JP2015510496A - 放射性構成物およびそれらの治療的使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年12月21日に出願された米国仮特許出願第61/578,630号および2012年3月5日に出願された米国仮特許出願第61/606,734号に基づく2つの米国仮特許出願の利益を主張する。
米国整形外科学会によると、「毎年(米国で)120万件超の癌の新症例が診断され、そのうち約50%の腫瘍は骨格に広がるかまたは転移し得る」ということである。したがって、米国だけで50万人超の患者が転移性骨肉腫に苦んでいるということになる。骨は、3番目に転移性疾患が起こりやすい箇所である。骨に転移する可能性が最も高い癌として乳癌、肺癌、前立腺癌、甲状腺癌、腎臓癌がある。多くの場合、骨転移部位が複数あるので、治療が困難である。疼痛、病的骨折、および高カルシウム血症が、骨転移関連の病状の主なものである。疼痛は、患者の70%において見られる最も一般的な症状である。
外部の放射線からビームを治療領域に向ける外部ビーム放射線療法とは対照的に、近接照射療法は、治療を必要とする領域内部またはその隣接部に放射線源を配置する放射線療法の一形態である。従来の近接照射療法は、しばしば密封線源放射線療法またはエンドキュリー療法と呼ばれ、通常、局在化した前立腺癌及び頭頸部の癌を治療するのに用いられる。放射線源を皮膚の近くに配置することにより、表在腫瘍を治療できる。間隙近接照射療法は、放射線源を組織中に挿入するものである。腔内近接照射療法は、放射線源を既存の体腔に配置する。脈管内近接照射療法は、放射線源と共にカテーテルを血管内に配置する。
温熱療法は、癌細胞を破壊するために身体の標的部分の温度を上昇させる手順である。通常、おおよそ42〜46℃の範囲の温度を用いる。外部から印加された磁界の作用によりこのような温度範囲を得るために磁性酸化鉄粒子が用いられてきた。磁性酸化鉄粒子による利点は、加熱工程を、腫瘍部位に局在化できることである。粒子の「加熱電位」は、粒子のサイズおよび形状に強く依存するのでこれらのパラメータを最適化しなければならないと報告されている。多くの場合、10〜50nmの範囲の粒径が用いられる。Eileen Gribouski and Rafael Jaimes (The Use of Iron−oxide Nanoparticles for Hyperthermia Cancer Treatment and Simultaneous MRI Monitoring -A major Qualifying Project Submitted to the Faculty Of Worcester Polytechnic Institute,April 30 th ,2009)は、磁性酸化鉄粒子を治療部位に直接注入する「磁気塞栓温熱療法」を含むと腫瘍治療に有効なことが示された。粒子が交流磁場に曝されると、それらがエネルギーを吸収し、磁性粒子の領域の温度を上昇させる。この技術は、選択性が高いので有効である。温熱療法プロセスは、他のがん治療と併用して行う必要があると報告されている[例えば、Pedro Tartaj et al.,“The Preparation of Magnetic Nanoparticles for Applications in Biomedicine,”J.Phys.D:Appl.Phys.,36,R182−R197(2003)]。
関節リウマチは、罹患した関節の内側を覆う滑膜が慢性的に炎症するという特徴がある一般的な疾患である。また、関節リウマチは自己免疫疾患として分類される。多くの場合、複数の関節が、関節リウマチに関わる。関節リウマチの重症な症例に対する現在の治療法には、滑膜の除去、例えば、滑膜切除術が挙げられる。外科的な滑膜切除術には、外科手術そのもののリスク、および外科医が、膜のすべてを削除できない場合が多いという事実等、多くの制限がある。残った病変組織は、最終的に再生し、手術により緩和しようとしたのと同じ症状を引き起こすことがある。
Qq-Tt-A a-B b-C c-Rr:式(I)
(式中、
Qは、A a-B b-C c要素とは異なる材料の基質であり、ここでこの基質にはA a-B b-C c要素が堆積または付着しており;かつ、この基質は医薬的に許容されているかまたは医薬的に許容されるように被覆されているかのいずれかである注入可能または移植可能な基質であり;
qは1または0に等しく、ここで1はこの要素が存在することを意味し、そして0はこの要素が存在しないことを意味し;
Tは、非放射性の水酸化鉄、酸化鉄、ガドリニウム水酸化物またはガドリニウム酸化物であり;
tは1または0に等しく、ここで1はこの要素が存在することを意味し、そして0はこの要素が存在しないことを意味し;
Aは、JvM* w(OH)x(CO3)y(AN)z・nH2O(式中、
Jは、ヒドロキシ炭酸塩化合物を形成可能なランタニド金属イオンであり;
vは0より大きいかまたは等しく;
