JPH02501062A - 希土類酸化物の均一なコロイド状粒子の合成方法 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 希土類酸化物の均一なコロイド状粒子の合成方法（技術分野） 本発明は、方法と同方法によって得られる物質からなる組成物に関するものであ る。特に、本発明は、希土類（含水（ｂｙ−ｄｒｏｕｓ））酸化物の球状コロイ ド状粒子の調製方法に向けられている。これらの方法に従って製造された粒子は 、極めて狭い粒度分布とよく限定された形態を有する。これらの粒子は、優れた 光学的性質（すなわち、蛍光性）を有するので、複合流体（すなわち血液、脳を 髄液、又は尿）の種々の成分の光学的分離における診断用途に対して有用である 。

（背景技術） 無機物からのコロイド状粒子の調製は、つい最近までは、高度に経験的な「科学 」であった、大抵の場合、そのような方法の効力は全く主観的であり、かつ概し て、慣用の方法の成功は、それがうまくゆくために、骨の折れる試行錯誤を必要 とした。

特に、個々の技術の効力は、たとえそれが多少は再現性があるとしても、−貫し て受容できる製品を製造できることはまれであった。かくして、このような方法 が再現性のある結果を得ることに対して無力であることから、多くの人は、無機 のコロイド状粒子の合成が多分に経験主義者の領域であるとみなすようになった 。

より精巧な分析機器（すなわち電子顕微鏡）の出現とともに、無機のコロイド状 粒子、特に単分散（ｍｏｎｏｄｉｓｐｅｒｓｅｄ）無機コロイド状粒子に対する 魅力に再び火がつけられた。このような物質への最初の興味は、主として科学的 好奇心としてであったが、最近の開発は、これらを触媒の担体として、またセラ ミックス、顔料、フィルム、記録メディア、コーティング、種々の診断、治療領 域、及び他の数多の適用において有用であることを見出した。

従来技術の検討及び以下の開示を通して使用される「単分散」という用語は、狭 い粒度分布を有する粒状物質の集団に関係するものとして意図されている。

単分散無機コロイド状粒子の合成に対する種々の技術の調査が、最近になって技 術文献に発表されている。マティジェピック、イーの「単分散コロイド：アート 　アンド　サイエンス（＾ｒｔ　ａｎｄ　５ｃｉｅｎｃｅ）」、ラングミュア（ Ｌａｎｇｍｕｉｒ）、第２巻第１号１２−２０ページ（１９８６）参照のこと。

狭い粒度分布を有する無機コロイド状分散の合成に対して本発明者によって開発 された手法については、同様に技術文献に発表されている数多くの論文中に詳細 に記載されている０例えば、マティジェピック、イーのアンヌ、レブ、マテル、 サイ。

（Ａｎｎａ、Ｒｅｖ、Ｍａｔｅｒ、Ｓｃｉ、）（１９８５）　、１５．４８３及 びマティジェピック、イーのアク、ツム。レス、　（Ａｃｃ、Ｃｂｅ＋ａ、Ｒｅ ｓ、）（１９８１＞　、１４．２２参照のこと、上記論文に記載された２つの手 法は便宜的に次のカテゴリーに分けられる。すなわち、（１）均質溶液がらの沈 殿（すなわち、強制加水分解（ｆｏｒｃｅ、ｄ　ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ）、陰イ オンの制御された解放（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ）及び陽イオン の制御された解放）及び（２）相転移（ｐｈａｓｅ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉ ｏｎ）である、しかしながら、認識すべきことは、上記手法のいずれもが特定の コロイド状物質の合成に対して、１つ又はそれ以上の欠点又は利点を有するとい うことである。かくして、同一の出発材料がら上記各手法に従って受容できる製 品を製造することができるかどうかは、予見が極めて難しい、特に、特定の特性 を有するコロイド状粒子を製造するためには、上記の両手法は、可能性として有 用又は有効であると認められる以前に試してみなければならないであろう、その 時点において、受容できる製品が得られる前に、付加的な精製が必要とされるで あろう。

均質溶液からの無機化合物の沈殿を含む手法においては、固相形成の前駆体（ｐ ｒｅｃｕｒｓｏｒ）は、多くの場合に、１つ又はそれ以上の溶質複合体である。

かくして、この手法は、核の単一のバースト（ｓｉｎｇｌｅ　ｂｕｒｓｔ）を達 成するために、複合化反応（ｃｏｗｐｌｅｘａｔｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）の 動力学の制御に基づくもので、核は均一に成長することが許され、狭い粒度分布 を有する粒子となる。成分溶質が適切な速度で生成されると、存在する核へのそ の一様な分布が分散の全自由エネルギーの最少の増加となり、かくして粒子チャ ージ（ｐａｒｔｉｃｌｅ　ｃｈａｒｇｅ）の適切な制御によって粒子の成長を制 御する。このような粒子におけるチャージの制御は慣行的にはｐＨの調製又は添 加剤の導入によって行われる。

