JPH0253723A - 腹腔内投与用の透析水溶液およびリンス溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、腹腔内投与用の透析水溶液およびリンス溶液
に関するものである。

（従来の技術と問題点） 急性または慢性の腎臓欠陥を持った患者では、その制限
された腎臓機能を他の方法で補わなければならない。こ
のような方法に血液透析および腹腔透析がある。血液透
析では患者の血液は人工的な半透膜を用いて体外で精製
される。腹腔透析では腹膜が半透膜の役割をする。透析
溶液はカテーテルで腹腔内に導入される。透析物質と血
液との交換により一定の濃度平衡になった時間後に、「
消耗された」透析液は腹腔から除去され、新しい透析液
に置き換えられる。

連続移動腹腔透析（ＣＡＰＤ）または断続腹腔透析の例
のような腹腔透析が重要性を増しつつある。尿毒症によ
る徴候の大部分は、長期の腹腔透析により非常によく処
理されているが、一方、使用された浸透活性物質または
透析緩衝液に関連ありとされる多くの代謝欠陥が存在す
る。

腎臓欠陥のある患者に対する透析溶液の重要な仕事の一
つは、過剰の水と通常床から排出される物質を除去する
ことであり、もう一つは、代謝的理由から機能（電解質
平衡）に不足している濃度の物質を供給するにある。

さらに、腹腔透析溶液では、患者に積極的な栄養効果が
与えられねばならない。これは特に連続流動腹腔透析（
ＣＡＰＤ）を受けている患者は毎日５−１２ｇの蛋白質
と２−３ｇのアミノ酸を透析により失うので非常に重要
な意味を持っている。

従来、浸透活性物質として、グルコースが最も広く用い
られた来た。市販の全ての腹腔透析溶液にはグルコース
が相応する限外濾過を確実にするための浸透活性物質と
して含まれている。ＣＡＰＤを使用している患者は毎日
透析により１５０３００ｇのグルコースを吸収する。こ
の量は一日の必要カロリー量の約１／３に相当し、肥満
の原因ともなる。

特に糖尿病患者の場合、高血糖のためインシュリンの所
要量が増加することが記されており、特に断続腹腔透析
で問題になる。高血糖はさらに高脂肪血症を誘導し、ア
テローム性動脈硬化症状の原因となる。

グルコースは迅速に腹腔から吸収され、結果として腹腔
透析溶液と血漿間の浸透勾配を減少し、続いて限外濾過
の低下に導く。

グルコースのもう一つの不利は、それ自体が多くの微生
物の優れた培養基となり、微生物系腹膜炎の形成が促進
されることである。

これらの不利と、透析溶液中の浸透活性物質としてのグ
ルコース使用による問題点を減少させるために、代りの
浸透活性物質を見つける多くの研究がなされた。

古くは、グルコースの代りにアミノ酸溶液が提案された
。（Ｌａｎｃｅｔ、　Ｖｏｌ、　２．１９６８．８１２
ページ）。

ＰＣＴ特許出願　Ｗｏ　８２１０３７７３によれば、血
液と浸透的に共存し得る濃度をもった生理的食塩水、生
理的アミノ酸類の混合物、患者のアミノ酸と実質的同化
作用のある量のインシュリンを含む透析液が提案された
。

適当なアミノ酸混合物の例として、このＰＣＴ特許出願
では市販製品のドラバソールをあげているが、これは透
析溶液１リツトルあたり１−４ｇ含有出来る。好ましく
は、この特許出願では、透析溶液に０．５−４ｇ／ｌの
グルコースをも含有させたほうがよいとしている。

透析溶液へのインシュリン添加はグルコース及びアミノ
酸の代謝とアミノ酸の細胞への同化を容易にするための
ものである。

明らかに、これらの透析溶液を用いて、高血糖問題を減
少させるか、または避けられるが、これらのアミノ酸を
含有する透析溶液では、腎臓欠陥患者に十分な栄養効果
を与えることは出来ない。

