JPH0253433B2 - - Google Patents

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JPH0253433B2
JPH0253433B2 JP58209099A JP20909983A JPH0253433B2 JP H0253433 B2 JPH0253433 B2 JP H0253433B2 JP 58209099 A JP58209099 A JP 58209099A JP 20909983 A JP20909983 A JP 20909983A JP H0253433 B2 JPH0253433 B2 JP H0253433B2
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JP
Japan
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triazadecane
group
tert
seryl
dibenzyloxycarbonyl
Prior art date
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JP58209099A
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JPS60104099A (ja
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Masao Yoshida
Tsugio Tomyoshi
Masao Takei
Tetsuyuki Saino
Rinzo Nishizawa
Teruya Nakamura
Hamao Umezawa
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Takara Shuzo Co Ltd
Nippon Kayaku Co Ltd
Original Assignee
Takara Shuzo Co Ltd
Nippon Kayaku Co Ltd
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Publication date
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Publication of JPH0253433B2 publication Critical patent/JPH0253433B2/ja
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、スパガリン（Spergualin）関連化合
物の新規製造法およびそのための新規中間体に関
するものである。より詳しくは、一般式 〔式中R′1はグリシンあるいはセリンのアミノ基
から水素原子１個およびカルボキシル基からヒド
ロキシル基を除いた残基（セリン残基におけるヒ
ドロキシル基は保護されていてもよい。）を示し、
隣接するカルボニル基およびアミノ基と酸アミド
結合しており、R2はアミノ基の保護基を示し、
ｍは６から８の整数である。〕 で表わされる10−〔Ｎ−（ω−アミノアシル）−ア
ミノアシル〕−１，５−ジ保護１，５，10−トリ
アザデカンをＯ−低級アルキルイソウレア、Ｓ−
低級アルキルイソウレアまたは１−グアニル−
３，５−ジメチルピラゾールより選ばれるグアニ
ジノ試薬でグアニジノ化し、次いで保護基を脱離
することを特徴とする、一般式 〔式中R′1はグリシンあるいはセリンのアミノ基
から水素原子１個およびカルボキシル基からヒド
ロキシル基を除いた残基、ｍは前記に同じであ
る。〕 で表わされる10−〔Ｎ−（ω−グアニシノアシル）
−アミノアシル〕−１，５，10−トリアザデカン
またはその塩の製造法ならびに一般式〔〕で表
わされる１，５，10−トリアザデカン誘導体に関
するものである。 スパガリン（Spergualin）は、微生物の培養液
より単離された抗腫瘍作用を有する物質であり
（T.Takeuchi、etal.、J.Antibiotics、34、1619
（1981）参照）、下記の構造を有するが、ヘミアセ
タール構造を有するため水溶液中で極めて不安定
である。 そこで本発明者らは更に研究を重ね、上記スパ
ガリンの10位〜12位における
〔式中R3およびｍは前記に同じ〕
で表わされるω−保護脂肪酸あるいはその反応性
誘導体と 一般式 〔式中R′1、R2は前記に同じ〕 で表わされる10−アミノアシル−１，５−ジ保護
−１，５，10−トリアザデカンとの縮合により合
成される。 アミノ基の保護基R3は、同じアミノ基の保護
基であるR2を残して除去できる保護基であれば
特に問題はなく、ペプチド化学で常用されるアミ
ノ基の保護基の中から先の条件をみたす組み合せ
を選べばよい。例を上げれば、 ベンジルオキシカルボニル基とtert−ブチルオ
キシカルボニル基 ベンジルオキシカルボニル基とホルミル基、 ベンジルオキシカルボニル基とトリフルオロア
セチル基、 ベンジルオキシカルボニル基とｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル基、 tert−ブチルオキシカルボニル基とホルミル
基、 tert−ブチルオキシカルボニル基とトリフルオ
ロアセチル基、 tert−ブチルオキシカルボニル基とｐ−置換
（Cl、Br、NO2等）ベンジルオキシカルボニル
基、 トリフルオロアセチル基とｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基、 トリフルオロアセチル基とｐ−置換（Cl、Br、