このようなチャージの制御無しでは、結果として粒子の集合が起こるであろう。

「強制加水分解」という熟語は、以下において、多くの水和（ｈｙｄｒａｔｅｄ ）金属イオン（特に多価金属陽イオン）が上昇した温度における水溶液中でたや すくデブロトネイトする（　ｄｅ−ｐｒｏｔｏｎａｔｅ）過程又は能力に関係し て使用する。この特性は、このような物質からのコロイド状粒子の調製において 有利に使用することができる。これらの金属イオンの加水分解した種（５ｐｅｃ ｉｅｓ）は対応する水酸化物の沈殿に対して中間体（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ）であるので、単に金属塩水溶液を加熱するだけで均一な粒子を生成することが 可能である。この強制加水分解手法においては、ｐｎと陰イオンの性質が支配的 な役割を演する。

ある場合には、陰イオンは固相中に統合されることなく単に粒子の形態に影響を 与えるだけであり、又は固相中において不純物として非晶質又は結晶性固相中に 組み込まれる。最後に、これらの陰イオンは明ばん石（ａｌｕｎｉｔｅ）の場合 のように化学量論的化合物として組み込まれることができる。

コロイド状粒子の天性及びその調製に使用される種々の方法によって、その物理 的性質はしばしば予見できない、特に、慣行方法による希土類酸化物からのコロ イド状粒子の調製は、予見される形態や均一な粒度を有する粒子の取得を許さな かった。

希土類酸化物の合成のための慣行的な手法は、両方とも多様的であり、エネルギ ー集中的である（カーク及びオスマのエンサイクロペディア　オブ　ケミカルテ クノロジー（Ｅｎｃｙｅｌｏ−ｐｅｄｉａ　ｏｆ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｔｅｃｈ ｎｏｌｏｇ３’）　、（第２版）、第１７巻、１６３）、このような合成へのい わゆる「乾式Ｊ　（ｄｒｙ）アプローチは塩の最初の形成を含む（すなわち、水 酸化物、炭酸塩、シュウ酸塩、硝酸塩、硫酸塩等）、これらの塩は、標準的なか 焼（ｃａｌｃｉｎａｔｉｏｎ）技術（８５０°以上の温度における）によって対 応する酸化物に変換できる。かくして、これらの塩は本質的には水性媒体には不 溶である対応する酸化物に分解する。

上記の方法で製造された希土類酸化物はその適用が限定されていたが、ついで最 初に工業的領域に使用された。希土類酸化物を含めて希土類化合物は、主として ガラスの製造と研磨、アークカーボン（ａｒｃ　ｃａｒｂｏｎ）　、触媒、ライ ターの石、及び窯業用に使用された。

コロイド状物質の生物学的領域への適応は、一連の独特な変量を導入する８例え ば、コロイド状物質が流体領域に使用されるものであるときは、安定した分散を 形成する能力が重要である。コロイド状物質が指示剤（１ｎｄｉｃａｔｏｒ）又 は標識（ｌａｂｅｌ）として使用されるものであるときには、写真−光学的（ｐ ｈｏｔｏ−ｏｐｔｉｃａｌ）又は磁気的性質が最も重要であろう、コロイド状粒 子は、比較的に不活性であり、かったやすく入手できる材料から比較的低価格で 量的に製造することができるので、生物学的適用に対しては魅力的である。不幸 にして、そのような物質で予見される性質を備えたものが再現できる方法によっ て調製することが不可能であったことが、その一般的な受容を妨げてきた。

したがって、不活性な無機のコロイ状粒子の合成用として、価格的に有効な再現 できる方法の提供に対する必要性は続いている。

（発明の目的） 従来技術における上記及び関連した欠陥を取除くことが、本発明の第一の目的で ある。

単分散希土類（含水）酸化物粒子の合成に対する再現性があり、かつ省エネルギ ーとなる方法を提供することが、本発明の他の一つの目的である。

改良された強制加水分解方法によって、希土類（含水）酸化物からなるコロイド 状粒子の合成に対する再現性があり、かつ省エネルギーとなる方法を提供するこ とが、本発明のさらに他の一つの目的である。

複合流体、とりわけ生物学的流体の成分の同定において有用な１部類の希土類（ 含水）酸化物の合成に対する再現性があり、かつ省エネルギーとなる方法を提供 することが、本発明のさらになお他の一つの目的である。

その蛍光性が生物学的流体の成分の光学的分離及び同定に対して調整することが できる１部類の希土類（含水）酸化物の合成に対する再現性があり、かつ省エネ ルギーとなる方法を提供することが、本発明のそのうえの一つの目的である。