M*は、放射性Sm−153、Ho−166、Y−90、もしくはLu−177またはそれらの混合物であり、ここでそれらの各非放射性希土類種金属が通常存在し;
w、xおよびyはそれぞれ独立して0より大きく;
ANは、医薬的に許容されるアニオン性部分であり;かつ
zおよびnはそれぞれ独立して0より大きいかまたは等しい)であり;
aは1または0に等しく、ここで1はこの要素が存在することを意味し、そして0はこの要素が存在しないことを意味し;
Bは、M* w(OH)x(CO3)y・nH2O(式中、
M*は、放射性Sm−153、Ho−166、Y−90、もしくはLu−177またはそれらの混合物であり、ここでそれらの各非放射性希土類種金属が通常存在し;
w、xおよびyはそれぞれ独立して0より大きく;かつ
nは0より大きいかまたは等しい)であり;
bは1または0に等しく、ここで1はこの要素が存在することを意味し、そして0はこの要素が存在しないことを意味し;
Cは、Sn(L)u-{Mw(OH)x(CO3)y・nH2O}p(式中、
Snは、放射性錫(IV)−117mであるが、非放射性錫同位体も含有しており;
Lは、Sn(L)uが含水酸化第二錫、水酸化第二錫、もしくはオキシ水酸化第二錫となるような含水酸化物、水酸化物、もしくオキシ水酸化物、またはそれらの混合物であり;
uは0より大きく;
Mは、希土類種金属、またはその混合物であり、ここでMはさらにY−90、Sm−153、Ho−166、もしくはLu−177、またはそれらの混合物からなる群より選択される放射性希土類種金属を含むことがあり;
w、xおよびyはそれぞれ独立して0より大きく;
nは0より大きいかまたは等しく;かつ
pは1または0に等しく、ここで1はこの要素が存在することを意味し、そして0はこの要素が存在しないことを意味する)であり;
cは1または0に等しく、ここで1はこの要素が存在することを意味し、そして0はこの要素が存在しないことを意味し;
Rは、A a-B b-C c要素とは異なる組成の物質を含む被覆材であり、これはA-B b-C cを被覆し、そして、qが1である場合、基質Qをも被覆し、そして得られる被覆された構成物は注入用として医薬的に許容されており;かつ
rは1または0に等しく、ここで1はこの要素が存在することを意味し、そして0はこの要素が存在しないことを意味し;
但し、a、bおよびcのうちたった1つのみが1に等しく、他は0と等しく(すなわちA、B、もしくはCのうちたった1つのみが存在する);qもしくはtのいずれか一方が1に等しい場合、他方は0に等しく(すなわちQもしくはTの一方のみが場合により存在してもよい);u、v、w、x、yおよびzの各々は、電気的中性が得られるようなような小数値を含む数値であり;そしてnは任意の水和水となるように0より大きいかまたは等しい)。
被覆材は、ある物質からなる層であり、他の物質を被覆するものを意味する。
CTは、コンピュータ断層撮影法、通常、X線コンピュータ断層撮影法を意味する。
hrは、時間を意味する。
ヒドロキシ炭酸塩要素は、式(IV)および式(V)において定義したMw(OH)x(CO3)y・nH2Oを意味する。
腔内は、洞または腹膜といった既存の体腔内部を意味する。
mCiは、ミリキュリーを意味する。
μCiは、マイクロキュリーを意味する。
μLは、マイクロリットルを意味する。
minは、分を意味する。
MRIは、磁気共鳴イメージングを意味する。
MURRは、ミズーリ大学研究炉を意味する。
非腔内は、洞または腹膜といった既に存在する体腔の内部以外を意味する。
非密封は、例えば、「シード」またはワイヤ、あるいは金属ケーシング内にカプセル化されていない線源を意味する。
PETは、ポジトロン放出断層撮影法を意味する。
希土類種金属は、Sm、Ho、Lu、およびYを意味する。
放射性ヒドロキシ炭酸塩は、式(I)および式(II)において定義したJvM* w(OH)x(CO3)y(AN)z・nH2O要素を意味する。
放射性Sn要素は、式(I)、式(IV)、および式(V)においてCで定義したSn(L)u−{Mw(OH)x(CO3)y・nH2O}pを意味し、そしてSnは、非放射性Sn同位体をも含有する放射性錫(IV)−117mを意味する。
secは、秒を意味する。
基質は、異なる材料が堆積または付着される表面を意味する。
本発明は、非密封放射性で医薬的に許容される、下記式(I)で表される構成物を提供する。
Qq-Tt-A a-B b-C c-Rr:式(I)
(式中、
Qは、A a-B b-C c要素とは異なる材料の基質であり、ここでこの基質にはA a-B b-C c要素が堆積または付着しており;かつ、この基質は医薬的に許容されているかまたは医薬的に許容されるように被覆されているかのいずれかである注入可能または移植可能な基質であり、Qの例として、アルミナ、シリカ、チタン酸バリウム、金属酸化物および水酸化物(例えば、酸化鉄、水酸化鉄、二酸化チタン、ガドリニウム水酸化物、および酸化イットリウム)、ポリスチレンラテックス、ヒドロキシアパタイト[例えば、Ca5(PO4)3OH]、ならびにマグネタイト(Fe3O4)、マグヘマイト(ガンマFe2O3)、およびヘマタイト(アルファFe2O3)を含む磁性粒子、ポリスチレン−ポリメタクリレートコポリマー、ポリ(乳酸)粒子、DL−ラクチド/グリコリドコポリマー、ステント、シャント、または−COOH、アルキル−OH、アクリレート、SiO2、およびポリエチレングリコール(PEG)などの表面修飾を有する様々なこれらの粒子の誘導体が挙げられるがこれらに限定されず;