それ故、浸透現象または微生物錯雑による合併症状なし
で、患者に、より長期的に投与出来、十分な水除去と、
通常は尿排出される物質を確実に除去し、腎臓欠陥に悩
む患者の電解質平衡と活性栄養効果の補正を確実にする
、浸透性活性透析溶液を開発する必要性が大いに存在す
る。

（問題を解決するための手段） 本発明の基本的要件は、患者に相当長期に、浸透現象に
よる合併症なしで腹腔投与出来、従来知られて来た透析
溶液およびリンス溶液での微生物発生、腹腔透析の錯雑
による併発症状が避けられ、十分な水と通常は尿排出さ
れる物質を確実に除去し、腎臓欠陥患者に電解質平衡の
補正と効果的な栄養寄与がなされる浸透性活性透析溶液
とリンス溶液または洗浄溶液を提供するにある。

本発明によれば、この問題は、浸透活性物質として、重
量部表示で次の相対量のアミノ酸類を含むアミノ酸混合
物から成る透析溶液またはリンス溶液を使用することに
より解決される。

Ｌヒスチヂン・・・・・・・・４−６重量部ヒインロイ
シン・・・・・・６−９重量部Ｌロイシン・・・・・・
・・・・９−１３．５重量部Ｌメチオニン・・・・・・
・・９−１２重量部Ｌバリン・・・・・・・・・・・・
１３．５−２０．５重量部り塩酸リジン・・・・・・・
・６．５−１０重量部Ｌフェニルアラニン・・６−９．
５重量部Ｌスレオニン・・・・・・・・　６．５−１０
重量部Ｌチロシン・・・・・・・・・・　７．５−１２
重量部Ｌタウリン・・・・・・・・・・２−８重量部Ｌ
トリプトファン・・・・１−５重量部好ましくは、本発
明によるアミノ酸混合物は、重量部表示で次の相対量の
アミノ酸類から成る。

Ｌヒスチヂン・・・・・・・・４．５−５重量部ヒイン
ロイシン・・・・・・５−６．５重量部Ｌロイシン・・
・・・・・・・・９−１０重量部Ｌメチオニン・・・・
・・・・９−１０重量部Ｌバリン・・・・・・・・・・
・・１３．５−１５重量部り塩酸リジン・・・・・・・
・６．５−８重量部Ｌフェニルアラニン・・６−６．８
重量部Ｌスレオニン・・・・・・・・６．５−７　重量
部Ｌチロシン・・・・・・・・・・　７．５−８．５重
量部Ｌタウリン・・・・・・・・・・４．５−６重量部
Ｌトリプトファン・・・・２−３重量部特に、アミノ酸
混合物には、次の相対量のアミノ酸類を含むことが好ま
しい。

Ｌヒスチヂン・・・・・・・・４．９重量部ヒインロイ
シン・・・・・・　６．０重量部Ｌロイシン・・・・・
・・・・・　９．０重量部Ｌメチオニン・・・・・・・
・　９．０重量部Ｌバリン・・・・・・・・・・・・１
３．５重量部り塩酸リジン・・・・・・・・６．５重量
部Ｌフェニルアラニン・・　６．０重量部Ｌスレオニン
・・・・・・・・　６．５重量部Ｌチロシン・・・・・
・・・・・７．５重量部Ｌタウリン・・・・・・・・・
・４．９重量部Ｌトリプトファン・・・・　２．５重量
部本発明で使用されるアミノ酸混合物では、イソロイシ
ン：ロイシン：バリンの特定比が維持されることが重要
で、この比率はイソロイシン〈ロイシンくバリンでなけ
ればならず、好ましくは、イソロイシン：ロイシン：バ
リン＝　ｌ　：　１．５　：　２．１５から２．２５．
特に、１　：　１．５　　：　２．２５である。

