枛圧䞋に蒞発させ、生ずる残留物を酢
酞゚チルず゚タノヌルの混合物から回再結晶さ
せるず、゚チル−ゞアセチル−−ゞ
ヒドロ−−〔−プニル−−ピペリゞニ
ルメチル〕−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−
−カルボキシレヌトを生ずる。
実斜䟋  ゚チル−ゞヒドロ−−メチル−−オ
キ゜−1H−むミダゟヌル−−カルボキシレヌ
トのナトリりム塩は、メタノヌル100ml䞭の゚チ
ル−ゞヒドロ−−メチル−−オキ゜−
1H−むミダゟヌル−−カルボキシレヌト4.9g
から、ナトリりムメトキシド1.6gの添加によ぀お
぀くられる。このナトリりム塩8.0g、ゞメチルス
ルホキシド120ml、及び沃化メチル19.5から混
合物を぀くる。この混合物を宀枩で60分かきた
ぜ、氎800ml䞭に泚ぐ。生ずる混合物を塩化メチ
レンで抜出し、溶媒を抜出液から蒞発させるず、
゚チル−ゞヒドロ−−トリメチ
ル−−オキ゜−1H−むミダゟヌル−−カル
ボキシレヌトを生ずる。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  匏 K0655 〔匏䞭は氎玠、〜個の炭玠原子の䜎玚アル
    キル、〜個の炭玠原子の䜎玚アルカノむル、
    又はベンゟむルであり、R1はヒドロキシ、〜
    個の炭玠原子の䜎玚アルコキシ、アミノ、䜎
    玚アルキルアミノ、䜎玚アルキル2アミノ又
    は−NHR5R5はプニル、メチルプニル、ゞ
    メチルプニル又はメトキシプニルであり、
    R2は氎玠又は〜個の炭玠原子の䜎玚アルキ
    ルであり、は氎玠、ハロゲン、メチル、メトキ
    シ又はトリフルオロメチルであり、は氎玠、ヒ
    ドロキシ、シアノ、アセチル又はC1〜4の䜎玚ア
    ルコキシカルボニルであ぀お、Y1は氎玠であ
    るか、又はずY1は䞀緒にな぀お二重結合を぀
    くる〕の化合物、又は補薬孊的に受入れられるそ
    の酞付加塩。  匏 K0656 〔匏䞭R1はヒドロキシ、〜個の炭玠原子の
    䜎玚アルコキシ、アミノ、䜎玚アルキルアミ
    ノ、䜎玚アルキル2アミノ又は−NHR5ここで
    R5はプニル、メチルプニル、ゞメチルプ
    ニル又はメトキシプニルであり、は氎玠、
    ハロゲン、メチル、メトキシ、そしおトリフルオ
    ロメチル、は氎玠、ヒドロキシ、シアノ、アセ
    チル又はC1〜4䜎玚アルコキシカルボニルであ
    り、Y1は氎玠であるか、又はずY1は䞀緒に二
    重結合を぀くる〕をも぀特蚱請求の範囲第項に
    よる化合物。  匏 K0657 〔匏䞭R1はヒドロキシ、〜個の炭玠原子の
    䜎玚アルコキシ、アミノ䜎玚アルキルアミ
    ノ、䜎玚アルキル2アミノ又は−NHR5ここで
    R5はプニル、メチルプニル、ゞメチルプ
    ニル、又はメトキシプニルである〕をも぀特
    蚱請求の範囲第項による化合物。  ゚チル−ゞヒドロ−−〔−プニ
    ル−−ピペリゞニルメチル〕−−オキ゜−
    1H−むミダゟヌル−−カルボキシレヌトであ
    る特蚱請求の範囲第項による化合物。  ゚チル−〔〔−−クロロプニル−
    −ヒドロキシ−−ピペリゞニル〕メチル〕−
    −ゞヒドロ−−オキ゜−1H−むミダゟヌル
    −−カルボキシレヌトである特蚱請求の範囲第
    項による化合物。  (a) 匏 K0658 〔匏䞭は氎玠、〜個の炭玠原子の䜎玚アル
    キルであり、R1はヒドロキシ、〜個の炭玠
    原子の䜎玚アルコキシ、アミノ、䜎玚アルキル
    アミノ、䜎玚アルキル2アミノ又は−NHR5こ
    こでR5はプニル、メチルプニル、ゞメチル
    プニル、又はメトキシプニルであり、R2は
    氎玠又は〜個の炭玠原子の䜎玚アルキルであ
    る〕のブロモアルキル化合物を 匏 K0659 〔匏䞭は氎玠、ハロゲン、メチル、メトキシ又
    はトリフルオロメチルであり、は氎玠、ヒドロ
    キシ、シアノ、アセチル又はC1〜4䜎玚アルコキ
    シカルボニルであり、Y1は氎玠であるか、又
    はずY1が䞀緒に二重結合を圢成する〕のアミ
    ンず反応させ、 (b) 続いお必芁ならば適圓なカルボン酞クロラむ
    ド又は無氎物ず反応させお、が䜎玚アルカノ
    むル又はベンゟむルの堎合の察応化合物を埗
    お、 (c) 生成物が塩ずしお埗られる時は、任意に無機
    塩基ずの反応によ぀お遊離アミンを埗る、 以䞊の手順からなる 匏 K0660 〔匏䞭は氎玠、炭玠原子〜個の䜎玚アルキ
    ル、炭玠原子〜個の䜎玚アルカノむル又はベ
    ンゟむルであり、R1、R2、、、Y1は䞊に定
    矩されたずおり〕の化合物、又は薬孊的に受入れ
    られるその酞付加塩類の補法。
JP57071660A 1981-05-04 1982-04-30 5-(4-phenyl-1-piperidinyl)methyl-2,3-dihydro- 2-oxo-1h-imidazole-4-carboxylic acid derivatives Granted JPS57185280A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/260,447 US4329470A (en) 1981-05-04 1981-05-04 5-(4-Phenyl 1-piperidinyl)methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazole-4-carboxylic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS57185280A JPS57185280A (en) 1982-11-15
JPH0261474B2 true JPH0261474B2 (ja) 1990-12-20