NO2等）ベンジルオキシカルボニル基 ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基とｐ
−置換（Cl、Br、NO2等）ベンジルオキシカル
ボニル基。 これらはR2、R3いずれにも用いることができ
る。またR2としてフタリル基を用いR3としてベ
ンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ−置換（Cl、Br、
NO2等）ベンジルオキシカルボニル基、tert−ブ
チルオキシカルボニル基およびホルミル基等を用
いることもできる。しかしかならずしもここであ
げたものに限定されるものではない。 一般式〔〕のω−保護アミノ脂肪酸と一般式
〔〕の10−アミノアシル〕−１，５−ジ保護−
１，５，10−トリアザデカンとの縮合はペプチド
結合形成に使用される通常の方法が使用できる。
すなわち、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−
カルボジイミドなどを用いるカルボジイミド法、
ヒドラジドからのアジド法、クロル炭酸エチル、
クロル炭酸イソプチルなどを用いる混合酸無水物
法、シアノメチルエステル、ビニルエステル、チ
オフエニルエステル、ヒドロキシコハク酸イミド
エステルなどの活性エステル法、アセトキシム、
シクロヘキサノンオキシムなどを用いるＯ−アシ
ルヒドロキシルアミン誘導体法、カルボニルジイ
ミダゾールなどを用いるＮ−アシル化合物法など
があげられる。 また縮合に用いる溶媒としては通常のペプチド
結合形成応に用いられる溶媒を使用できる。たと
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエ
ステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどの
ケトン類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハ
ロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニト
リルなどのニトリル類などが使用できる。縮合に
より得られる一般式〔〕の10−〔Ｎ−（ω−保護
アミノアシル）−アミノアシル〕−１，５−ジ保護
−１，５，10−トリアザデカンは水に不溶である
ので、その単離法としては水と混和しない有機溶
媒による抽出が簡便かつ効率的であり、酸および
塩基による通常の洗浄のみで充分高純度品を得る
ことができる。次いで得られた一般式〔〕の化
合物中のR3を公知の方法により除去することに
より一般式〔〕で表わされるトリアザデカン誘
導体を合成することができる。 一般式〔〕の化合物の具体的な例としては、
先述の保護基を有する化合物があげられるが、な
かでも 10−〔Ｎ−（７−アミノヘプタノイル）グリシ
ル〕−１，５−ジベンジルオキシカルボニル−１，
５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（７−アミノヘプタノイル）−Ｌ−セ
リル〕−１，５−ジベンジルオキシカルボニル−
１，５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（７−アミノヘプタノイル）−Ｏ−ベ
ンジル−Ｌ−セリル〕−１，５−ジベンジルオキ
シカルボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（７−アミノヘプタノイル）−Ｏ−
tert−ブチル−Ｌ−セリル〕−１，５−ジベンジ
ルオキシカルボニル−１，５，10−トリアザデカ
ン 10−〔Ｎ−（８−アミノオクタノイル）グリシ
ル〕−１，５−ジベンジルオキシカルボニル−１，
５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（８−アミノオクタノイル）−Ｌ−セ
リル〕−１，５−ジベンジルオキシカルボニル−
１，５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（８−アミノオクタノイル）−Ｏ−ベ
ンジル−Ｌ−セリル〕−１，５−ジベンジルオキ
シカルボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（８−アミノオクタノイル）−Ｏ−
tert−ブチル−Ｌ−セリル〕−１，５−ジベンジ
ルオキシカルボニル−１，５，10−トリアザデカ
ン 10−〔Ｎ−（９−アミノノナノイル）グリシル〕
−１，５−ジベンジルオキシカルボニル−１，
５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（９−アミノノナノイル）−Ｌ−セリ
ル〕−１，５−ジベンジルオキシカルボニル−１，
５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（９−アミノノナノイル）−Ｏ−ベン
ジル−Ｌ−セリル〕−１，５−ジベンジルオキシ
カルボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（９−アミノノナノイル）−Ｏ−tert
−ブチル−Ｌ−セリル〕−１，５−ジベンジルオ
キシカルボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（７−アミノヘプタノイルグリシル）〕
−１，５−ジ−tert−ブチルオキシカルボニル−
１，５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（７−アミノヘプタノイル）−Ｌ−セ
リル〕−１，５−ジ−tert−ブチルオキシカルボ