同様に、チロシン：フェニルアラニンの比は１以上でな
ければならず、好ましくは１．０５から１．３０：１．
特に１．２５：１である。

本発明に使用されるアミノ酸混合物は、２−５０ｇ、ｌ
に相当する量のアミノ酸類を含み、本発明の透析溶液お
よびリンス溶液に使用される。

好ましくは、本発明による透析溶液およびリンス溶液は
、７．５−２０ｇ／ｌ、特に７．５−１２．　５ｇ／ｌ
、例えば、１０ｇ／ｌのアミノ酸混合物を含むことであ
る。

本発明によれば、驚くべきことに、上述のアミノ酸混合
物を使用する時、腎臓欠陥患者に有効な栄養寄与処置が
可能であることが見出された。

本発明によるアミノ酸組成は腎臓欠陥患者の必要性に適
合している。

本発明によるアミノ酸混合物の組成の基礎は、血漿アミ
ノ酸のパターンではなく、細胞内の適切なアミノ酸プー
ル（筋肉）のパターンにある。

好ましい実施態様では、本発明による透析溶液及びリン
ス溶液には、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム
塩の形で含む。１乃至それ以上のカルボキシル酸塩、そ
の適切な例としては、コハク酸塩、フマール酸塩、マレ
イン酸塩、オキサロ酢酸塩などであり、マレイン酸塩が
好ましく使用される。

それらの酸とその塩類は本発明の溶液中に２−１２ｇ／
ｌ、好ましくは６．５３ｇ／　ｆ２存在する。

本発明による透析溶液及びリンス溶液への電解質添加物
の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、またはマ
グネシウムイオンを含む電解質である。

本発明によれば、電解質塩は酢酸塩、乳酸塩、塩酸塩、
重炭酸塩の形で既知量存在してもよい。

本発明による透析溶液及びリンス溶液中のイオン濃度は
、好ましくは１２５−１５０特に　１３２−１４０ｍｍ
ｏｌ／ｌのナトリウムイオン、Ｏ−８特にＯ−４ｍｍｏ
１／ｌのカリウムイオン、０−３特に０．５−２ｍｍｏ
　ｌ／ｌのカルシウムイオン、Ｏ−２，５特に０．３−
１　　ｍｍｏｌ＃！のマグネシウムイオン、１０−６０
特に３０−５０　ｍｍｏｌ／ｆ２のイオン類で、酢酸塩
、乳酸塩、重炭酸塩及び残りは塩素イオンの群から選ば
れる。

本発明による透析溶液及びリンス溶液中には、他の適当
な生理的に中性の添加物が、溶液またはエマルジョンの
形で含まれていてもよい。

このような添加物の例にはビタミン類、水溶性炭化水素
類、蛋白質代謝に影響するホルモン類、脂肪酸及び／ま
たは脂肪類、グリセリン、グリセライド類及び出来得れ
ば適当な乳化剤がある。

これらの添加物は、本発明によれば、薬理的に通常使用
される量を添加してもよい。

ビタミン類の例は、水溶性および脂溶性のビタミンＡ、
Ｄ、Ｅ、Ｂｌ、Ｂ２．Ｂ６．Ｂ１２．　ビタミンに、ビ
タミンＣ，ナイアシン、パントテン酸、ビオチン及び葉
酸である。好ましくはビタミンＢ類のＢ１、Ｂ２及びＢ
６．　ビタミンＣ，ナイアシン、パントテン酸、ビオチ
ンである。

これらのビタミン類は単独または混合物として使用され
る。本発明による透析水溶液及びリンス液中には、通常
１０−　５００　ｍｇ／ρ、好ましくは１００〜２００
　ｍｇ／Ｒ，例えば１５０　ｍｇ／！２の量のビタミン
類が含まれる。

水溶性炭化水素類の例は、グルコース、フラクトース、
ガラクトース及びシュガーアルコールなどの単糖類、ソ
ルビットまたはキシライトがある。これらの炭化水素類
は単独または混合物として使用され、好ましくはグルコ
ースが使用される。