水性媒体中において安定な分散を形成することができる希土類（含水）酸化物の 合成に対する再現性があり、かつ省エネルギーとなる方法を提供することが、本 発明のさらにそのうえの一つの目的である。

ガドリニウム、テルビウム、及びユウロピウムからなる希土類（含水）酸化物の 合成に対する再現性があり、かつ省エネルギーとなる方法を提供することが、本 発明のさらになおそのうえの一つの目的である。

（発明の要約） 上記及び関連した目的は、希土類（含水）酸化物のコロイド状分散を、対応する 塩から調製するための方法を提供することによって達成された。この方法によっ て製造された粒子は、よく限定された形態学的性質を有し、かつ本質的に均一な 粒度である。この方法は、最初に中間体又は前駆体様の形成となるような条件下 で、このような塩の水溶液中における強制加水分解を含む、この方法による希土 類塩の強制加水分解け、デプロトネイション条件下で、最も好ましくは、水酸化 物イオンの制御された解放に対して寄与する化合物、すなわち尿素のような有機 化合物の存在下において、これらの塩の溶液を加熱することによって達成される ０本発明のデプロトネイション条件は、所望のコロイド状粒子の核の形成におい て中間体である前駆体様の形成の動力学の精密な制御を可能にする。しかしなが ら、特定の希土類コロイドに対するそれぞれの前駆体様の形成に包含される反応 物質の条件と相対濃度は、材料ごとにいくらか異るであろうし、そのような核前 駆体形成の安定度は実験によって確定しなければならない。

本発明の方法の好ましい態様においては、そのような強制加水分解は、水性媒体 中において、かつ水酸化物イオン（すなわち有機塩基）の源泉（５ｏｕｒｃｅ） の存在下で行なわれる。また、本発明の方法のこの好ましい態様は、エネルギー 保存的で標準的な装置を用いて比較的穏やかな操作条件下で行うことができる。

中間体又は前駆体は、反応媒体を過飽和にさせるような条件下で、かつ十分な濃 度において形成される。この飽和点又は少し上において、核の単一のバーストが 起り、かくして粒子成長を始める０粒子成長はついで、媒体から溶質の拡散によ って存在する核の上に進む。

流体媒体から回収された粒子は、対応する希土類塩のヒドロキシ炭酸塩からなる 。ヒドロキシ炭酸塩粒子は、熱分解によってたやすく対応する酸化物に変換でき る。ヒドロキシ炭酸塩の酸化物へのこの分解は、これらの粒子の形態又は写真− 光学的性質を実質的には変えない。

この方法によって得られた希土類（含水）酸化物は、その化学組成によって物理 的特性及び結晶性が変るであろう０例えば、本発明による好ましいガドリニウム 酸化物は一般的に形状が球状である。これらの酸化物は蛍光性を有し、指示剤と して生物学的領域において使用することができる。

図面の簡単な説明 第１ａ及び１ｂ図は、それぞれ例１ａ及び１ｂのヒドロキシ炭酸ガドリニウムの 透過電子顕微鏡写真のペン及びインキ再生図（ｐｅｎ　ａｎｄ　ｉｎｋ　ｒｅｐ ｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）である。

第２図は、例１のヒドロキシ炭酸ガドリニウムの４３６ｎｓ励起波長における蛍 光放出スペクトルである。

第３図は、例２のヒドロキシ炭酸テルビウムの透過電子顕微鏡写真のペン及びイ ンキ再生図である。

第４図は、例３のヒドロキシ炭酸ユウロピウムの透過電子顕微鏡写真のペン及び インキ再生図である。

第５図は、それぞれ例１及び２の手法によって調製されたヒドロキシ炭酸ガドリ ニウム及び同テルビウムの界面動電測定（ｅｌｅｃｔｒｏｋｉｎｅｔｉｃ　ｍｅ ａｓｕｒｅｍｅｎｔ）のグラフ図である。

第６図は、希土類塩からのコロイド状粒子の合成に対して、本発明の連続フロ一 方法への適応を示す。

（好ましい態様を含む発明の説明） 本発明は、希土類塩（例えば、ガドリニウム、テルビウム、及びユウロピウム） から、狭い粒度分布を有する球状コロイド状粒子の合成のための再現性のある方 法を提供する。これらのコロイド状粒子は、水性媒体中における希土類塩の強制 加水分解を含む均質沈殿技術によって得られる。この方法における主たる条件は 、粒子成長の前駆体である種の形成の動力学の制御を保証するように意図されて いる。この方法は、そのような塩から制御された方法でコロイド状粒子の成長を 可能にし、かくして狭い粒度分布を保証する。

この方法についての論議をさきに進める前置きとして、この説明を通し、また添 付された請求の範囲において使用される若干の術語及び熟語を簡単に定義するこ とが有用であろう。

