JPH02502011A - 治療化合物、組成物及びそれらの用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 治療化合物１組成物及びそｎらの用途 本発明は、ある化合物及びそれを含有する薬学的組成物の新たな医薬用途に関す る。特に本発明は、脳血液供給欠乏を治療するためのカルシトニン遺伝子関連ペ プチドの使用に関する。

発明の背景 カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ｃＧＲｐ）　ｎ、カルシトニン遺伝子発現系 の産生物である。カルシトニン遺伝子から転写されて得られるＲＮ人のプロセッ シング工程により、３７個めアミノ酸からなるペプチドであるＣＧＲＰが神経組 織において産生される。ＣＧＲＰはラット、ニワトリ、ヒト７Ｌどの多（の種で 発見されている。これらＣＧＲＰは、そｎぞれがわ°ずかに２．３個のアミノ酸 が相違するだけであって非常に関連性の深い１群の化合物である。今日まで、Ｃ ＧＲＰは心臓血管系において血管拡張作用及び血圧降下作用を発揮する特性を有 するため高血圧の治療に有効であると考えられていた。また、ＣＧＲＰはカルシ ウム調節及び胃酸分泌に関与しているとも考えられている。

本発明者らは、Ｃ０ＲＰが脳血液供給欠乏を治療するのに有用であることを見出 した。

脳血液供給が欠乏する原因としては、例えば脳血管けいれんなどの多くの原因が ある。頚動脈の脳血管けいれんは、脳出血に対する生体の自然な応答として起こ り、これにより脳への血液供給が断たれる。くも膜下出血などの脳出血の原因と しては、脳での弱くなった血管の破裂、頭への機械的なダメージなどの原因があ る。脳への血液の供給、即ち酸素の供給が改善されない場合には、脳血管けいれ んにより通常脳にダメージを受けたり死に到ることがある。

また、例えば脳血管の閉塞などの硬塞あるいは脳血管の破裂による脳出血などの 場合にも、脳への血液供給の欠乏が起こる。脳への血液供給は片頭痛の場合にも 阻害されることがある。従って脳への血液供給を改善することによって、片頭痛 の症状を緩和することが可能である。

本発明者らは、ヒトでの脳への血液供給の欠乏の治療にＣ０ＲＰが有用であるこ とを見出した。

発明の要旨 従って本発明の第１の局面によれば、脳血液供給欠乏を治療するためのＣ０ＲＰ が提供される。

脳゛への血液供給の欠乏を治療するためには、その治療薬が脳血管床に選択的に 作用して目的とする部位で血液の供給が上昇することが必要である。更には、血 圧を実質的に低下させることなく血液の供給が上昇することも必要である。脳血 管の収縮を元に戻す今日の治療技術は、血圧を降下させ症状を一層悪化させてし まうため満足なものとは言えない。従って、脳血流を回復し及び／又は脳血管け いれんを治療するための効果的治療法の開発が必要とされていた。

本発明者らは、適当量のＣ０ＲＰを投与することによって、実質的に血圧に影響 を与えることなく選択的に作用部位に作用して脳血液供給の上昇が達成できるこ とを見出した。本明細書Ｋ＞いて用いる用語Ｃ０ＲＰには、天然の０ＧＲＰ＆Ｃ 加えて、Ｃ！ＧＲＰの脳血管血液供給特性、即ち実質的に血圧に影響を与えるこ となく脳血管床に優先的に作用して脳血液供給を上昇せしめることのできる特性 を有する生物学的に活性なＣ！ＧＲＰのフラグメント、アナログ及び誘導体も包 含される。