ニル−１，５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（７−アミノヘプタノイル）Ｏ−ベン
ジル−Ｌ−セリル〕−１，５−ジ−tert−ブチル
オキシカルボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（７−アミノヘプタノイル）−Ｏ−
tert−ブチル−Ｌ−セリル〕−１，５−ジ−tert−
ブチルオキシカルボニル−１，５，10−トリアザ
デカン 10−〔Ｎ−（８−アミノオクタノイル）グリシ
ル〕−１，５−ジ−tert−ブチルオキシカルボニ
ル−１，５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（８−アミノオクタノイル）−Ｌ−セ
リル〕−１，５−ジ−tert−ブチルオキシカルボ
ニル−１，５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（８−アミノオクタノイル）−Ｏ−ベ
ンジル−Ｌ−セリル−ジ−tert−ブチルオキシカ
ルボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（８−アミノオクタノイル）−Ｏ−
tert−ブチル−Ｌ−セリル〕−１，５−ジ−tert−
ブチルオキシカルボニル−１，５，10−トリアザ
デカン 10−〔Ｎ−（９−アミノノナイル）グリシル〕−
１，５−ジ−tert−ブチルオキシカルボニル−
１，５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（９−アミノノナノイル）−Ｌ−セリ
ル〕−１，５−ジ−tert−ブチルオキシカルボニ
ル−１，５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（９−アミノノナノイル）−Ｏ−ベン
ジル−Ｌ−セリル〕−１，５−ジ−tert−ブチル
オキシカルボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（９−アミノノナノイル）−Ｏ−tert
−ブチル−Ｌ−セリル〕−１，５−ジ−tert−ブ
チルオキシカルボニル−１，５，10−トリアザデ
カン 10−〔Ｎ−（７−アミノヘプタノイル）グリシ
ル〕−１，５−ジ−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（７−アミノヘプタノイル）−Ｌ−セ
リル〕−１，５−ジ−ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（７−アミノヘプタノイル）−Ｏ−ベ
ンジル−Ｌ−セリル〕−１，５−ジ−ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル−１，５，10−トリ
アザデカン 10−〔Ｎ−（７−アミノヘプタノイル）−Ｏ−
tert−ブチル−Ｌ−セリル〕−１，５−ジ−ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル−１，５，10
−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（８−アミノオクタノイル）グリシ
ル〕−１，５−ジ−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（８−アミノオクタノイル）−Ｌ−セ
リル〕−１，５−ジ−ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（８−アミノオクタイル）−Ｏ−ベン
ジル−Ｌ−セリル〕−１，５−ジ−ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル−１，５，10−トリア
ザデカン 10−〔Ｎ−（８−アミノオクタノイル）−Ｏ−ジ
−tert−ブチル−Ｌ−セリル〕−１，５−ジ−Ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル−１，５，
10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（９−アミノノナノイル）グリシル〕
−１，５−ジ−ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（９−アミノノナノイル）−Ｌ−セリ
ル〕−１，５−ジ−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（９−アミノノナノイル）−Ｏ−ベン
ジル−Ｌ−セリル〕−１，５−ジ−ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル−１，５，10−トリア
ザデカン 10−〔Ｎ−（９−アミノノナノイル）−Ｏ−ジ−
ｐ−メトキシベンジル−Ｌ−セリル〕−１，５−
ジ−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−
１，５，10−トリアザデカン 10−〔Ｎ−（７−アミノヘプタノイル）グリシ
ル〕−１，５−ジ−ｐ−クロロベンジルオキシカ
ルボニル−１，５，10−トリアザデカン などが実用的である。 なお一般式〔〕の10−アミノアシル−１，５
−ジ保護−１，５，10−トリアザデカンは次のよ
うにして合成することができる。 すなわち、一般式 〔式中R3およびR4は前記に同じである。〕 で表わされる１，５−ジ保護−１，５，10−トリ
アザデカンに、一般式 R4−OH 〔〕 〔式中R4はR2とは異なる保護基でアミノ基が保
護されているグリシンまたはセリンのα−カルボ
キシル基からヒドロキシル基を除いた残基を示