Tは、非放射性の鉄および/またはガドリニウムの水酸化物および/または酸化物であり;
Aは、JvM* w(OH)x(CO3)y(AN)z・nH2Oであり
Bは、M* w(OH)x(CO3)y・nH2Oであり
Cは、Sn(L)u-{Mw(OH)x(CO3)y・nH2O}pであり
Rは、A a-B b-C cとは異なる組成の物質を含む被覆材であり、これはA a-B b-C cを被覆し、そして、qが1である場合、基質Qをも被覆し、そして得られる被覆された構成物は注入用として医薬的に許容されており、かかる被覆材の例として、ポリ(乳酸)およびDL−ラクチド/グリコリドコポリマー、ポリエチレングリコール(PEG)。ヒドロキシアパタイト、および様々な有機もしくは無機ポリマーおよび誘導体が挙げられるがこれらに限定されず;
Jは、蛍光ガドリニウム、ユーロピウム、およびエルビウム等の、ヒドロキシ炭酸塩化合物を形成可能なランタニド金属イオンであり;
M*は、放射性Sm−153、Ho−166、Y−90、もしくはLu−177またはそれらの混合物であり、ここでそれらの各非放射性希土類種金属が通常存在し;
Mは、希土類種金属、またはその混合物であり、ここでMはさらにY−90、Sm−153、Ho−166、もしくはLu−177、またはそれらの混合物からなる群より選択される放射性希土類種金属を含むことがあり;
ANは、医薬的に許容されるアニオン性部分であり、例として硝酸塩、塩化物、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、フッ化物、硫酸塩、およびはシュウ酸塩が挙げられるがこれらに限定されず;
Snは、放射性錫(IV)−117mであるが、非放射性Sn同位体も含有しており;
Lは、Sn(L)uが含水酸化第二錫、水酸化第二錫、もしくはオキシ水酸化第二錫となるような含水酸化物、水酸化物、もしくオキシ水酸化物、またはそれらの混合物であり;
q、t、a、b、c、rおよびpは1または0に等しく、ここで1はこの要素が存在することを意味し、そして0はこの要素が存在しないことを意味し;
w、x、yおよびuは0より大きく;
v、zおよびnは0より大きいかまたは等しく;
但し、a、bおよびcのうちたった1つのみが1に等しく、他は0と等しく(すなわちA、B、もしくはCのうちたった1つのみが存在する);qもしくはtのいずれか一方が1に等しい場合、他方は0に等しく(すなわちQもしくはTの一方のみが場合により存在してもよい);u、v、w、x、yおよびzの各々は、電気的中性が得られるようなような小数値を含む数値であり;そしてnは任意の水和水となるように0より大きいかまたは等しい。)
Qq−[JvM* w(OH)x(CO3)y(AN)z・nH2O]−Rr:式(II)
(式中、
Q、J、M*、AN、R、q、v、w、x、y、zおよびnは式(I)に定義の通りである。)
(式中、
T、M*、w、x、y、およびnは式(I)に定義の通りである。)
(式中、
Q、Sn、L、M、R、q、u、w、x、y、n、pおよびrは式(I)に定義の通りである。)
(式中、
T、Sn、L、M、u、w、x、y、nおよびpは式(I)に定義の通りである。)
具体的には、本発明は、治療的有効量の医薬的に許容される、非密封で製剤化された式(II)および式(III)の放射性同位体構成物を全身投与することなく、直接、滑液腔または望ましくない組織塊等の病変細胞(軟組織および骨の両者における感染(例えば、骨髄炎)および癌性腫瘍、特に手術不能な癌性腫瘍;例えば、骨、前立腺、肝臓、肺、脳、筋肉、乳房、子宮頸部および皮膚の癌性腫瘍を含む)に送達することに関する。式(IV)および式(V)の構成物は、生体内で画像化できる能力といったSn−117mの理想的な放射化学的性質のため、特に、滑液腔に投与される。
希土類種金属等の非放射性金属のヒドロキシ炭酸塩類は、各文献に報告の様々な技術によって調製される。例えば、E.Zych,et al.,J.Alloys and Compounds,341,385(2002)は、重炭酸アンモニウムおよびアンモニア溶液でルテチウム硝酸塩を処理することによりルテチウムヒドロキシ炭酸塩を調製し;一方、Tareen et al.,J.Cryst.Growth,50,527(1980)は、La、Nd、Sm、Eu、およびGdのヒドロキシ炭酸塩を生成するための手順におけるCO2源としてシュウ酸を使用した。Egon Matijevic(米国特許第5,015,452号);Daniel Sordelet and Mufit Akinic,J.of Colloid and Interface Sci.,122(1),47−59,(1988);およびXianpeng Qin,Materials Research Bulletin,46,170−174(2011)により開示された特に有効なプロセス(尿素を使用した均質沈殿)では、いずれも希土類種金属の均一なヒドロキシ炭酸塩粒子の合成のための手順が記載されている。例えば、Matijevic(米国特許第5,015,452号)は、ガドリニウム(Gd)、テルビウム(Tb)、ユーロピウム(Eu)、およびサマリウム(Sm)のヒドロキシ炭酸塩粒子を調製し、化合物の蛍光発光スペクトルを測定した。