ＣＧＥＰ、ソの）２グメント、アナログ及び誘導体は天然のものでもよく、化学 的修飾、開裂又は合成によって化学的に合成したものでもよく、また組換えＤＮ Ａ技術によって製造されたものでもよい。Ｃ１ＧＲＰのフラグメント、アナログ 及び誘導体には、ペプチｒ化合物と同様に非ペゾチダ化合物も包含される。０Ｇ ＲＰはヒトカルシトニン遺伝子関連ペゾチＹ　（ｈｃＧＲＰ）が好ましいが、２ ットＣ！ＧＲＰ、ニワトリＣ０ＲＰの動物Ｃ０ＲＰでもよい。ヒトカルシトニン 遺伝子関連ペプチドは、フルフ７ｈＣＧＲＰＣ例えばａ、ｓ、ｐａｔｅｎｔＡ４ ５４９９８６）及びベータｈｃＧＢＦ　（例えば欧州特許出願ＡＥア１８８４０ ０Ａ）の少なくとも２つの形態で存在する。本明細書で用いる用語ｈｃＧＲＰは α−１１１Ｃ！ＧＲＰ及びβ−ｈ　ＣＧＲＰを意味する。α−ｈＣ！ＧＲＰを使 用することが特に好ましい。

Ｃ０ＲＰは、くも膜下出血、頭への打撃、外傷、片頭痛などに関連して起こるヒ トの脳血液供給欠乏の治療に特に有用である。

本発明の第２の局面によれば、有効量のＣＯＲＰを投与することからなる脳血液 供給欠乏患者の治療法が提供される。

本発明に用いるＣＧＲＰの量は、典型的には、実質的に血圧に影響を与えず脳血 液供給を特異的に上昇させるのに有効な量である。

本発明の第５の局面においては、脳血液供給欠乏治療のだめのＣ０ＲＰを含有す る薬学的組成物が提供される。

本発明の第４の局面においては、薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤と ともに、実質的に血圧に影響を与えることなく脳血液供給な特異的に上昇せしめ る量のＣ０ＲＰを含有する単位投与形態にある薬学的組成物が提供される。

本発明の第４の局面による薬学的組成物は、好ましくは０．０１〜４５μｇのＣ ＧＲＰ　、より好ましくは０．０８μｇ〜３５μｇのＣ０ＲＰ　、更に好ましく は５〜３５μｇのＣ０ＲＰ　、最も好ましくは５〜２５μｇのＣ０ＲＰを含有す る。

本発明の第５の局面においては、実質的に血圧に影響を与えることなく脳血液供 給を特異的に上昇せしめるに十分なＣ０ＲＰのアリコート量と薬学的に許容し得 る担体、賦形剤、又は希釈剤とを一緒にすること力・らなる、本発明の第４の局 面による薬学的組成物の製造法が提供される。

本発明の第６の局面においては、脳血液供給欠乏治療用医薬品製造のための、実 質的に血圧に影響を与えず脳血液供給を特異的に上昇せしめる量の（！ＧＲＰの 使用が提供される。

本発明の第７の局面においては、活性成分として０ＧＲＰを含有する脳血液供給 欠乏治療用薬剤が提供される。

本発明の第８の局面においては、Ｃ０ＲＰを含有する脳血液供給増進剤が提供さ れる。

本発明の第９の局面においては、患者に（１！ＧＲＰを投与することからなる脳 血液供給欠乏治療法が提供される。

本発明に用いる薬学的組成物は、１つもしくはそれ以上の生理学的に許容し得る 担体、希釈剤又は賦形剤とともに慣用的方法によって製剤化することができる。

本発明で用いる化合物は、経口、舌下、非経口又は直腸投与用として製剤化する ことができ、またインハレーションもしくは吸入による投与あるいは経鼻投与に 好適な形態に製剤化することができる。

経口投与用としては、薬学的組成物は錠剤、カプセル剤の形態を取ることができ る。これらの製剤は、結合剤（例えばプレゼラチン化トウモロコシデンゾン、ポ リビニルピロリシン、ヒ）＊ロキシゾロビルメチルセルロースなど）、充填剤（ 例えば２クトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウムなど）、滑剤（例 えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなどλ崩壊剤（例えばポテトデ ンプン、ナトリウムグリコレートなどン、湿潤剤（例えばラウリルスル７エート ナトリウムなど）などの薬学的に許容し得る賦形剤を用いて慣用的方法により調 製することができる。錠剤は公知の方法によってコートしてもよい。経口投与用 の液状製剤としては、溶液剤、シロップ剤又は懸濁剤などの形態があり、また水 あるいは適当な他の担体とともに用いる使用前の乾燥状の製品の形態であっても よい。このような液状製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性担体、保存剤などの薬学 的に許容し得る添加剤を用いて慣用的方法により調製することができる。またこ のような液状製剤は、必要に応じてバッファー塩、香料剤、着色剤、風味剤など を含んでいてもよい。