す。〕 で表わされるＮ−保護α−またはω−アミノ酸を
縮合させて、一般式 〔式中R2およびR4は前記に同じである。〕 で表わされる10−（Ｎ−保護アミノアシル）−１，
５−ジ保護−１，５，10−トリアザデカンを得、
ついでこの化合物より、R4のアミノ酸残基中の
アミノ基の保護基を常法により除去して、 〔式中R′1およびR2は前記に同じである。〕 で表わされる10−アミノアシル−１，５−ジ保護
−１，５，10−トリアザデカンを得ることができ
る。 以下本発明を実施例において怏体的に説明する
が本発明は実施例に限定されるものではない。 なお実施例中に記載した薄層クロマトグラフイ
（TLC）のRf値はシリカケル（シリカゲル
60F254、厚さ0.25mmプレート：メルク社製）を用
い、実施例中に記載した展開溶媒で約８cm展開
し、原点から目的物のスポツトの中心までの距離
を原点から展開溶媒の先端までの距離で割つて算
出した。検出はUV（2537Å）、ニンヒドリンおよ
び坂口試薬を用いて行つた。NMRは日本電子
JNM−PMX60型、IRスペクトルは日本分光Ａ
−202型、マススペクトルはVG社マイクロマス
ZAB−HF型により測定した。 実施例 １ 10−〔Ｎ−（９−グアニジノノナノイル）グリシ
リ〕−１，５，10−トリアザデカン・３塩酸塩
の合成 (イ) 10−〔Ｎ−（９−ベンジルオキシカルボニルア
ミノノナノイル）グリシル〕−１，５−ジ−
tert−ブチルオキシカルボニル−１，５，10−
トリアザデカンの合成 ９−ベンジルオキシカルボニルアミノノナン
酸0.687ｇ（2.21mmol）をテトラヒヒドロフラ
ン15.0mlに溶解し、氷冷撹拌下ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド0.464ｇ（2.21mmol）を加
え、30分後に10−グリシル−１，５−ジ−tert
−ブチルオキシカルボニル−１，５，10−トリ
アザデカン0.700ｇ（1.73mmol）を加える。１
時間後室温にもどし一夜反応させる。析出した
結晶をろ別後、ろ液を減圧濃縮し残渣を酢酸エ
チル100mlに溶解し、５％リン酸水溶液、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄
後有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮にて溶媒を留去すると油状物、10−〔Ｎ−
（９−ベンジルオキシカルボニルアミノノナノ
イル）−グリシル〕−１，５−ジ−tert−ブチル
オキシカルボニル−１，５，10−トリアザデカ
ン0.911ｇ（収率76.0％）が得られる。 NMR（CDCl3） δ＝1.00−1.90（ｂ、18H）、1.45（ｓ、
18H）、19.0−2.40（ｂ、2H）、2.90−3.50（ｂ、
10H）、3.87（ｄ、2H、Ｊ＝7.0Hz）、4.60−
5.40（ｂ、1H）、5.05（ｓ、2H）、6.30−7.10
（ｂ、1H）、7.27（ｓ、5H） IR（Neat） ν（cm-1）＝3320、2980、2940、2860、
1690、1535、1250、1170 TLC（クロロホルム：アセトン＝５：2v／
ｖ） Rf＝0.28 (ロ) 10−〔Ｎ−（９−アミノノナノイル）−グリシ
ル〕−１，５−ジ−tert−ブチルオキシカルボ
ニル−１，５，10−トリアザデカン合成 (イ)で得られた10−〔Ｎ−（９−ベンジルオキシ
カルボニルアミノノナノイル）−グリシル〕−
１，５−ジ−tert−ブチルオキシカルボニル−
１，５，10−トリアザデカン0.550ｇ
（0.794mmol）をエタノール20mlに溶解し、パ
ラジウム黒30mgを添加し、室温で３時間接触還
元を行う。反応後触媒を別し、液を減圧濃
縮すると油状物として10−〔Ｎ−（９−アミノノ
ナノイル）グリシル〕−１，５−ジ−tert−ブ
チルオキシカルボニル−１，５，10−トリアザ
デカン0.140ｇ（収率92.4％）が得られる。 NMR（CDCl3） δ＝1.00−2.00（ｂ、20H）、1.47（ｓ、
18H）、2.0−2.40（ｔ、2H、Ｊ＝６Hz）、2.60
−3.50（ｂ、10H）、3.70−4.20（ｂ、2H）、
4.70−6.00（ｂ、1H）、7.00−7.80（ｂ、2H） IR（Neat） ν（cm-1）＝3300、2975、2930、2855、
1675、1530、1420、1365、1250、1170 TLC（クロロホルム：メタノール：17％アン
モニア水＝６：２：0.5：ｖ／ｖ） Rf＝0.66 (ハ) 10−〔Ｎ−（９−グアニジノノナノイル）グリ
シル〕−１，５−ジ−tert−ブチルオキシカル
ボニル−１，５，10−トリアザデカンの合成 上記(ロ)で得られた10−〔Ｎ−（９−アミノノナ
ノイル）−グリシル〕−１，５−ジ−tert−ブチ
ルオキシカルボニル−１，５，10−トリアザデ
カン0.250ｇ（0.447mmol）をテトラヒドロフ
ラン５mlに溶解し、ジ−iso−プロピルエチル
アミン0.110ｇ（0.850mmol）および１−グア
ニル−３，５−ジメチルピラゾール硝酸塩
0.135ｇ（0.671mmol）を加え、60℃に保つて
一夜撹拌反応する。減圧濃縮にて得られる残渣
を50mlの酢酸エチルに溶かし、飽和食塩水で洗
浄する。次に酢酸エチル層を25mlの蒸留水で２
回洗浄し、水層をまとめて、ここに飽和になる
まで食塩を加え、酢酸エチル25mlで２回抽出す
る。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧濃縮すると、油状物として10−〔Ｎ−（９−グ
アニジノノナノイル）−グリシル〕−１，５−ジ