式(II)または式(IV)の放射性種を含む特定の構成物(式中、Qは存在する)は、滑液腔[式(II)または式(IV)]又は望ましくない組織塊[式(II)]に放射線量を送達するのに有用である。なぜなら、特定の特性(例えば、生分解性、磁性、又は特定のサイズ)が必要な場合、所望の特性を有する基質を選択するのが有利であるからである。
(1)R.C.Plaza et al.,J. of Colloid and Interface Sci.,194,398−407(1977);
(2)Bar Aiken and Egon Matijevic;Journal of Colloid and Interface Science,126(2)(1988);
(3)Zhi Ya Ma et al.,J.Mat.Chem.,19,4695−4700(2009);
(4)Pedro Tartaj,J.Phys.D:Applied Phys.,36,R182−R197(2003)
(1)micromod Partikeltechnologie GmbH,Friedrich−Barnewitz−St.4,18119 Rostock−Warnemuende Germany(www.micromod.de)から入手可能な磁性粒子。表面修飾のない酸化鉄粒子、ならびに付加的な表面化学物質で修飾した酸化鉄粒子が入手可能である。例としては、末端にSi−OH−結合を有するマグネタイトの存在下でオルトケイ酸塩の加水分解により調製した磁性シリカ粒子;「クラスタ型」磁性シリカ粒子;磁性蛍光シリカ粒子;およびシリカを強化した磁性デキストラン粒子が挙げられる。
(2)chemicell GmbH;Eresburgstrasse 22−23;12103 Berlin;Germany(www.chemicell.com)から入手可能な磁性粒子。例としては、高度に多孔性または非多孔性のいずれかのシリカ表面を有する磁性シリカビーズであるSiMAG粒子;それぞれ、カチオンおよびアニオン電荷を有する磁性ナノ粒子である流体MAG-UC/Cおよび流体MAG−UC/Aが挙げられる。また、ヒドロキシアパタイトで被覆した直径約2ミクロンの磁性粒子も入手可能である。
(3)Nanogap Subnmparticles;P.O.Box 591028;San Francisco,CA;94159−0128(http://nanogap.es/usa)から入手可能な、温熱療法用途のために有用なシリカで被覆したナノサイズの磁性粒子。
(4)磁性酸化鉄(Fe3O4)ナノ結晶、ならびにシリカ、ポリエチレンイミン、ポリエチレングリコール、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロリド、オレイン酸、デキストラン、カルボン酸、およびポリエチレングリコールを加えたカルボン酸を含む官能化学物質で被覆したナノ結晶。これらはM K Impex Corp.;Division:MKnano;6382 Lisgar Drive;Missisauga,ON L5N 6X1;Canadaから入手可能である。
式(I)の放射性粒子ならびにそれらの特定の誘導体および修飾物を一旦形成し、治療的に許容される用量を水または生理食塩水などの医薬的に許容される液体中に入れて投与できる。様々な式(II)および式(III)の構成物は、治療的有効量の適切な医薬的に許容される構成物を、切除を必要とする病変細胞(例えば、望ましくない組織塊又は滑膜)の内部またはその近傍に注入することで投与することにより、かかる病変細胞を有する動物またはヒトを治療するのに有用である。このような病変細胞は、様々な疾患(例えば癌)、関節炎または感染症(例えば骨髄炎)により生じ得る。様々な式(IV)および式(V)の構成物は、治療的有効量の適切な医薬的に許容される構成物を、滑液腔内部またはその近傍に注入することで投与することにより、関節炎部位を有する動物またはヒトを治療するのに有用である。
Y−90を、Perkin Elmerより最小容量の0.05MのHCl中に含む塩化イットリウムとして得た。活性はCapintec CRC−55線量キャリブレータを使用して測定したところ、440mCiであった。活性濃度は、19μLの0.05M HClを加えることにより20μCi/μLとなるように調整した。
6匹の雄BALB/cマウスは、イソフルラン麻酔下で、それぞれ実施例1の手順に従って調製した20μLの構成物を、右後脚の腓腹筋に、1/3ccインスリン注射器を用いて注入した。マウスは個々にワイヤーメッシュ底の下に吸収紙を敷いたケージ内で飼育した。