経口投与用製剤は、活性成分をコントロールして放出するように製剤化すること もできる。

舌下投与用の製剤は、慣用的方法によって製剤化される錠剤又はロゼンジの形態 を取ることができる。

Ｃ０ＲＰは、単回大量注射又は継続点滴などの注射による非経口投与用に製剤化 することができる。注射用製剤は雛位投与形態で提供することができる。このよ うな組成物は、懸濁剤、溶液剤、油状担体もしくは水性担体エマルジョンなどの 形態を取ることが出来き、また懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤化 剤を含有していてもよい。あるいは、活性成分は、パイｃ２ジエンフリーの滅菌 水などの適当な担体とともに用いる使用前の粉末状の形態であってもよい。

０ＧＲＰは、ココアバター又は他のグリセ２イｒなどの慣用的層剤基剤を含有す る層剤、リテンション浣腸剤などの直腸投与用組成物の形態を取ることもできる 。

上記した製剤ＶＣ加えて、Ｃ！ＧＲＰはデポ−製剤として製剤化することもでき る。このように長期間作用する製剤は、インプランテーション又は筋肉内注射に より投与することができる。

経鼻投与又はインハレーションによる投与の場合には、本発明のｆと金物を、加 圧パック又はネックイブ−からエア・戸−ルスプレーとして投与することができ 、これらの製剤には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、 シクロロチドラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適当なガスなどのプロペラ ントが用いられる。

本発明の組成物は、必要に応じて、パック又はジスペンサーに入れて提供するこ とができ、このようなパック又はジスペンサーには活性成分を含有する１つもし くはそれ以上の単位投与形態にある製剤が含有される。

ヒトにＣ０ＲＰを投与する投与量は、脳血液供給が特異的に上昇し血圧が実質的 に影響をうけないような量である。Ｃ！ＧＲＰの正確な投与量は、投与ルート、 （：！ＧＲＰの活性、患者の体重及び症状などに応じて変動する。重要なことは 、目的とする血管床でのＯＧＲＰの濃度である。個々の患者に低投与量のＣ！Ｇ ＲＰを１０＝２０分間投与し次いで目的とする効果が観察されるまで１０−２０ 分毎に投与量を上昇していくことによって、所望の効果が得られるに必要なＣＧ ＲＰの投与量が決定される。０ＧＲＰは平均体重７０に５１のヒトに工Ｖ点滴に より、０．００１−３２ｎ／ゆ７分、好ましくは０．００６−２４ｎ／ゆ７分、 より好ましくは４４−２４ｎ／に９／分、最も好ましくは４−１６　ｎｇ／）ｃ ｙ／分の範囲で投与される。例えば、α−ＣＧＲＰ又はβ−ＣＧＲＰは、平均体 重７０ｋ１９のヒトに工Ｖ点滴により、４４−１６ｎ／ＩＫ９／分の範囲で２０ 分間に亘って投与することができる。ある場合には、Ｃ！ＧＲＰを患者に長期間 に亘って、例えば１時間以上あるいは２４時間以上に亘って点滴により投与する のが望ましい。

本発明のＣ！ＧＲＰは、英国特許Ａ２１４１４３Ｏｎ及び欧州特許出願Ａ　ＥＰ −Ａ−１８８４００に記載された組換えＤＮＡ技術を用いて得ることができる。

あるいは、欧州特許出ｆｆ憲ＩＦ−Ａ〜ｆ８８４ｃｌｏなどに記載された周知の 慣用技術を用いて化学的に合成することによりＣ０ＲＰを製造することができる 。

Ｃ０ＲＰは目的とする活性デａファルを示すため、即ち、Ｃ！ＧＲＰは実質的に 血圧に影響を与えることなく脳血管床に選択的に作用するため、（！ＧＲＰは脳 血液供給欠乏治療Ｋ特に有効である。