−tert−ブチルオキシカルボニル−１，５，10
−トリアザデカンの硝酸塩185mg（収率62.4％）
が得られる。 IR（Neat） ν（cm-1）＝3310、2930、1670、1535、
1415、1365、1250、1165 Mass ｍ／Ζ；600（Ｍ＋Ｈ）+（base peak）、601
（35.4％）、602（7.4％）、614（3.76％）、622
（7.76％）、623（2.80％） (ニ) 10−〔Ｎ−（９−グアニジノノナノイル）−グ
リシル〕−１，５，10−トリアザデカン・３塩
酸塩の合成 上記(ハ)で得られた10−〔Ｎ−（９−グアニジノ
ノナノイル）−グリシル〕−１，５−ジ−tert−
ブチルオキシカルボニル−１，５，10−トリア
ザデカン・硝酸塩0.133ｇ（0.200mmol）に冷
却下トリフルオロ酢酸3.0mlを加え、溶解させ
る。室温で１時間撹拌した後、減圧濃縮にてト
リフルオル酢酸を完全に除去すると油状物が得
られる。この油状物を蒸留水に溶にかして
Dowex1×４（Cl-型）22mlの充填カラム（直径
1.2cm×長さ20cm）にパスさせ、目的物を含む
フラクシヨンをまとめて減圧濃縮する。得られ
た油状物を蒸留水２mlに溶かし、CM−セフア
デツクス Ｃ−25（Na+）20mlを充填したカラ
ムにかけ、蒸留水100mlとIM塩化ナトリウム水
溶液100mlとの間のグラジエント溶出法で溶出
し、目的物を含むフランクシヨンを集め、減圧
で乾固し、乾固物にメタノールを加えて不溶の
塩化ナトリウムを別する。残存する少量の塩
化ナトリウムを除去するために得られた油状物
をメタノール２mlに溶かし、セフアデツクス
LH−20、20mlを充填したカラムにかけ、メタ
ノールで溶出し、目的物を含むフラクシヨンを
集め、減圧で濃縮すると油状物98.5mgが得られ
る。この油状物を蒸留水１mlに溶かし、不溶物
を別後凍結乾燥すると、無定形な結晶として
10−〔Ｎ−（９−グアニジノノナノイル）−グリ
シル〕−１，５，10−トリアザデカン・３塩酸
塩95.0mg（収率93.3％）が得られる。 NMR（D2O、external TMS） δ＝1.60−2.40（ｂ、16H）、2.40−3.00（ｂ、
4H）3.40−3.90（ｂ、10H）、4.30（ｓ、2H） IR（Neat） ν（cm-1）＝3320、3180、2940、2860、
1650、1545、1465、1255 TLC（プロパノール：ピリジン：水：酢酸＝
６：４：３：2v／ｖ） Rf＝0.46 実施例 ２ 10−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−Ｌ
−セリル〕−１，５，10−トリアザデカン・３
塩酸塩の合成 (イ) 10−〔Ｎ−（７−tert−ブチルオキシカルボニ
ルアミノヘプタノイル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−
セリル〕−１，５−ジベンジルオキシカルボニ
ル−１，５，10−トリアザデカンの合成 tert−ブチルオキシカルボニルアミノヘプタ
ン酸1.72ｇ（7.00mmol）をアセトニトリル28.0
mlに溶解し、氷冷撹拌下ジシクロヘキシルカル
ボジイミド1.59ｇ（7.70mmol）を加えさらに
Ｎ−ハイドロキシスクシンイミド0.890ｇ
（7.70mmol）を加える。添加後室温にもどし５
時間撹拌反応し、析出した結晶を別し、液
に氷冷撹拌下10−（Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル）
−−１，５−ジベンジルオキシカルボニル−
１，５，10−トリアザデカン3.40ｇ
（5.76mmol）を加える。次いでトリエチルアミ
ン1.08mlを添加し、室温にもどして、一夜反応
させる。Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジアミノ
プロパン約３mlを添加し、１時間室温撹拌した
後、反応液を減圧濃縮する。得られた残渣を酢
酸エチル400mlに溶解し、10％炭酸ナトリウム
水溶液、５％リン酸水溶液及び蒸留水で順次洗
浄する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧濃縮にて溶媒を留去すると油状
物、10−〔Ｎ−（７−tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノヘプタノイル）−Ｏ−ベンジル−セ
リル〕−１，５−ジベンジルオキシカルボニル
−１，５，10−トリアザデカン4.10ｇ（収率
87.0％）が得られる。 NMR（CDCl3） δ＝1.00−1.90（ｂ、14H）、1.42（ｓ、
9H）、1.90−2.40（ｍ、2H）、2.80−4.00（ｂ、
12H）、4.25−4.80（ｂ、2H）、4.47（ｓ、2H）、
5.03（ｓ、4H）、5.10−6.00（ｂ、1H）、6.20−
6.80（ｂ、2H）、7.22（ｓ、5H）、7.27（ｓ、
10H） IR（Neat） ν（cm-1）＝3320、2935、2860、1690、
1530、1450、1365、1250、1215、1170、750、
700 TLC（クロロホルム：アセトン＝５：2v／
ｖ） Rf＝0.47 (ロ) 10−〔Ｎ−（７−アミノヘプタノイル）−Ｏ−
ベンジル−Ｌ−セリル〕−１，５−ジベンジル
オキシカルボニル−１，５，10−トリアザデカ
ンの合成 上記(イ)で得られた10−〔Ｎ−（７−tert−ブチ
ルオキシカルボニルアミノヘプタノイル）−Ｏ
−ベンジル−Ｌ−セリル〕−１，５−ジベンジ
ルオキシカルボニル−１，５，10−トリアザデ
カン2.58ｇ（3.15mmol）を氷水冷却下、トリ