「コロイド状粒子」という熟語は、本発明の文脈においては、１μｍ以下の粒度 を有する希土類のヒドロキシ炭酸塩及び酸化物を含めるように意図されている。

また、希土類のヒドロキシ炭酸塩及び酸化物のコロイド状粒子の混合物を含める ことも理解される。

「希土類」という熟語は、原子番号５７から７１までを有する周期表のランタニ ド系−”、　（１ａｏｔｈａｎｉｄｅ　５ｅｒｉｅｓ）を記述するものとして意 図されている。したがって、この熟語は、次の元素を意図している。

ランタン　（Ｌａ） セリウム　（Ｃｅ） プラセオジム　（Ｐ「） ネオジム　（Ｎｄ） プロメチウム　（Ｐａ） サマリウム　（８層） ユウロピウム　（Ｅｕ） ガドリニウム　（Ｇｄ） テルビウム　（Ｔｂ） ジスプロシウム（Ｄｙ） ホルミウム　（Ｈｏ） エルビウム　（Ｅｒ） ツリウム　（Ｔｍ） イッテルビウム（Ｙｂ） ルテチウム　（Ｌｕ） この方法における使用に対して好ましい希土類の塩には、ハロゲン化物と硝酸塩 を含む。

これらの希土類塩は、易溶性であって水性媒体（好ましくは水）に溶解する。そ のような溶液中におけるこれらの塩の濃度は次の限界内、すなわち１×１ｏづモ ルｄｍづから２Ｘ１０−２モルｄａ−’までの間に精密に調整される。これらの 塩（多価陽イオン）は水性媒体中に溶解するやいなや、たやすく加水分解する。

本発明による方法の好ましい態様においては、希土類塩は水溶液中において水酸 化物イオン源と結合する。塩の水和された形態を含む溶液は、ついで塩の水和さ れた形態のデプロトネイションと合致する方法で加熱することができる。水和さ れた塩と水酸化物イオンとの相互作用は、金属塩と組み合った配位水分子のデプ ロトネイションを促進する結果となる。この方法における使用に対して適してい る水酸化物イオンの源泉として、好ましくは尿素のような有機化合物であって、 これは金属塩の水和した形態のデプロトネイションに対して助けになる温度範囲 内において水酸化物イオンの制御された解放を受ける。

本発明の好ましい態様においては、水和された希土類陽イオンのデプロトネイシ ョンは、約７０”Ｃから約９０”Ｃまでの温度範囲内においてもたらされる０選 択される温度は前駆体又は中間体積の形成の動力学だけでなく、水酸化物イオン の解放速度をも制御する点において重要である。

水性媒体のｐＨは、それがらコロイド状粒子が調製される特定の希土類塩によっ て定まるが、最初に約４．５から６までの範囲内に調整される。溶液の緩衝は、 このような高いイオン強度（ｈｉｇｈ　１ｏｎｔｃ　ｓｔｒｅｎｇｔｈ）系中に おける粒子の集合を防ぐために回避される。溶液は熟成（ａｇｅ）が進むと、そ のｐＨは決定的により酸性になるであろう、他の関連で後に論するように、水性 媒体の相対的酸性度は、コロイド状粒子の生成速度、その粒度、及び粒度分布に 影響を与える。

前駆体又は中間体積形成の動力学は、本発明の方法の重要な特徴である。水和さ れた希土類陽イオンのデプロトネイションは、この方法において特定された温度 とｐＨにおいて制御された速度で進行する０反応マス（ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｍａ ｓｓ）中における水酸化物イオンの同時生成は、この前駆体種の制御された形成 と合致してこのデプロトネイションを促進する。さ４に、この方法の目的は、水 和された希土類陽イオンのデプロトネイションが臨界過飽和濃度に達するに足り る前駆体種の形成を結果としてもたらすことを要求する。この時点において、核 の単一のバーストのみが形成され、その上での粒子成長はこれらの存在する核へ の溶質の拡散によって進行する。この中間体積の形成の動力学を制御することに よって、核の単一のバーストのみが起り、かくしてこれに応じて粒度分布は制御 される０例えば、もし反復した核形成が有限の時間にわたり散発的に起ると、粒 度分布は劇的に拡がるであろう、核の前駆体形成の動力学を制御することによっ て、狭い粒度分布を有する希土類塩のコロイド状粒子の安定した分散を作ること もまた可能である。かくして、本発明の方法は、狭い粒度分布を有するコロイド 状粒子の分散の合成に対して独特の道を提供する。

コロイド状粒子の化学組成は完全に予見できた。ガドリニウム、テルビウム、ユ ウロピウム、及びサマリウムの塩は、−貫して対応するヒドロキシ炭酸塩のコロ イド状粒子を製出した。