後述する例で記載するＶシラー技術により、ヒト及び動物でのＣ０ＲＰの脳血液 供給を特異的に上昇せしめる能力をテストすることができる。血圧に対するＣＧ ＲＦの効果は、慣用的技術により測定することができる。

９面の簡皐な記述 ヒトのボランティア及び２ツトでＶプラー技術を用いて下記の図面を参照して以 下に記載するようにして、ＣＧＲＰ及びＣＧＲＰアナログによる脳血液供給の特 異的上昇を証明した。

Ｗｃ１図は、ヒトでの心臓収縮期の血圧に対するｈ　ＣＧＲＰ及びグリセリルト リニトレート（ＧＴＮ）投与の効果を示すヒストグラムである。

Ｗｃ２図は、ヒトでの心臓拡張期の血圧に対するｈｃＧＲＰ及びＧＴＮ投与の効 果を示すヒスドグ２ムである。

第３図は、ヒトの心拍数に対するｈｃＧＲＰ及びＧＴＮ投与の効果を示すヒスド グ２ムである。

第４図は、ヒトの内頚動脈の血流速度に対するｈｃＧＲＰ及びＧＴＮ投与の効果 を示すヒスドグ２ムである。

第５図は、ヒトの総頚動脈の血流速度に対するｈｃＧＲＰ及びＧＴＮ投与の効果 を示すヒスドグ２ムである。

第６図は、ヒトの腎動脈の血流速度ｉｃ対するｈＣＧＲＰ及びＧＴＮ投与の効果 を示すヒストグラムである。

第７図は、ヒトの大腿動脈の血流速度に対するｈｃＧＲＰ及びＧＴＮ投与の効果 を示すヒスドグ２ムである。

第８図は、ラットヘノＣＧＲＰ７＋ＯりＣＢｏ　０１１６０分間点滴に対する心 臓血管応答グラフを示す。

第９図は、ラットへのＣＧＲＰアナログＣＢＯＯ１０６０分間点滴に対する心臓 血管応答グラフを示す。

３ｇ１０図は、ラットへのＣ０ＲＰアナログｃＢＯＤ　Ｄ　９６０分間点滴に対 する心臓血管応答グラフを示す。

第１１図は、ラットへのＣ０ＲＰアナログＣＢＯＯＯ８６０分間点滴に対する心 臓血管応答グラフを示す。

第１２図は、ラットへのＣ０ＲＰアナログ（：！Ｂ　０００７６０分間点滴に対 する心臓血管応答グラフを示す。

第１３図は、ラットへのＣＧＲＰアナログｕ７０３０６０分間点滴に対する心臓 血管応答グラフを示す。

第８図〜第１６図にある下記の記号は以下に示す投与量レベルを表わす。

ム＝　Ｑ、Ｑ　Ｑ　（５ｎ　ｍｏｂ　／ｈｒＯ＝　０．００６　ｎ　ｍｏ１／ｈ ｒ ・＝　０．６　ｎ　ｒｎｏ″Ｌ／ｈｒ 以下に実施例により、脳血液供給欠乏治療用の本発明のＣＯＲＰを含有する薬学 的組成物について説明する。

点　滴　μｇ／投与量 活性成分　３６．６μｇ １％２クトース　１− １ｓククトース蒸留水溶液を活性成分に溶解し、次いで凍結乾燥した。得られる 凍結乾燥品を食塩水に溶解して所望の容量として静脈注射用に供した。

脳血液供給に対するＣ０ＲＰの効果 ｒシラー技術により血流速度を測定した。そして、血流速度が上昇している場合 には、血管から器官への血液供給が上昇していると判断した。従って、Ｖシラー 技術による測定は血液供給についての間接的測定法である。