フルオロ酢酸10mlを加えてとかし、室温で１時
間撹拌反応させる。反応液を減圧濃縮し、得ら
れた油状物を酢酸エチル200mlに溶解し、酢酸
エチル層を10％炭酸ナトリウム水溶液、及び蒸
留水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮して溶媒を留去すると、油状物と
して10−〔Ｎ−（７−アミノヘプタノイル）−Ｏ
−ベンジル−Ｌ−セリル〕−１，５−ジベンジ
ルオキシカルボニル−１，５，10−トリアザデ
カン2.09ｇ（収率92.3％）が得られる。 NMR（CDCl3） δ＝1.00−2.00（ｂ、16H）、2.00−2.35（ｍ、
2H）、2.35−2.90（ｂ、2H）、2.90−3.50（ｂ、
8H）、3.50−3.90（ｍ、2H）、4.30−4.80（ｂ、
1H）、4.47（ｓ、2H）、5.05（ｓ、4H）、5.10−
6.30（ｂ、1H）、6.30−7.03（ｂ、2H）7.23
（ｓ、5H）、7.30（ｓ、10H） IR（Neat） ν（cm-1）＝3300、2930、2865、1690、
1650、1540、1475、1455、1425、1255、
1215、1145、740、700 TLC（クロロホルム：アセトン＝５：2v／ｖ） Rf＝0.1 (ハ) 10−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−
Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル〕−１，５−ジベン
ジルオキシカルボニル−１，５，10−トリアザ
デカンの合成 上記(ロ)で得られた10−〔Ｎ−（７−アミノヘプ
タノイル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル〕−１，
５−ジベンジルオキシカルボニル−１，５，10
−トリアザデカン0.500ｇ（0.696mmol）をテ
トラヒドロフラン5.0mlに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン0.171ｇ
（1.32mmol）と１−グアニル−３，５−ジメチ
ルピラゾール・硝酸塩0.210ｇ（1.40mmol）を
加え、12時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮
し、残渣を50mlの酢酸エチルに溶解し、10％炭
酸ナトリウム水溶液、Ｎ塩酸および食塩水で順
次洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮にて有機溶媒を留去すると
油状物として10−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタ
ノイル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル〕−１，５
−ジベンジルオキシカルボニル−１，５，10−
トリアザデカン塩酸塩0.38ｇ（収率68.6％）が
得られる。 NMR（DMSO−d6） δ＝1.0−2.0（ｂ、14H）、2.0−2.4（ｂ、
2H）、2.7−3.5（ｂ、10H）、3.58（ｄ、2H、Ｊ
＝５Hz）、4.2−4.8（ｂ、1H）、4.47（ｓ、
2H）、5.01（ｓ、2H）、5.04（ｓ、2H）、6.8−
8.3（ｂ、8H）、7.27（ｓ、5H）7.30（ｓ、10H） TLC（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９
：１：0.3v／ｖ） Rf＝0.2 (ニ) 10−〔Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−
Ｌ−セリル〕−１，５，10−トリアザデカン３
塩酸塩 上記(ハ)で得られた油状の10−〔Ｎ−（７−グア
ニジノヘプタノイル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セ
リル〕−１，５−ジベンジルオキシカルボニル
−１，５，10−トリアザデカン塩酸塩2.50ｇ
（0.314mmol）をメタノール10mlおよび酢酸１
mlの混液に溶かし、パラジウム黒0.05ｇを加え
て50℃に加温し、常圧で５時間接触還元を行
う。反応後触媒を別し、液を減圧で濃縮す
ると油状物0.17ｇが得られる。この油状物を蒸
留水６mlに溶かし、CM−セフアデツクス Ｃ
−25（Na+）30mlを充填したカラムにかけ、蒸
留水200mlと1.5M塩化ナトリウム水溶液200ml
との間のグラジユエント溶出法で溶出し、目的
物を含むフラクシヨンを集め、減圧で乾固し、
乾固物にメタノールを加えて不溶の塩化ナトリ
ウムを別する。この操作を２回繰り返す。残
存する少量の塩化ナトリウムを除去するために
得られた油状物をメタノール５mlに溶かしセフ
アデツクス LH−20 20mlを充填したカラム
にかけ、メタノールで溶出し、目的物を含むフ
ラクシヨンを集め、減圧で濃縮する。得られた
油状物を蒸留水５mlに溶かし、不溶物を別後
凍結乾燥すると目的物70mg（収率43.6％）が得
られる。 NMR（DMSO−d6） δ＝0.8−1.8（ｂ、12H）、1.8−2.4（ｂ、
4H）、2.5−3.4（ｂ、10H）、3.57（ｄ、2H、Ｊ
＝５Hz）、4.18（ｍ、1H）、5.5−6.5（ｂ、
1H）、6.7−9.5（ｂ、12H） IR（KBr） ν（cm-1）＝3350、2940、1640、1535、
1465、1375、1160、1060、965 TLC（ｎ−プロパノール：ピリジン：水：酢