コロイド状粒子の化学組成は、プロセッシングの経過だけでなく、反応媒体中の 添加物の存在をも反映した。かくして、粒子中の炭酸塩の存在は、意外でもなか ったし、またこの方法の目的（すなわち、対応する含水酸化物の合成）と矛盾し たものでもなかった。これらのヒドロキシ炭酸塩は、これらを熱分解に対して助 けになる条件下で（すなわち、酸化性雰囲気で、がっ約６００℃から８５０℃ま での範囲の温度）で加熱することによって対応する酸化物にたやすく変換するこ とができた。この変換は、これらのコロイド状物質の本質的な形態学的特性又は 性質を変えなかった。

ある場合には、この方法によって調製されたコロイド状粒子は、形状が本質的に 球状であり、かつ非晶質であった（すなわち、ヒドロキシ炭酸ガドリニウム）、 また、これらのガドリニウム粒子は蛍光性であって、複合生物学的流体用として 適合している。ある適用に対しては、このような粒子を高められた温度（例えば ６００−８５０℃）でか焼することが望ましいがもしれない、このか焼工程は、 粒子の総体的形態学的特性をなんら変化させることなく、ヒドロキシ炭酸塩の対 応した酸化物への制御された分解と非晶質ヒドロキシ炭酸塩粒子の結晶性酸化物 粒子への相転移を結果としてもたらした。

また、驚くべきことに本発明の方法は、希土類塩からのコロイド状粒子の連続フ ロー合成にも役立つ、このような合成への連続フローのアプローチは、慣行的な バッチ（「乾式Ｊ）製造技術より優れた予期した効率の達成を可能にする。

第６図に示す実験室規模の装置と工程のフローは、コロイド状粒子を毎時的１ｇ から５ｇまで製造する能力を有する。希土類塩、酸及び有機塩茎（随意的）（適 当した相対比率で）からなる供給流（ｆｅｅｄ　ｓｔｒｅａｍ）が貯蔵部（２） に用意される。貯蔵部は慣用の分離漏斗で、一端に追加の材料（「配合Ｊ　）（ ｍａｋｅ−ｕｐ）導入用の開口（イ）と、漏斗からの材料の流れを計量し又は制 御するバルブ（６）と、漏斗の供給用端にあり管又は導管を受ける接手（へ）と を備える。この導管は、貯蔵部を緩衝部（１２）として特徴づけられる部位に接 続する。この緩衝部は、分離漏斗中の材料を予熱コンデンサ（２０）から熱的に 隔離（すなわち緩衝）するための、単に十分な長さを有する導管のうす巻き状の 部分である。予熱コンデンサーは、代表的には内部加熱要素を含むが、又は加熱 されｆＳ流体源に接続されたものである。予熱コンデンサー中における材料の滞 留時間は、コンデンサー中の導管の断面積と流速の両者によって制御さ：゛る。

予熱コンデンサーから出る材料は、予熱コンデンサー中で反応器コラムと本質的 に同温度まで材料の成分（溶質）と前もって形成された核との次の反応は、反応 器コラム（３０）中で所望の程度まで進む０反応器コラムの予熱コンデンサーに 対する容積は、反応物質の適当な「熟成」と制御された粒子成長を提供するため に約１０＝１の比に保持される０反応器を通る材料の流れ、又は滞留時間は、反 応器の基部近くのサイドアーム（２４）から材料を抽出するポンプによって制御 される。ポンプは、この図においては、作動がぜん動的（ｐｅｒｉｓｔａｌｔｉ ｃ）である、ポンプが作動するレート（ｒａｔｅ）は、タイマー（３２）によっ て制御される。

第６図に示された型の連続フロ一工程の特定の態様においては、予熱コンデンサ ーは８ｃ■３の容積を、反応器は８０ｃｍ’の容積を有するものであった。この 方法のこの特定の態様においては、反応器中における核の滞留時間は、所望の粒 度にもよるが、約４０分又はより短い程度であった。この滞留時間を達成するた めに、流体は反応器の底部近くのサイドアームから１背当たり約２ｃｍ’（１２ ０ｃｃ／時間）の速度で抽出された。この流速は、１時間当たり１−５ｇのコロ イド状粒子の連続製造を保証した。

反応器中におけるこの促進された熟成工程中、粒子成長は本質的に絶え間なく続 き、より大きな粒子がだんだん形成され、反応器の底部に向かって集った（反応 器中における比較的長い滞留時間による。）シかし、これらの粒子は、安定した サスペンション状態を保ち、反応器からたやすく抽出され、慣用技術によって濃 縮することができた。所望ならば、これらの粒子は乾燥させて粉末として貯蔵す ることができた。