総頚動脈を通しての血液供給上昇の直接的な証明は、Ｃ０ＲＰを投与したヒトボ ランティアの顔面の紅潮によって見ることができる。

テスト法 １０人の若い男性について調べた。男性のそれぞれについて臨床スクリーニング 及び実験室的スクリーニングを行なった。それぞれについて以下の項目で１日テ ストを行なった。

ベースライン／薬剤／回復／昼食／ベース２イン／薬剤／回復薬剤の投与期間中 は、投与速度１．５マイクログラム／分で一定速度点滴によつα−ｈｃＧＲＰを 投与するか、あるいはずきずきと頭痛が起こるに必要な投与量でグリセリルトリ ニトレート（ＧＴＮ）を舌下投与した。

の場合にも同様の活性が記録されるような時間であった。それぞれの記録期間に おいて、血圧（セミ自動化血圧計を使用した）及び心拍数（同じ血圧計を用いて 測定した）を測定し、ｐｏｐｔｅｋ　ｐｕｐｌｅｘ　Ｑ８ｎｔｒｅを用いて血流 インデックスを測定した。内頚動脈、総頚動脈、腎動脈及び大腿動脈についての 血流インデックスを測定した。テストに用いたインデックスは血流速度（ｃｍ／ 　ｓｅａ　）及び次の拍動インデックス（Ｐ工）である。

心臓収縮期の速度−心臓拡張期の速度 ｐｚは全体の速度波形を示すよい指標である。これは下流インピーダンスのイン デックスと考えられている。しかしながら、血管自身が生理学的に変化した場合 には、各種の競合因子によって直接変化する。特に、心臓収縮期の速度（主とし て心臓の収縮力によって決まる）及び心臓拡張期の速度（主としてインピーダン ス力によって決まる）の変化割合いによってＰ１値が決定される。例えば、下流 インピーダンスの減少だけが起こる場合には、ＰＩ値は減少する。これが簡単な 心臓拡張に相当する。しかしながら、心臓収縮期に血流速度も上昇する場合には 、本テストで実際に観察されたようにＰ１値も上昇する。

１０人についてテストした結果の平均が第１図−第７図に示されている。

第１図及び第２図から明らかなように、ＧＴＮにより心臓収縮期及び拡張期のい ずれの血圧も有意に減少し、一方、α−ｈＣ！ＧＲＰは何んらの効果も与えない 。

２、心拍数： 第３図から明らかなように、ＧＴＨにより心拍数が上昇傾向を示すが、有意なも のではない。これに対して、α−ｈｃＧＲＰにより、低血圧でないにもかかわら ず、激しい頻脈となる。

３、血流速度： 第４図及び第５図から明らかなように、α−ｈＯＧＲＰにより肉類動脈及び総頚 動脈の両者の血流速度が上昇する。第６図及び第７図から明らかなように、腎動 脈及び大腿動脈の血流速度に対してはα−ｈｃＧＲＰは何んらの効果も与えない 。ＧＴＨによっては、いずれの頚動脈の血流速度も影響を受けない。

４、拍動インデックス： α−０ＧＲＰにより、脳へ血液を供給する肉類動脈の拍動インデックスのみが上 昇する。ＧＴＨにより、顔へ血液を供給する総頚動脈の拍動インデックスのみが （ａ）　顔の紅潮： α−ｈＯＧＲＰを投与後、全ての人の顔が紅潮したが、ＧＴＮ投与の場合には顔 の紅潮はいずれの場合も観察されなかった。

（１））　頭の腫張： 視覚スケールにより測定した所、ＧＴＮよりもα−ｈｃＧＲＰを投与した場合の 方がより腫張の感じが観察された。しかしながら、同様にして測定した所、（） Ｔ）Ｊを投与した場合にもある程度の腫張が観察された。

健康な男性１グル一プ６人について、１回のプラインｒプラセボコントロール上 昇投与テストを行なった。

それぞれに対して最初にデ２セボを投与した。テスト期間中、α−０ＧＲＰ及び β−Ｃ！ＧＲＰのそれぞれを２回及び３回静脈注射した。それぞれのボランティ アに対する投与期間中は少なくとも７日間の投与期間を置いた。