本発明による溶液には０−１０重量％、好ましくはＯ−
５重量％、例えば１重量％の炭化水素類が含まれてもよ
い。

蛋白質代謝に影響するホルモン類の例は、アンドロスタ
ノロンまたはノルテステロンである。ホルモン類は単独
または混合物として使用されてもよい。

本発明による混合物には、これらのホルモン類は通常、
薬理効果組合まれる。

適当な脂肪酸の例は、炭素原子数５−２４を持つ脂肪酸
である。適当な脂肪の例は大豆油、綿実油、魚油などの
不飽和脂肪である。

本発明によれば、一般に脂肪は大豆レシチンまたは鶏卵
からの精製レシチンのような適当な乳化剤を用いて、エ
マルジョンの形で使用される。

０−　３００ｇ／ｌ、好ましくはＯ−２００ｇ＃２（７
）脂肪及び／または脂肪酸とグリセリンまたはグリセラ
イドが本発明の溶液に使用される。

本発明による溶液のｐＨ値は、酸性側にあり、好ましく
は５．５−６．５例えば５．６である。

本発明による透析溶液及びリンス溶液の浸透圧は、　３
０．０−　７００　ｍｏｓｍ／ｌが適当で、好ましくは
３２０−５５０　ｍｏｓｍ／！！、、特に３５０−５０
０　ｍｏｓｍ／ｌである。

（発明の効果） 本発明による透析溶液及びリンス溶液の製造には、既知
の製造方法を使用することが出来る。

例えばＰＣＴ特許出願Ｗ　Ｏ８２１０３７７３に記載さ
れている方法で製造できる。炭化水素類を追加使用する
時は、二室袋（ダブルチャンバーバッグ）内で殺菌出来
る。即ち炭化水素溶液（例えばグルコース溶液）は１室
で処理され、アミノ酸その他の成分は他の室で処理され
、殺菌後、殺菌状態を保ったまま画室が接続され、二つ
の別個に殺菌された溶液が混合される。

本発明による透析溶液及びリンス溶液は、特に腹腔投与
に非常に適している。

この溶液は非常に有効で（水と通常は尿中に排泄される
物質の十分な除去と、電解質平衡の適切な補正）しかも
従来の透析溶液で経験した微生物系及び腹腔透析の合併
症を起こさないで、より長期間投与出来る。

本発明による透析溶液及びリンス液は、特に糖尿病患者
の高血糖、肥満、食欲不振、高脂肪血症を避けられる。

本発明による溶液では、浸透活性物質としてグルコース
を使用した既知の透析溶液の場合より、はるかに早く限
界濾過の最大値に到達出来、特に迅速な脱水に適してい
る。

更に腎臓欠陥を持った患者に有効な栄養寄与を確実にす
る。日常のアミノ酸損失はこれらの成分により補正され
、それにより蛋白合成が促進され、患者の容体の一般的
改良を確実にする。

（実施例） 次の例は本発明を一層よく説明している；実施例１： ａ）注射用純度の水１リットル中に、次のアミノ酸類の
溶液が調整される。

Ｌヒスチヂン・・・・・・・・・・４．９　ｇ／ｆ２Ｌ
イソロイシン・・・・・・・・６．０ｇ／ｌＬロイシン
・・・・・・・・・・・・９．０ｇ／ｌＬメチオニン・
・・・・・・・・・９．０ｇ／ｌＬバリン・・・・・・
・・・・・・　１３．５　ｇ／ｌＬ塩酸リジン・・・・
・・・・・・６．５ｇ／ｌＬフェニルアラニン・・・・
６．０ｇ／ｌＬスレオニン・・・・・・・・・・６．５
　ｇ／４２Ｌチロシン・・・・・・・・・・・・７．５
ｇ／ｆ２Ｌタウリン・・・・・・・・・・・・４．９　
ｇ／ｌＬトリプトファン・・・・・・２．５ｇ／ｌこの
溶液は最終的に、アミノ酸１０ｇ／１２の濃度に希釈さ
れる。