酸＝６：４：３：2v／ｖ） Rf＝0.3 〔α〕27 D−15.2゜（ｃ＝1.0、H2O） MS（FD） ｍ／Ζ402（Ｍ＋１） 実施例 ３ 実施例１の(ロ)で得られた10−〔Ｎ−（９−グアニ
ジノノナノイル）−グリシル〕−１，５−ジ−
tert−ブチルオキシカルボニル−１，５，10−
トリアザデカンの合成 10−〔Ｎ−（９−アミノノナノイル）−グリシル〕
−１，５−ジ−tert−ブチルオキシカルボニル−
１，５，10−トリアザデカン0.188ｇ
（0.336mmol）とＯ−メチルイソウレア・１／２
硫酸塩0.0828ｇ（0.673mmol）を50％メタノール
水４mlに溶かす。水酸化ナトリウム10％水溶液を
加え、PH10に調整した後、60℃に保ち48時間撹拌
反応を行う。 反応液をINHClでPH8.0に調整し、減圧濃縮す
る。得られた残渣を20mlの酢酸エチルに溶かし、
飽和食塩水で洗浄する。次に酢酸エチル層を10ml
の蒸留水で２回洗浄し、水層をまとめ、ここに飽
和になるまで食塩を加え、酢酸エチル20mlで２回
抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮すると、油状物として10−〔Ｎ−（９
−グアニジノノナノイル）−グリシル〕−１，５−
ジ−tert−ブチルオキシカルボニル−１，５，10
−トリアザデカンの塩酸塩0.894ｇ（収率41.8％）
が得られた。このものは実施例１の(ハ)で得られた
標品とTLC、NMR、Massが一致した。 参考例 １ (1) 10−（Ｎ，Ｎ−フタリルグリシル）−１，５−
ジベンジルオキシカルボニル−１，５，10−ト
リアザデカン １，５−ジベンジルオキシカルボニル−１，
５，10−トリアザデカン12.4ｇ（30.0mmol）
をテトラヒドロフラン200mlに溶かし、氷冷下
トリエチルアミン4.90ml（35.0mmol）を加え、
さらにフタリルグリシンとＮ−ヒドロキシコハ
ク酸イミドとのエステル10.6ｇ（35.0mmol）
を加え、室温で一夜反応させる。 反応液を減圧乾固し、残渣を酢酸エチル1200
mlに溶かし、酢酸エチル溶液を５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液、0.5N塩酸、飽和食塩水で順
次洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後乾燥剤を別し、液を減圧濃縮す
る。残渣に酢酸エチルとエチルエーテルを加え
て結晶させ、結晶を取、乾燥すると目的物
14.6ｇ（収率81.0％）が得られる。 MP.102−104℃ NMR（DMSO−d6） δ＝1.0−2.2（ｂ、6H）、2.7−3.6（ｂ、
8H）、4.20（．20（ｓ、2H）、5.01（ｓ、2H）、
50.3（ｓ、2H）、6.8−8.4（ｂ、2H）、7.30（ｓ、
10H）、7.84（ｓ、4H） TLC（クロロホルム：メタノール：酢酸＝95
：５：3v／ｖ） Rf＝0.4 なお原料の１，５−ジベンジルオキシカルボ
ニル−１，５，10−トリアザデカンは次のよう
にして合成される。 １−（４−アミノプチル）ヘキサヒドロピリ
ミジン55.0ｇ（350mmol）とエトキシカルボニ
ルフタルイミド92.0ｇ（420mmol）をジメチル
スルホキシド580mlに溶解し、ここに氷酢酸
42.0ｇ（700mmol）を添加して室温にて一夜撹
拌反応させる。この反応液を真空ポンプを用い
て減圧濃縮する。得られた残渣を蒸留水200ml
に溶解し濃塩酸でPH1.0に調整した後再び減圧
濃縮する。残渣をエタノールから再結晶するこ
とにより淡黄色の10−フタリル−１，５，10−
トリアザデカン２塩酸塩46.9ｇ（収率38.5％）
が得られる。 MP.244−246℃ NMR（D2O） δ＝1.5−2.0（ｂ、4H）、2.0−2.5（ｍ、
2H）、2.9−3.5（ｂ、6H）、3.5−3.9（ｂ、
2H）、7.76（ｓ、4H） 得られた10−フタリル−１，５，10−トリア
ザデカン２塩酸塩27.9ｇ（80.0mmol）をクロ
ロホルム30mlに溶解し、ベンジルＳ−４，６−
ジメチルピリミジン−２−イル−チオ−ルカル
ポネート43.9ｇ（160mmol）及びトリエチルア
ミン17.8ｇ（17.6mmol）を添加し、室温にて
６時間撹拌反応させる。反応液をＮ塩酸次いで
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮すると淡黄色の油状物とし
て、10−フタリル−１，５−ジベンジルオキシ
カルボニル−１，５，10−トリアザデカン43.1
ｇ（定量的）が得られる。 NMR（CDCl3） δ＝1.3−2.1（ｂ、6H）、1.9−3.9（ｍ、
8H）、5.10（ｓ、4H）、7.30、7.33（ｓ、ｓ、
10H）、7.73（ｍ、4H） 10−フタリル−１，５−ジベンジルオキシカ
ルボニル−１，５，10−トリアザデカン31.3ｇ
（57.6mmol）をエタノール600mlに溶解し、80
％抱水ヒドラジン18.2ｇ（291mmol）を添加
し、一夜加熱還流させる。析出した結晶をろ別
し、ろ液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル
300mlに溶かし、希塩酸で目的物を抽出しこの
水層を酢酸エチルで洗浄後、炭酸ナトリウムを
加えPH10に調整する。分離した油状物を酢酸エ
チル500mlで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧濃縮することにより１，５−ジベンジ
ルオキシカルボニル−１，５，10−トリアザデ
カン20.1ｇ（収率84.8％）が得られる。 NMR（CDCl3） δ＝1.0−2.3（ｂ、8H）、2.3−2.9（ｂ、
2H）、2.9−3.5（ｍ、6H）、5.05（ｓ、2H）、