１６ｎｇ／に５＋／分の投与量を投与速度０．５ｍ／分で２０分間投与した。点 滴後、５−ｉｏｖの食塩水をインフュージョンセットにより一度に注入した。

左心室機能、及び大腿動脈、総頚動脈、肉類動脈並びに外頚動脈の血流速度を、 点滴前、点滴開始後１０分後、点滴終了６０分及び１時間に、それぞれのボラン ティアについて測定した。点滴前、点滴期間及び点滴後の平均動脈圧を測定した 。測定した左心室機能のパラメーターは、心臓からのアウトプットＣＩ、／分〕 及び心拍数（ＢＤＭ　）であった。心臓解剖データを実時間２次元超音波像から 得、また胸骨クノツテ領域の血流を測定した。

総頚動脈、肉類動脈、外頚動脈及び大腿動脈の平均血流速度及び平均血流を測定 した。必要とする解剖部位及びｒプ２−プローブの位ｒＩＬは、ＤｕｐｌθＸシ ステムでそれぞれの時間で確認した。

６人のボランティアについて得られた結果の平均を表１に示した。

この結果から、実質的に血圧に影響を与えることなく、頚動脈へ血液が供給され 心臓機能も促進されることが判る。

」−先 腎、中部及び後部７０−プロープ、あるいは両側性総頚動脈フロープローブを付 けた意識のあるウィスターラット（全でのグループがｎ＝８）に、Ｃ０ＲＰアナ ログであるＣＢ　０００７及びＣ！Ｂ　０００８、ＣＢＯＯＯ９及びＣＢＯＯｌ ｌ、あるいはｃＢｏｏｉｏ及びＨ７０３０（これらの構造式は表２に示した）を 投与した。実験の最初の日にこれらのペアーのアナログのそれぞれの１つを０． ００６．０．０６及び０．６ｎ　ｍｏｌ／ｈｒの投与量でそれぞれ１時間かけて それぞれ１時間後に投与した。ペアーの他の１つのアナログは実験の２日目に投 与した。結果は第８図−第１３図に示した。

０ＧＲＰアナログは通常のペプチド合成法〔例えばＭｅｒｒｉｆｉｓｌｄ　Ｒ， Ｂ、　ＦＱ（Ｌ、　ｐｒｏｃ、’　Ｆｅｄ、　Ａｍｅｒ、　Ｓｏｃ＋Ｅｘｐ、　 Ｂｌｏｌ。

１互　４１２（１９，５２）］を用いてＦＭＯＣ法により台底した。

実験ゾクトロコールは２日間であり、ラットに最初の日に次のアナログのペアの うちの１つを投与した。

１：！Ｂ０００７又はＣ！Ｂ０００８；Ｃ！ＢＯＯＯ９又はＣＢＯＯＩ　１　； ＣＢＯＯｌ　０又はＨ７０３０。

実験２日目にペアーの残りのアナログを投与した。

全てのアナログに等侵食塩水（１％ウシ血清アルブミンを含む）に溶解した。溶 解した凍結乾燥品の量は、速度０．３ｄ／ｈｒの点滴により０．００６．０．０ ６又はＱ、６ｎ　ｍｏｌ　／　ｈｒの量が投与されるように、ペプチド内容量に 従って調整した。３０分間のベースライン期間後に、６０分間点滴し、次いで６ ０分間の間隔を置いた。高投与量による繰越し効果を避けるために全てのアナロ グの投与量は徐々に上昇するようにして投与した。