これらのコロイド状粒子の流体く水性）ｉＡ棒体中おける分散の安定性のために 、その多くの物理的性質の特性検定（ｃｂａｒａｃ−ｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ）に 対して比較的簡単な写真−光学的技術を利用することができる（例えば、流体中 における粒子の電気泳動移動度は表面荷電（ｓｕｒｆａｃｅ　ｃｈａｒｇｅ）特 性の決定に使用することができ、これはついで特定物質に対する「ゼータＪ　（ ｚｅｔａ）電位に変換することができる）、サスペンション粒子表面荷電の決定 に加えて、写真−光学測定は、粒度と粒度分布の両方、写真敏感度（ｐｈｏｔｏ 　ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｉｅｓｓ）　（すなわち蛍光性）及び屈折率を得るため に使用できる。

±ｆＬＬ 次の材料と手法が、本発明の新規な単分散粒子の調製において使用された。これ らの例に現れる部とパーセントはほかに明記がなければ重量による。この方法に おいて、またこの方法から誘導されたコロイド状粒子の評価又は特性検定におい て使用された装置と技術は、ほかに述べられなければ標準的（もし特定されなけ れば）なものである。

、＆　’　希土類塩からのコロイド状粒子の調製は、標準的な実験室設備と技術 を使用して達せられた０反応物質、代表的には溶質は最初に普通の反応容器中で 普通の溶媒（水）に溶解させた。溶液のｐｉ（は適切な値に調整され、その後溶 液は所望の反応時間をかけて密閉ループ（ｌｏｏｐ）反応器中で加熱された。

反応温度とｐＨとは、規定の限界内に保持されることを保証するために注意深く 監視した。

、　の　本発明の方法によって調製されたコロイド状粒子は、流体媒体から分離 し、乾燥することができる。

これらの粒子の構造は、フィリップス（ｆ’ｈｉｌｌｉｐｓ）ディフラクトメー タを用いてＸ−線回折分析によって調べ、粒度分析は標準光散乱偏光比法（ｓｔ ａｎｄａｒｄ　Ｉｉｇｂｔ　ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ　ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｏ −ｒａｔｉｏ　ｍｅｔｂｏｄ）　（流体中に分散した粒子）及び走査電子顕微鏡 （乾燥粉）によって行われた０表面荷電特性は、ペンケム（ＰｅｎＫｅｍ）３０ ００システムによる界面動電測定によって決定され、また化学的表面組成は古典 的化学分析手法とＩＲ分光法（パーキンーエルマ　１４３０記録式赤外分光光度 計（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ　１４３０ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ　１ｎｆｒａｒｅ ｄ　ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ）によって同定された。

バーキンーエルマ　Ｌ　Ｓ　−５蛍光分光光度計が、希土類コロイド状粒子分散 の蛍光性研究に使用された。多点ベット（ＢＥＴ）ガス吸着技術（リニヤ　フロ ー　コントローラを有するりオンタソープ（Ｑｏａｎｔａｓｏｒｂ）装置）が、 比表面積の決定に用いられた。

ｆＬＬ　ヒドロキシ炭酸ガドリニウムの球状コロイド状粒子の合成 （ａ）コロイド状分散は、下記の材料を用い下記の条件下で、前記合成手法に従 って調製された。

ＧａＣｌ３　：　６ｘ　ｔｏづモルｄｍ−’尿　素　＝０．５モルｄａ−’ 最初のｐＨ二〜５ 温度二８５℃ 得られたコロイド状粒子は、熟成３０分後ではモード（ｍｏｄａｌ）粒子直径が ０．２μ田であり、熟成１２０分後では０．６μｍである。

（ｂ）第２のコロイド状分散は、下記の材料を用い下記の条件下で、前記合成手 法に従って調製された。

ＧａＣｌ３　：　６Ｘ　１０−３モルｄｍ−’尿　素　：０．２モルｄａ−’ ｐ）Ｉ　：４．６ Ｈ２ＳＯ４：　ＩＸ　１０−’モルｄａ−’温度：８５℃ 得られたコロイド状粒子は、熟成３０分後ではモード粒子直径が０．１μｍであ り、熟成１２０分後では０．２μｍである。酸性度増加が粒度に及ぼす影響は、 希土類水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）のデプロトネイションは低いｐＨにおいては遅 くなるから予見されることである。

この例によって調製されたコロイド状粒子の物理的性質は、前記の方法によって 決定された。このようにして得られた粒子は、特性において非晶質であり、かつ 狭い粒度分布を有することが確認された。これらの粒子は、第１表において特定 されている波長において蛍光性であった。これらの粉末の約３００℃から８５０ ℃までの温度範囲におけるか焼は、結晶化、約３０％の重量減、対応する（含水 ）酸化物への変換、多孔度の増加を結果としてもたらした。しかしながら、表面 積は本質的に同じに保たれ（３＋ａ２／ｇ）　、また比表面積においても何ら変 化がなかった。