95μLの5M尿素を、小さなスクリューキャップ付きの円錐形のマイクロ遠心管中で95μLの0.04M YCl3および10μLのY−90(実施例1の手順に従って調製)と混合した。この溶液をVWRミニボルテックスを使用して5秒間混合した。次に、バイアルをリングスタンドにクランプし、そして沸騰水を含む100mLビーカー内に45分間下ろした。
6匹の雄BALB/cマウスおよび6匹の雄Sprague Dawleyラットは、それぞれ実施例2の方法で、実施例3の手順に従って調製した20μLの構成物を注入し、飼育し、屠殺しそして分析した。以下の表2に示すデータは、各組織/試料における注入量の平均パーセント(%ID)を示す。
Y−90を、Perkin Elmerより最小容量の0.05MのHCl中に含む塩化イットリウムとして得た。活性はCapintec CRC−55線量キャリブレータを使用して測定したところ、約10mCiであった。活性濃度は、0.05M HClを加えることにより約40μCi/μLとなるように調整した。
6匹の雄BALB/cマウスは、それぞれ実施例2の方法で、実施例5の手順に従って調製した20μLの構成物を注入し、飼育し、屠殺しそして分析した。以下の表3に示すデータは、各組織/試料における注入量の平均パーセント(%ID)を示す。
Y−90を、Perkin Elmerより最小容量の0.05MのHCl中に含む塩化イットリウムとして得た。活性はCapintec CRC−55線量キャリブレータを使用して測定したところ、13mCiであった。活性濃度は、24.5μLの0.05M HClを0.5μLのY−90に加えることにより30.5μCi/μLとなるように調整した。
6匹の雄BALB/cマウスおよび6匹の雄Sprague Dawleyラットは、それぞれ実施例2の方法で、実施例7の手順に従って調製した20μLの構成物を注入し、飼育し、屠殺しそして分析した。以下の表4に示すデータは、各組織/試料における注入量の平均パーセント(%ID)を示す。
Y−90を、Perkin Elmerより最小容量の0.05MのHCl中に含むものとして得た。活性はCapintec CRC−55線量キャリブレータを使用して測定したところ、約1.18mCiであった。活性は、44μLの0.05M HClを加えることにより約40μCi/μLとなるように調整した。
6匹の雄BALB/cマウスおよび6匹の雄Sprague Dawleyラットは、それぞれ実施例2の方法で、実施例9の手順に従って調製した20μLの構成物を注入し、飼育し、屠殺しそして分析した。以下の表5に示すデータは、各組織/試料における注入量の平均パーセント(%ID)を示す。
Sm−153を、MURRより0.05MのHCl中に含む塩化サマリウムとして得た。活性はCapintec CRC−55線量キャリブレータを使用して測定したところ、2.2mCiであった。線量濃度を上げるため、溶液を約90℃の加熱ブロック内に置き、余分を蒸発させた。40分後、溶液を熱源から取り出し、70μLを小さなスクリューキャップ付きの円錐形のマイクロ遠心管に移した。測定分の活性は350μCiであった。最終活性濃度は、μLあたり5μCiであった。
6匹の雄BALB/cマウスおよび6匹の雄Sprague Dawleyラットは、それぞれ実施例2の方法で、実施例11の手順に従って調製した20μLの構成物を注入し、飼育した。動物は、2つの群に分け、4日(約2.1半減期)、7日(約3.6半減期)および8日(約4.1半減期)目に屠殺し、実施例2の方法で分析した。以下の表6に示すデータは、各組織/試料における注入量の平均パーセント(%ID)を示す。
Ho−166を、MURRより850μLの0.05M HCl中に含む塩化ホルミウムとして得た。活性はCapintec CRC−55線量キャリブレータを使用して測定したところ、1mCiであった。線量濃度を上げるため、溶液を約90℃の加熱ブロック内に置き、余分な液体を蒸発させた。40分後、溶液を熱源から取り出し、50μLを取り、小さなスクリューキャップ付きの円錐形のマイクロ遠心管中に入れた。測定分の活性は800μCiであった。最終活性濃度はμLあたり16μCiであった。
6匹の雄BALB/cマウスは、それぞれ実施例2の方法で、実施例13の手順に従って調製した20μLの構成物を注入し、飼育した。動物は、2つの群に分け、2日(約2半減期)、3日(約3半減期)および4日(約4半減期)目に屠殺し、実施例2の方法で分析した。以下の表7に示すデータは、各組織/試料における注入量の平均パーセント(%ID)を示す。
114μLの5M尿素を、小さなスクリューキャップ付きの円錐形のマイクロ遠心管中で114μLの0.04M HoCl3および12μLのHo−166(実施例13の手順に従って調製)と混合した。この溶液を、VWRミニボルテックスを使用して5秒間混合した。次に、バイアルをリングスタンドにクランプし、そして沸騰水を含む100mLビーカー内に45分間下ろした。