Family

ID=22989202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP57071660A Granted JPS57185280A (en) 1981-05-04 1982-04-30 5-(4-phenyl-1-piperidinyl)methyl-2,3-dihydro- 2-oxo-1h-imidazole-4-carboxylic acid derivatives

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4329470A (ja)
EP (1) EP0064706B1 (ja)
JP (1) JPS57185280A (ja)
AT (1) ATE14125T1 (ja)
AU (1) AU546961B2 (ja)
CA (1) CA1167850A (ja)
DE (1) DE3264545D1 (ja)
ES (1) ES511871A0 (ja)
IL (1) IL65664A (ja)
ZA (1) ZA822988B (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5159083A (en) * 1990-12-28 1992-10-27 Neurogen Corporation Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5850564A (en) * 1995-05-03 1998-12-15 Btr, Inc, Scalable multiple level tab oriented interconnect architecture
AU6013998A (en) * 1996-12-30 1998-07-31 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6093737A (en) * 1996-12-30 2000-07-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6127390A (en) * 1997-10-02 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2441933A (en) * 1945-07-30 1948-05-18 Hoffmann La Roche Substituted imidazolones and process of making them
US2441936A (en) * 1946-03-22 1948-05-18 Hoffmann La Roche Imidazolones and method of preparation
US2514380A (en) * 1946-12-26 1950-07-11 Hoffmann La Roche Diamines and method of production
US3303199A (en) * 1963-07-15 1967-02-07 Geigy Chem Corp Certain imidazolone derivatives and process for making same
NZ193935A (en) * 1979-06-18 1985-05-31 Richardson Merrell Inc 4-aroyl-imidazol-2-one derivatives;pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
JPS57185280A (en) 1982-11-15
ES8308870A1 (es) 1983-10-01
US4329470A (en) 1982-05-11
DE3264545D1 (en) 1985-08-08
ES511871A0 (es) 1983-10-01
AU8317782A (en) 1982-11-11
IL65664A0 (en) 1982-08-31
ZA822988B (en) 1983-03-30
EP0064706B1 (en) 1985-07-03
IL65664A (en) 1986-01-31
ATE14125T1 (de) 1985-07-15
AU546961B2 (en) 1985-09-26
CA1167850A (en) 1984-05-22
EP0064706A1 (en) 1982-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1277894A3 (ru) СпПсПб пПлучеМО 3-/1-ОЌОЎазПлОлалкОл/ОМЎПлПв ОлО Ох фарЌацевтОческО прОеЌлеЌых кОслПтМП-аЎЎОтОвМых сПлей
JP2972377B2 (ja) カテコヌル誘導䜓、その薬孊的に蚱容しうる塩および゚ステルならびにそれらを含有する医薬組成物
JPH072851A (ja) 員耇玠環化合物、それらの調補方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物
PL168311B1 (pl) Sposób wytwarzania terapeutycznie czynnych zwiazków imidazolowych PL
HU184797B (en) Process for preparing quinazoline derivatives
IE49231B1 (en) 3,4-dichlorobenzyl alcohol derivatives
JPH0261474B2 (ja)
US4371737A (en) 5-Aminomethyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazole-4-carboxylic acid derivatives
HU193918B (en) Process for preparing dihydropyridine derivatives
JP2948076B2 (ja) 新芏チアゟリゞンゞオン化合物
EP0064704B1 (en) 4-aminomethyl-5-acyl-1,3-dihydro-2h-imidazol-2-ones
US4329471A (en) 4-(4-Phenyl-1-piperidinyl)methyl-5-acyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ones
HU192634B (en) Pharmaceutical compositions containing process for preparing 4-aroyl-imidazol-2-one derivatives
EP0495226B1 (en) 3-Aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles for treatment of hyperreflexia due to spinal trauma
IE53188B1 (en) 4-piperidinomethyl-1,3-dihydro-2h-imidazole-2-ones
JPS5976083A (ja) ゞヒドロピリゞン類
US4526981A (en) [1,2-Dihydro-4(5)-acyl-2-oxo-2H-imidazol-4(5)-yl] methyl nitrates
EP0065165B1 (en) 5-oxymethyl-4-acyl-1,3-dihydro-2h-imidazol-2-ones
DK160821B (da) 1,3-dihydro-4-benzoyl-2h-imidazol-2-oner samt middel til behandling af hjertesvigt
JPH02193978A (ja) ドヌパミン―β―ヒドロキシラヌれ抑制剀
JPH0465810B2 (ja)
IE53316B1 (en) 4-aminomethyl-1,3-dihydro-2h-imidazol-2-ones
US4234594A (en) Pyrazolyl amino imidazolines as antihypertensive agents
RU2096407C1 (ru) ПрПОзвПЎМые катехПла О спПсПб Ох пПлучеМОя
JPH0435466B2 (ja)