粒子は、水性媒体中に再分散可能であることに変りがなかった。

これらの粒子の屈折率は（５４６ｎｍと４３６ａｍにおいて、）約１．８であっ た。

九Ｌ　ヒドロキシ炭酸テルビウムの合成（ａ）コロイド状分散は、下記の材料を 用い下記の条件下で、前記合成手法に従って調製された。

ＴｂＣｌ、　：　６ＸＩＯづモルｄｍ−３尿　素　：　４Ｘ　１０−１モルｄｍ づ最初のｐＨ：　〜５．５ 温度　：８５℃ 熟成時間　＝　１時間 粒度（モード直径）：０．２５μｍ Ｌつ−ヒドロキシ炭酸ユウロピウムの合成ａ）コロイド状分散は、下記の材料を 用い下記の条件下で、前１合成手法に従って調製された。

ＥｕＣｌ３　：　６Ｘ１０づモルｄａづ尿　素　＝１．６モルｄｌｌ−’ 最初のｐＨ：　５４ 温度　：８５℃ 熟成時間　：　１時間 粒度　：　０．１５μ踵 これらの条件下で製造されたコロイド状粒子は、モード直径０．２μｍで、かつ 標準偏差は０．０５μｍであった。

Ｌ４−　ヒドロキシ炭酸サマリウムの合成（ａ）コロイド状分散は、下記の材料 を用い下記の条件下で、前記合成手法に従って調製された。

５ｌｌｌ（ＮＯ３）３　：　６Ｘ　１０−”モルｄａ−’尿　素　：　０．５Ｘ １０−”−１：／ｌｚｄｍ−’ｐＨ二〜５．５ 温度　＝８５℃ 熟成時間　：　１時間 粒　度（モード直径）　：　０．２５μｍｍ友 ヒドロキシ炭酸ガドリニウム（■）、同ユウロピウム（Ｉ［［）、及び同テルビ ウム（Ｉｎ）の試料の蛍光放出スペクトルが、バーキンーエルマＬＳ−５蛍光分 光光度計を用いて測定された。水溶液中における試料の強められた放出スペクト ルが、励起波長（ｅ、ｗ。

）が５４６ｎｍより短いときに観測された。異なった試料のスペクトルは、２３ ０ｎｍ以外の励起波長においてはお互いに類似している。結果を表にすると次の 通りである。

励起波長／ｎ＋ｓ　放出スペクトル／ｎｍ２３０、　３３０−４１０　、５００ （ピ）、　５５０（テルビウム　に対してのみ）２６５　２９１（ビ）、　５８ ０（ビ）２９０　３２１（ビ）、　３３０−４００　、６４３（ピ）３６０　４ １０（ピ） ３９４　４５４（ビ）、　５９１（ピ）４３６　４７０（ビ）、　５１２（ビ） 、　６５４（ピ）４８８　５１０（ビ）、　５３１（ビ）、　７３３（ビ）５９ ０　６１０−６２０（弱いバンド）６３３　６５０−６６０（弱いバンド）（ビ ）＝鋭いピーク ｌ　ガドリニウム酸化物の１０％（重量／重量）水性サスペンション１１が、最 初にメタノール（Ｘ３）で洗浄される。同酸化物は再び塩化メチレン（ｘ３）で 洗浄され、その後で１％のポリスチレン（重量／容積）を含有する一連の塩化メ チレン溶液に接触させ（Ｘ３）、これによって粒子表面にポリマーコーティング （デポジット）を付与する。コーティングされた粒子は再び音波処理装置（５ｏ ｎｉｃａｔｏｒ）中でメタノールと水と交互の液中で洗浄する０粒子は遠心操作 によって最終洗浄流体から分離され、１０％（重量／容積）のサスペンションを 形成するのに足りる容積のリン酸緩衝溶液中に再びサスペンドされる。Ｔ−細胞 表面（リンパ球表現型（ｌｙｍｐｂｏｃｙｔｅ　ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ））メーカ に対して特定の単クローン性抗体が、ポリスチレンでコーティングされたガドリ ニウム酸化物粒子に、緩衝溶液中で単に同粒子と同抗体とを接触させるだけで吸 着される０粒子のサスペンションへ添加される抗体の濃度は約１ｍｇ／ｍｌであ る。抗体でコーティングされた粒子は、粒子上の特定でないパインディングサイ ト（ｎｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｂｉｎｄｉｎｇ　５ｉｔｅ）をブロッキングす るために、ウシ血清アルブミン（ｂｏｖｉｎｅ　ｓｅｒｕｍ　ａｌｂｕｎ＋ｉｎ ）（ｌｌＩｇ／ｍｌ）溶液と混合される。上記の方法で調製された抗体コーティ ング粒子はすぐに使用できるし、また後に使用するために冷蔵して貯えることが できる。