6匹の雄Sprague Dawleyラットは、それぞれ実施例2の方法で、実施例15の手順に従って調製した20μLの構成物を注入し、飼育した。動物は、2つの群に分け、2日(約2半減期)、3日(約3半減期)および4日(約4半減期)目に屠殺し、実施例2の方法で分析した。以下の表8に示すデータは、各組織/試料における注入量の平均パーセント(%ID)を示す。
Lu−177を、Perkin Elmerより最小容量の0.05MのHCl中に含む塩化ルテチウムとして得た。95μLの5M尿素を、小さなスクリューキャップ付きの円錐形のマイクロ遠心管中で95μLの0.2M LuCl3および10μLのLu−177と混合した。この溶液を、VWRミニボルテックスを使用して5秒間混合した。次に、バイアルをリングスタンドにクランプし、そして約90℃の水を含む100mLビーカー内に45分間下ろした。
6匹の雄BALB/cマウスおよび6匹の雄Sprague Dawleyラットは、それぞれ実施例2の方法で、実施例17の手順に従って調製した20μLの構成物を注入し、飼育した。動物は、2つの群に分け、12日(約2半減期)、19日(約3半減期)および25日(約4半減期)目に屠殺し、実施例2の方法で分析した。以下の表9に示すデータは、各組織/試料における注入量の平均パーセント(%ID)を示す。
Y−90を、Perkin Elmerより最小容量の0.05MのHCl中に含むものとして得た。活性はCapintec CRC−55線量キャリブレータを使用して測定したところ、約1.187mCiであった。活性濃度は、0.05M HClを加えることにより約31.24μCi/μLとなるように調整した。
6匹の雄BALB/cマウスは、それぞれ実施例2の方法で、実施例19の手順に従って調製した20μLの構成物を注入し、飼育し、屠殺しそして分析した。以下の表10に示すデータは、各組織/試料における注入量の平均パーセント(%ID)を示す。
Y−90を、Perkin Elmerより最小容量の0.05MのHCl中に含むものとして得た。活性はCapintec CRC−55線量キャリブレータを使用して測定したところ、約1.18mCiであった。活性濃度は、44μLの0.05M HClを加えることにより約40μCi/μLとなるように調整した。
6匹の雄BALB/cマウスおよび6匹の雄Sprague Dawleyラットは、それぞれ実施例2の方法で、実施例21の手順に従って調製した20μLの構成物を注入し、飼育し、屠殺しそして分析した。以下の表11に示すデータは、各組織/試料における注入量の平均パーセント(%ID)を示す。
Y−90を、Perkin Elmerより最小容量の0.05MのHCl中に含むものとして得た。活性はCapintec CRC−55線量キャリブレータを使用して測定したところ、約1.187mCiであった。活性濃度は、0.05M HClを加えることにより約31.24μCi/μLとなるように調整した。
6匹の雄BALB/cマウスおよび6匹の雄Sprague Dawleyラットは、それぞれ実施例2の方法で、実施例23の手順に従って調製した20μLの構成物を注入し、飼育し、屠殺しそして分析した。以下の表12に示すデータは、各組織/試料における注入量の平均パーセント(%ID)を示す。
Y−90を、Perkin Elmerより最小容量の0.05MのHCl中に含むものとして得た。活性はCapintec CRC−55線量キャリブレータを使用して測定したところ、約1.18mCiであった。活性濃度は、44μLの0.05M HClを加えることにより約40μCi/μLとなるように調整した。
6匹の雄BALB/cマウスはそれぞれ実施例2の方法で、実施例25の手順に従って調製した20μLの構成物を注入し、飼育し、屠殺しそして分析した。以下の表13に示すデータは、各組織/試料における注入量の平均パーセント(%ID)を示す。
Sn−117mは4N HCl中に含まれ、その活性濃度は5μL中約63.1mCiであった。酸濃度は、15μLの0.05M HClを加えることにより約1.1M HClに下げた。
4匹の雄Sprague Dawleyラットは、それぞれ実施例2の方法で、実施例27の手順に従って調製した20μLの構成物を注入し、飼育した。動物は、2つの群に分け、13日(約1半減期)および28日(約2半減期)目に屠殺し、実施例2の方法で分析した。以下の表14に示すデータは、各組織/試料における注入量の平均パーセントを示す。
170μLの1M尿素、0.02M SnCl4を含む170μLの0.05M HClおよび18μLのSn−117m(実施例27で調製)を、スクリューキャップ付きのマイクロ遠心管中で混合した。この溶液を、VWRミニボルテックスを使用して5秒間混合した。次に、バイアルをリングスタンドにクランプし、そして約90℃の水を含む100mLビーカー内に4時間下ろした。
3匹の雄Sprague Dawleyラットは、それぞれ実施例2の方法で、実施例29の手順に従って調製した20μLの構成物を注入し、飼育した。1匹の動物は、13日(約1半減期)目に屠殺し、2匹の動物は、28日(約2半減期)目に塗擦し、実施例2の方法で分析した。以下の表15に示すデータは、各組織/試料における注入量の平均パーセントを示す。