点滴期間０−６０分について、−ｉ　ｏ、ｏ、ｓ。

１０．２０，３０．４０．５０．６０．７０．８０゜９０．１００，１１０及び １２０分で測定を行なった。

表２ ｈｃＤＴｈＴｃｖＴＨＲＬＡＧＬＬＳＲ８Ｇ　ａｖｖＫｎＮＦｖＰＴＮｖａｓＫ Ａ′Ｆα−ＣＧＲＰＳＣＤＴＡＴＣＶＴＨＲＬＡＧＬＬＳＲ８Ｇ　ＧＶＶＫＮＮ ＦＶＰＴ　ＮｖＧｓｘＡｙ　ＣＢＯＯＯ９ＡＣＤＴＡＴＣＶＴＨＲＬＡＧＩ、Ｉ 、５Ｒ８Ｇ　Ｇ？ＶＫＮＮＦＶＰＴ　ＩＪＶＧＳＩＡＩＰ　ＣＢＱＱｉＱＡｃＤ ＴＡＴｃｖＴａ　ＲＩＩＡＧＩＪＬＳＲ８Ｇ　ＧＭＶＫＮＮＦＶＰＴ　ＮＶＧ１ ９ＫＡＦ　ｃＢＤＯＯ７ＡＣ！ＤＴＡＴ（，７ＴＨＲＬＡＧＬＬＳＲ８Ｇ　ＧＭ ＶＫＳＮＦＶＰＴ　ＩＪＶＧＳＫＡＰ　ｃＢＯＤＯ８ＡｃｙＴＡＴｃｖｒｕ　Ｒ ＩＩＡＧＬＬＳＲ８Ｇ　ＧＭＶＫＮＮＦＶＰＴ　ＮｖＧｓｘＡｙ　ｃＢ００１１ ＡＣ！ＮＴＡＴＣＶＴＨＲＬＡＧＬＬＳＲ８Ｇ　ＧＶＶＫＳＮＦＶＰＴ　ＮＶＧ ＳＫＡＦ　Ｈ−７Ｑ３ＱＯ，６ｎ　ｍｏｂ　／　ｈｒの投与量で全てのアナログ により、頻脈及び低血圧、並びに後部充血及び頚動脈充血が起こった。しかしな がら、心拍数及び平均血圧変化は全てのアクミグで同様であったが、Ｈ７０３０ により数字上置も高い頚動脈充血が起こった（応答カーブの下の領域の面積から 判断した）。そして、中部血流の著しい減少が観察されたが、腎潅流が弱くなる ことなくそのような頚動脈充血が起こった。

０．０６　ｎ　ｍｏｌ　／　ｈｒの投与量でアナログＣＢＯ００７及びＣＢＯＯ Ｏ８（同じラットに投与した）１Ｃより有意に異なる頚動脈充血効果が現われ、 ＣＢＯＯＯ８の場合により強かった。アナログＣＢＯＯＯ７よりもＨ７０３０の 方が強い頚動脈充血効果が現われた。

ｃＢ０００８とＨ７０３０の場合には、腎血流に影響を与えることなく頚動脈充 血効果が現われた。

Ｈ７０３０の効果はＣＢＯＯＯ７の存在により減少した。アナログＣ！ＢＯ［） ０９及びＣＢＯＯＩＯの場合よりもアナログＣ！ＢＯＯＯ８の方が頚動脈血流が 上昇した。

Ｑ、Ｑ　Ｑ　（５ｎ　ｍｏｂ　／　ｈｒの投与量ではアナログＨ７０３０の場合 のみが心拍数の上昇が起こった。

Ｃ０ＲＰアナログの活性プロファイルによりラットの頚動脈に対して選択的に活 性を示すことが明らかであり、このことからヒトの脳血流供給欠乏治療に有効で あることが支持される。