50.7（ｓ、2H）、5.1−6.1（ｂ、1H）、7.30（ｓ、
10H） (2) 10−グリシル−１，５−ジベンジルオキシカ
ルボニル−１，５，10−トリアザデカン 10−（Ｎ，Ｎ−フタリルグリシル）−１，５−
ジベンジルオキシカルボニル−１，５，10−ト
リアザデカン14.4ｇ（24.0mmol）にエタノー
ル370mlおよびヒドラジンヒドラート6.00ｇ
（120mmol）を加え、２時間還流させる。反応
後不溶物を別し、液を減圧濃縮する。 得られた油状物を酢酸エチル300mlに溶かし、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水で順次
洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。乾燥剤を別後液を減圧濃縮する
と、油状の目的物12.5ｇ（収率定量的）が得ら
れる。 NMR（CDCl3） δ＝0.8−2.1（ｂ、6H）、2.8−3.5（ｂ、
10H）、5.0−6.1（ｂ、2H）、5.06（ｓ、2H）、
5.10（ｓ、2H）7.33（ｓ、10H） TLC（クロロホルム：メタノール：酢酸＝95
：５：3v／ｖ） Rf＝0.1 参考例 ２ (1) 10−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｏ−
ベンジル−Ｌ−セリル）−１，５−ジベンジル
オキシカルボニル−１，５，10−トリアザデカ
ン 1.5−ジベンジルオキシカルボニル−１，５，
10−トリアザデカン4.76ｇ（11.5mmol）を酢
酸エチル50mlに溶かし、氷冷下トリエチルアミ
ン1.04ｇ（10.3mmol）を加え、さらにＮ−tert
−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セ
リンとＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとのエス
テル5.87ｇ（約15mmol）を加え、室温で一夜
反応させる。反応液に酢酸エチル50mlを加え、
酢酸エチル溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、0.1N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄する。
酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後乾
燥剤を別し、液を減圧濃縮すると目的物
8.34ｇ（収率定量的）が得られる。 NMR（CDCl3） δ＝0.8−2.2（ｂ、6H）、1.46（ｓ、9H）、
2.7−3.5（ｂ、8H）、3.66（ｍ、2H）、3.9−4.4
（ｂ、1H）、4.50（ｓ、2H）、5.11（ｓ、4H）、
5.1−5.4（ｂ、2H）、6.1−6.8（ｂ、1H）、7.33
（ｓ、15H） TLC（クロロホルム：メタノール＝９：1v／
ｖ） Rf＝0.8 (2) 10−（Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル）−１，５−
ジベンジルオキシカルボニル−−１，５，10−
トリアザデカン 10−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｏ−
ベンジル−Ｌ−セリル）−１，５−ジベンジル
オキシカルボニル−１，５，10−トリアザデカ
ン8.00ｇ（11.5mmol）にトリフルオロ酢酸8.0
mlを加えて溶かし、室温で３時間反応させる。
反応液を減圧で濃縮し、得られた油状物を酢酸
エチル200mlに溶かし、５％炭酸水素ナトリウ
ム溶液、蒸留水で順次洗浄し、酢酸エチル層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤を別
後液を減圧濃縮すると、油状の目的物6.82ｇ
（収率定量的）が得られる。 NMR（CDCl3） δ＝1.2−2.0（ｂ、6H）、1.74（ｓ、2H）、
2.8−3.5（ｂ、8H）、3.64（ｍ、3H）、4.51（ｓ、
2H）、5.12（ｓ、4H）、4.6−6.0（ｂ、2H）、
7.33（ｓ、15H） TLC（クロロホルム：メタノール＝９：1v／
ｖ） Rf＝0.5

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R′1はグリシンあるいはセリンのアミノ基
    から水素原子１個およびカルボキシル基からヒド
    ロキシル基を除いた残基（セリン残基におけるヒ
    ドロキシル基は保護されていてもよい。）を示し、
    隣接するカルボニル基およびアミノ基と酸アミド
    結合しており、R2はアミノ基の保護基を示し、
    ｍは６から８の整数である。〕 で表される10−〔Ｎ−（ω−アミノアシル）−アミ
    ノアシル〕−１，５−ジ保護１，５，10−トリア
    ザデカンをＯ−低級アルキルイソウレア、Ｓ−低
    級アルキルイソウレアまたは１−グアニル−３，
    ５−ジメチルピラゾールより選ばれるグアニジノ
    試薬でグアニジノ化し、保護基を脱離することを
    特徴とする。一般式 〔式中R1はグリシンあるいはセリンのアミノ基
    から水素原子１個およびカルボキシル基からヒド
    ロキシル基を除いた残基を示し、ｍは前記に同じ
    である。〕 で表される10−〔Ｎ−（ω−グアニジノアシル）−
    アミノアシル〕１，−５，10−トリアザデカン誘
    導体またはその塩の製造法。
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