50μLの5M尿素、0.04M SnCl4を含む12μLの0.05M HCl、0.16M FeCl3を含む25μLの0.05M HCl、13μLの脱イオン水および11μLのSn−117m(21.9μCi)を、1.5mLスクリューキャップ付きのマイクロ遠心管中で混合した。この溶液を、VWRミニボルテックスを使用して5秒間混合した。次に、バイアルをリングスタンドにクランプし、そして約90℃の水を含む100mLビーカー内に2時間下ろした。最終pHは6.5〜7であった。
1匹の雄Sprague Dawleyラットは、実施例2の方法で、実施例31の手順に従って調製した20μLの構成物を注入し、飼育した。動物は、4日目に屠殺し、実施例2の方法で分析した。以下の表16に示すデータは、各組織/試料における注入量の平均パーセントを示す。
Y−90を、Perkin Elmerより最小容量の0.05MのHCl中に含む塩化イットリウムとして得た。活性を測定したところ約40mCiであった。
4歳齢で147ポンド(67kg)の雄セントバーナードは、疼痛を示し、跛行していた。右橈骨遠位端のX線検査により、約90cc容量の腫瘍が示された。この腫瘍は、生検を通じグレードIまたはIIの骨肉腫であると診断された。胸部X線によると、肺への転移は見られなかった。
Y−90を、Perkin Elmerより最小容量の0.05MのHCl中に含む塩化イットリウムとして得た。活性濃度は、11μLの0.05M HClを1μLのY−90に加えることにより約200μCi/μLとなるように調整した。活性をCapintec CRC−55線量キャリブレータを用いて測定したところ、2500μCiであった。
6匹の雄BALB/cマウスおよび6匹の雄Sprague Dawleyラットは、それぞれ実施例2の方法で比較例Aの手順に従って調製した20μLの構成物を注入し、飼育し、屠殺しそして分析した。以下の表17に示すデータは、各組織/試料における注入量の平均パーセント(%ID)を示す。
Y−90を、Perkin Elmerより最小容量の0.05MのHCl中に含む塩化イットリウムとして得た。活性はCapintec CRC−55線量キャリブレータを使用して測定したところ、約10mCiであった。活性濃度は、0.05M HClを加えることにより約50μCi/μLとなるように調整した。
6匹の雄BALB/cマウスおよび6匹の雄Sprague Dawleyラットは、それぞれ実施例2の方法で、比較例Cの手順に従って調製した20μLの構成物を注入し、飼育し、屠殺しそして分析した。以下の表18に示すデータは、各組織/試料における注入量の平均パーセント(%ID)を示す。
Y−90を、Perkin Elmerより最小容量の0.05MのHCl中に含む塩化イットリウムとして得た。活性はCapintec CRC−55線量キャリブレータを使用して測定したところ、約10mCiであった。活性濃度は、0.05M HClを加えることにより約50μCi/μLとなるように調整した。
6匹の雄BALB/cマウスおよび6匹の雄Sprague Dawleyラットは、それぞれ実施例2の方法で、比較例Eの手順に従って調製した20μLの構成物を注入した、飼育し、屠殺しそして分析した。以下の表19に示すデータは、各組織/試料における注入量の平均パーセント(%ID)を示す。
0.1M HCl中に含まれるHo−166を、MURRより得た。pHを、pH紙を用いて測定したところ、約1のpHを示した。小型ドリルを使用して、麻酔したSprague Dawleyラットの大腿骨に孔を作成した。小型ポンプを使用して、ドリルで作成した孔に3μLのHo−166溶液を送達した。線量の注入から2時間後にラットを屠殺し、解剖した。注入部位に見られた活性量は、注入した線量の5%であった。線量の52%が肝臓で見られ、線量の23%は骨の残りの部分で見られた。
0.1M HCl中に含まれるSm−153を、MURRより得た。Sm−153およびDOTMPの間で形成される複合体は、Sm−153および5μLの13mg/mLのDOTMPを含む5.6μLの溶液(あらかじめpH7〜8に調整)および4μLの水を混合することにより調製した。高い複合体の収率を得るために、さらに5μLのDOTMP溶液を加えた。複合体として見られたSmの量は、イオン交換クロマトグラフィーによると99%であった。DOTMPを調製し、公知の合成技術によって精製した。キレート剤は99%超の純度であった。
Ho−166を、MURRより850μLの0.05M HCl中に含む塩化ホルミウムとして得た。活性はCapintec CRC線量キャリブレータを使用して測定したところ、1mCiであった。線量濃度を上げるため、溶液を約90℃の加熱ブロック内に置き、余分な液体を蒸発させた。40分後、溶液を熱源から取り出し、50μLを取り小さなスクリューキャップ付きの円錐形のマイクロ遠心管内に入れた。測定分の活性は800μCiであった。最終活性は、μLあたり16μCiであった。