ｂ）上述の溶液を使用して、本発明による透析溶液及び
リンス溶液が調整される。

この溶液には１リツトルの注射用純度の水中に次の成分
がふくまれる： （ａ）によるアミノ酸混合物・・ｌＯｇ／ρＬマレイン
酸・・・・・・・・・・・・・・　６．５３ｇ／ｌＮａ
Ｃｌ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　
５．７８５ｇ／ｌＣａＣｌ２Ｘ　２Ｈ２０−・・・−・
・・・・・０．２５７３　ｇ＃２ＭｇＣｌ２Ｘ　６１（
，０・・−・・・・・・・・−０，１０１７８／ｌ乳酸
ソーダ、５０％溶液・・・・・１０．７６　ｇ／ｌ（４
８ｍｍｏｌ＃２　） グルコース・・・・・・・・・・・・・・・・ｔｏ、　
Ｏｇ／ｌ塩酸ピリドキシン・・・・・・・・・・４０．
０　ｍｇ／ぷりボフラビン・５燐酸塩・・・・２．５ｍ
ｇ／ｌニコチンアミド・・・・・・・ン・・・・６０　
ｍｇ／ｌサイアミン・・・・・・・・・・・・・・・・
１０　ｍｇ／ｌこうして作られた溶液の理論浸透圧は５
００ｍｏｓｍ／ｆｆ　：　ｐｆｌ値は５．６である。