燵［抗体コーティングガドリニウム酸化物粒子（例５に従って調製された）の流 体サスペンションの一部分を、全血の高度に稀釈された試料と混合する（稀釈の 程度は分析機器の分析要領書によって指定されている）、コロイド状粒子と試料 とは、結果としての分散を形成する物質が本質的に均一に分布しているのを保証 するためにスワール（５ｗ１ｒｌ）される、比較的短い時間（１５秒以下）の後 に、分散は試料コンテナーに移され、このコンテナーは′エピックスモデルシー フローサイトメータ（ＥＰＩＣＳ　Ｍｏｄｅｌ　ＣＦｌｏｗ　Ｃｙｔｏｍｅｔｅ ｒ）（エビックス　ディビジョンオブ　コウルタ　コーポレーション、フロリダ 州ハイアリ−（ＥＰＩＣＳ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ　ｏｒ　ｅｏｕｌｔｅｒ　Ｃｏｒ ｐｏｒａｔｉｏｎ　、　Ｈｉａｌｅａｈ、Ｆｌｏｒｉｄａ）から入手可能）中に 挿入される。試料は標準フローサイトメータ写真−光学的原理に従って処理され る。試料の励起は、紫外光（３６５ｎｍで励起）で行われる。このような分析に よって得られたスキャタグラム（ｓｃａｔｔｅｒｇｒａｍ）は、蛍光ガドリニウ ム酸化物粒子でタッグ（ｔａｇ）されたリンパ球集団の細胞のサブセット（５ｕ ｂｓｅｔ）の同定及び区別にすぐに役立つ。

国際調査報告 ｌＩＩＩｍｘａ＋−ｅ１１ａｌ＾ｆｉＱ１１ｅＵ＋・内’ｏＰＣＴ／ＵＳ８７１ ０２９９２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．高められた温度において、水和された陽イオンの強制加水分解を含む均質沈 殿技術による希土類塩からのコロイド状粒子の調製のための方法において、改良 が、（１）約４．５から約６までの範囲の最初のｐＨにおいて、１又はそれ以上 の水和された希土類陽イオンを含む水性溶液を用意すること、 （２）コロイド状粒子の前駆体の形成の動力学を制御するのに助成的な条件下で 、水和された希土類陽イオンのデプロトネイションを起させ、これによってコロ イド状粒子の形成の準備として核の単一のバーストを生成させるために、前記溶 液を約７０℃から約９０℃までの範囲内の温度に加熱すること、 （３）その程度は、前記核をコロイド状粒子に対する所望の粒度まで成長させる ことに基づくが、前記溶液を熟成させること、 （４）所望の粒度の粒子に達したら、前記溶液からコロイド状粒子を分離するこ と からなる方法。 ２．希土類陽イオンの源泉が、ガドリニウム、テルビウム、及びユウロピウム塩 からなるグループから選ばれる塩であることからなる請求項１の改良方法。 ３．前記溶液が水酸化物イオンの源泉として塩基を含むことからなる請求項１の 改良方法。 ４．水酸化物イオンの源泉が有機塩基であり、同塩基は約７０℃から９０℃まで の範囲の温度において水性溶液中で熱的に分解して、デプロトネイション促進剤 として有効な量の水酸化物イオンを生ずることからなる請求項３の改良方法。 ５．コロイド状粒子形成に対する前駆体は、過飽和濃度において、粒子を形成す る核の単一のバーストだけが起るような条件下で、溶液中に生成されることから なる請求項４の改良方法。 ６．前記溶液が、熟成を延長することなくコロイド状粒子の粒度を増加するため に酸性化され、前記溶液の酸濃度は常に約１×１０−２モルｄｍ−３以下に保持 されることからなる請求項４の改良方法。 ７．溶液中における希土類塩の濃度が、約１×１０−３モルｄｍ−３から約２× １０−２モルｄｍ−３までの範囲内にあることからなる請求項１の改良方法。 ８．コロイド状粒子が、有機物の分解に対し助成的な条件下で、同粒子の本質的 な物理的性質を保持しながら加熱され、これにより前記粒子はヒドロキシ炭酸塩 から対応する（含水）酸化物に変換されることからなる請求項３の改良方法。 ９．狭い粒度分布を有し、粒度が約０．１μｍから約１．０μｍまでの範囲にあ り、電磁放射による活性化に応じて蛍光放出の能力があり、水性媒体中において 安定した分散を形成する能力があり、等電点が約７．６であり、かつ生物学的流 体の分析に適合する希土類（含水）酸化物のコロイド状粒子からなる組成物。 １０．前記希土類（含水）酸化物が、ガドリニウム、テルビウム、ユウロピウム 、及びサマリウムの酸化物からなるグループから選ばれることからなる請求項９ の組成物。