浄書（内容に変更なし） 処置 ＩＪフ１１王ヨＧＴＮ　２．ＧＴＮ　３Ｊ’０５ＴＧＴＮ　４．ＰＲＥＣＧＦセ Ｐ　５．ＣＧＲ）コロＪ’０５ＴＣＧＲＰ処置 １、ＰＲＥＧＴＮ　２．ＧＴＮ　３Ｊ’０５ＴＧＴＮ　４Ｊ）ＲＥＣＧＲＰ　５ ．ＣＧＲＰ　６５０ＳＴ（１：運装置 ｔＰＲＥＧＴＮ　２．ＧＴＮ　３．ＰＯ５ＴＧＴＮ　４Ｊ’ＲＥＣＧＲＰ　５． ＣＧＲＰ　６．ＰＯ５ＴＣＧＲＰＧＲＰ 処置 ｔＰＲＥＧＴＮ　２．ＧＴＮ　３．ＰＯ５ＴＧＴＮ　４．ＰＲＥＣＧＲＰ　５． ＣＧＲＰ　６ＰＯ５ＴＣＧＲＰ処置 ＬＰＲＥＧＴＮ　２．ＧＴＮ　３Ｊ”０５ＴＧＴＮ　４ＰＲＥＣＧＲＰ　５．Ｃ ＧＲＰ　６ＰＯ５ＴＣＧＲＰＬＰＲＥＧＴＮ　２．ＧＴＮ　３Ｊ’０５ＴＧＴＮ 　４．ＰＲＥＣＧＲＰ　５．ＣＧＲＰ　６ＰＯ５ＴＣ肝処置 ｕ）ＲＥＧＴＮ　２．ＧＴＮ　３．ＰＯ５ＴＧＴＮ　４ＰＲＥＣＧＲＰ　５．Ｃ ＧＲＰ　６．ＰＯ５ＴＣＧＲＰム＝　０．００６　ｎｍｏｔ／ｈｒ １＝０．００６ｎｍｏｔ／ｈｒ 特許庁長官殿　平成２年４月３日 １−事件の表示 ＰＣＴ／ＧＢ８８１００ｇ７７ ２−発明の名称 治療化合物、組成物及びそれらの用途 セルチック　リミテッド ４−代理人 ５−補正命令の８１寸　平成２年２月２７日６−補正により増力口する請求項の 数 ７−補正の対象 国際調査報告 ＋ｍ・イ叩−−ｕ＠ＭＩＡＩＮｍ拳＋ｍＭ、ｐｃ：／ｓ：ａ８８１００８７７

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. （１）脳血流供給欠乏治療のたあのＣＧＲＰ。
2. （２）脳血流供給欠乏治療のためのヒトＣＧＲＰ。
3. （３）脳血流供給欠乏治療のためのＨ７０３０。
4. （４）くも膜下出血治療のための請求の範囲第１項〜第３項記載のＣＧＲＰ。
5. （５）片頭痛治療のための請求の範囲第１項〜第３項記載のＣＧＲＰ。
6. （６）有効量のＣＧＲＰを投与することからなる、脳血流供給欠乏治療法。
7. （７）ＣＧＲＰを含有する、脳血流供給欠乏治療のための薬学的組成物。
8. （８）薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤とともに、実質的に血圧に影 響を与えることなく脳血液供給を特異的に上昇せしめる量のＣＧＲＰを含有する 単位投与形態にある薬学的組成物。
9. （９）０．０１−４５μｇのＣＧＲＰＰを含有する請求の範囲第８項記載の薬学 的組成物。
10. （１０）０．０８−３５μｇのＣＧＲＰを含有する請求の範囲第８項記載の薬学 的組成物。
11. （１１）５−３５μｇのＣＧＲＰを含有する請求の範囲第８項記載の薬学的組成 物。
12. （１２）５−２５μｇのＣＧＲＰを含有する請求の範囲第８項記載の薬学的組成 物。
13. （１３）実質的に血圧に影響を与えることなく脳血液供給を特異的に上昇せしめ るに十分なＣＧＲＰのアリコート量と、薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希 釈剤とを一緒にすることからなる、請求の範囲第８項記載の薬学的組成物の製造 法。
14. （１４）脳血液供給欠乏治療用医薬品を製造するための、実質的に血圧に影響を 与えることなく脳血液供給を特異的に上昇せしめる量のＣＧＲＰの使用。
15. （１５）活性成分としてＣＧＲＰを含有する脳血液供給欠乏治療用薬剤。
16. （１６）ＣＧＲＰを含有する脳血液供給増強剤。
17. （１７）患者にＣＧＲＰを投与することからなる、脳血液供給欠乏治療法。