実施例２： 実施例１のａ）によるアミノ酸混合物を７．５ｇ／ｆ２
使用した他は実施例１が繰り返された。

実施例３： 実施例１のａ）によるアミノ酸混合物を１２．５ｇ／ｌ
使用した他は、実施例１が繰り返された。

実施例４： 本発明による透析水溶液およびリンス溶液を次の組成で
調整した。

Ｎａ　”　　　　　　　　　　　　　　１３４．０ｍｍ
ｏ　ｌ／　ＱＣａ”　　　　　　　　　　　　　１．７
５　ｍｍｏ！／４２Ｍｇ＋４０．５０　ｍｍｏｌ＃２ Ｃｌ−相当量 ラフ酸塩　　　　　　　　　　４８　ｍｍｏｌ／Ｊ２Ｌ
ヒスチドン　　　　　　　　０．６　ｇ／ｌＬイソロイ
シン　　　　　　　０．８ｇ／ｌＬロイシン Ｌメチオニン Ｌバリン Ｌ塩酸リジン Ｌフェニルアラニン しスレオニン Ｌチロシン Ｌタウリン Ｌトリプトファン Ｌリンゴ酸 ピリドキシン リボフラビン−５− ニコチンアミド サイアミン パントテン酸 アスコルビン酸 バイオチン 溶液の理論浸透圧＝ １．２ｇ／ｌ １．２ｇ／ｌ １．８０ｇ／ｌ ０．８５ｇ／ｌ ０．８ｇ／ｌ ０．８５ｇ／ｌ １．０ｇ／ｌ ０．６５ｇ、１ ０．３　　ｇ／ｌ ６．５ｇ／ｌ ４０　　ｍｇ／氾 ノン酸塩　２．５　ｍｇ／　１２ ６０　ｍｇ／ρ １０　ｍｇ／ｌ １０　ｍｇ／、ｆ２ ３５　ｍｇ／氾 ０．１　ｍｇ／　Ｉ：２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、生理量の電解質、浸透性物質としてのアミノ酸混合
   物および場合によってはその他の添加物を含み、該アミ
   ノ酸混合物中に重量部で下記相対量のアミノ酸を含むこ
   とを特徴とする腹腔内投与用の透析水溶液およびリンス
   溶液。 Ｌヒスチヂン・・・・・・・・４−６重量部 Ｌイソロイシン・・・・・・６−９重量部 Ｌロイシン・・・・・・・・・・９−１３．５重量部 Ｌメチオニン・・・・・・・・９−１２重量部 Ｌバリン・・・・・・・・・・・・１３．５−２０．５
   重量部 Ｌ塩酸リジン・・・・・・・・６．５−１０重量部 Ｌフェニルアラニン・・６−９．５重量部 Ｌスレオニン・・・・・・・・６．５−１０重量部 Ｌチロシン・・・・・・・・・・７．５−１２重量部 Ｌタウリン・・・・・・・・・・２−８重量部 Ｌトリプトファン・・・・１−５重量部 ２、アミノ酸混合物が重量部で次の組成からなることを
   特徴とする請求項１に記載の溶液。 Ｌヒスチヂン・・・・・・・・４．５−５重量部 Ｌイソロイシン・・・・・・６−６．５重量部 Ｌロイシン・・・・・・・・・・９−１０重量部 Ｌメチオニン・・・・・・・・９−１０重量部 Ｌバリン・・・・・・・・・・・・１３．５−１５重量
   部 Ｌ塩酸リジン・・・・・・・・６．５−８重量部 Ｌフェニルアラニン・・６−６．８重量部 Ｌスレオニン・・・・・・・・６．５−７重量部 Ｌチロシン・・・・・・・・・・７．５−８．５重量部 Ｌタウリン・・・・・・・・・・４．５−６重量部 Ｌトリプトファン・・・・２−３重量部 ３、アミノ酸であるイソロイシン：ロイシン：バリンの
   比が１：１．５：２．２５であることを特徴とする請求
   項１または２項記載の溶液。 ４、アミノ酸であるチロシン：フェニルアラニンの比が
   １．２５：１であることを特徴とする請求項１から３の
   いずれかの項に記載の溶液。 ５、２〜５０ｇ／ｌに相当する量のアミノ酸混合物を含
   むことを特徴とする請求項１から４のいずれかの項に記
   載の溶液。 ６、７．５〜２０ｇ／ｌに相当する量のアミノ酸を含む
   ことを特徴とする請求項５に記載の溶液。 ７、７．５〜１２．５ｇ／ｌに相当する量のアミノ酸を
   含むことを特徴とする請求項６に記載の溶液。 ８、３００〜７００ｍｏｓｍ／ｌの浸透圧をもつことを
   特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の溶液。 ９、３２０〜５５０ｍｏｓｍ／ｌの浸透圧をもつことを
   特徴とする請求項８に記載の溶液。 １０、ｐＨ値が酸性範囲にあることを特徴とする請求項
   １〜９のいずれかに記載の溶液。 １１、ｐＨ値が５．５〜６．５であることを特徴とする
   請求項１０に記載の溶液。 １２、１２５〜１５０ｍｍｏｌ／ｌのＮａ、０〜８ｍｍ
   ｏｌ／ｌのＫ＾＋、０〜３ｍｍｏｌ／ｌのＣａ＾＋＾＋
   、０〜２．５ｍｍｏｌ／ｌのＭｇ＾＋＾＋、１０〜６０
   ｍｍｏｌ／ｌのイオン類で酢酸塩、乳酸塩、重炭酸塩か
   ら選ばれ、残部Ｃｌ＾−電解質を含むことを特徴とする
   請求項１から１１のいずれかに記載の溶液。 １３、付加的に炭酸塩を含むことを特徴とする請求項１
   から１２のいずれかの項に記載の溶液。 １４、カルボキシル酸塩がコハク酸、フマール酸塩、マ
   レイン酸塩、オキサロ酢酸塩であることを特徴とする請
   求項１３に記載の溶液。 １５、付加的に水溶性炭化水素、ビタミン、タンパク置
   換ホルモンおよび／または油脂を含むことを特徴とする
   請求項１〜１４のいずれかの項に記載の溶液。