Y−90を、Perkin Elmerより最小容量の0.05MのHCl中に含む塩化イットリウムとして得た。活性は、11μLの0.05M HClを1μLのY−90に加えることにより約200μCi/μLとなるように調整した。活性は、Capintec CRC線量キャリブレータを用いて測定したところ、2500μCiであった。
342μLの50mMジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)溶液を、スクリューキャップ付きのマイクロ遠心管中で20μLのSn−117m溶液(実施例27の手順に従って調製)と混合した。バイアルを回転プラットホームの上に一晩置いた。この溶液を、VWRミニボルテックスを使用して5秒間混合した。複合体の収率は陽イオン交換カラム(SP Sephadex C−25、Sigma Aldrich)を使用して決定したところ94%であった。
3匹の雄Sprague Dawleyラットは、それぞれ実施例2の方法で、比較例Kの手順に従って調製した20μLの構成物を注入し、飼育した。1匹の動物は14日(約1半減期)目に、そして2匹の動物は、28日(約2半減期)目に屠殺し、実施例2の方法で分析した。以下の表20に示すデータは、各組織/試料における注入量の平均パーセントを示す。
活性濃度が10μL中で約77mCiのSn−117mを含む4N HClを190μLの0.1Mクエン酸と混合した。pHは1〜2であった。pHはNH4OHおよびNaOHを用いて初期値の1〜2から6〜7に調整した。
2匹の雄Sprague Dawleyラットは、それぞれ実施例2の方法で、比較例Mの手順に従って調製した20μLの構成物を注入し、飼育した。動物は、14日(約1半減期)目に屠殺し、実施例2の方法で分析した。以下の表21に示すデータは、各組織/試料における注入量の平均パーセントを示す。
活性濃度が2μCi/μLの第一錫[Sn(II)]Sn−117mを、Brookhaven National Laboratoryより得た。35μLのこのSn(II)−117mをスクリューキャップ付きのマイクロ遠心管中で170μLの1M尿素、170μLの0.02M SnCl4を含む0.05M HClと合わせた。この溶液を、VWRミニボルテックスを使用して5秒間混合した。次に、バイアルをリングスタンドにクランプし、そして約90℃の水を含む100mLビーカー内に4時間下ろした。
4匹の雄Sprague Dawleyラットは、それぞれ実施例2の方法で、比較例Oの手順に従って調製した20μLの構成物を注入し、飼育した。動物は、14日(約1半減期)および28日(約2半減期)目に屠殺し、実施例2の方法で分析した。以下の表22に示すデータは、各組織/試料における注入量の平均パーセントを示す。
Sn−117mを含む4N HClを分析したところ、活性濃度が5.1μCi/μLであった。18μLのこのSn−117mを小さなスクリューキャップ付きの円錐形のマイクロ遠心管中で0.02M SnCl4を含む170μLの0.05N HClと合わせた。これに、100μLの1M NaOHを加えた。この溶液を、VWRミニボルテックスを使用して5秒間混合した。
2匹の雄Sprague Dawleyラットは、それぞれ実施例2の方法で、比較例Qの手順に従って調製した20μLの構成物を注入し、飼育した。動物は、7日目に屠殺し、実施例2の方法で分析した。以下の表23に示すデータは、各組織/試料における注入量の平均パーセントを示す。
Claims (32)
- 非密封放射性で医薬的に許容される式(I)の構成物
Qq-Tt-A a-B b-C c-Rr:式(I)
(式中、
Qは、A a-B b-C c要素(entity)とは異なる材料の基質であり、ここでこの基質にはA a-B b-C c要素が堆積または付着しており;かつ、この基質は医薬的に許容されているかまたは医薬的に許容されるように被覆されているかのいずれかである注入可能または移植可能な基質であり;
qは1または0に等しく、ここで1はこの要素が存在することを意味し、そして0はこの要素が存在しないことを意味し;
Tは、非放射性の水酸化鉄、酸化鉄、ガドリニウム水酸化物またはガドリニウム酸化物であり;
tは1または0に等しく、ここで1はこの要素が存在することを意味し、そして0はこの要素が存在しないことを意味し;
Aは、JvM* w(OH)x(CO3)y(AN)z・nH2O、(式中、
Jは、ヒドロキシ炭酸塩化合物を形成可能なランタニド金属イオンであり;
vは0より大きいかまたは等しく;
M*は、放射性Sm−153、Ho−166、Y−90、もしくはLu−177またはそれらの混合物であり、ここでそれらの各非放射性希土類種金属が通常存在し;
w、xおよびyはそれぞれ独立して0より大きく;
ANは、医薬的に許容されるアニオン性部分であり;かつ
zおよびnはそれぞれ独立して0より大きいかまたは等しい)であり;
aは1または0に等しく、ここで1はこの要素が存在することを意味し、そして0はこの要素が存在しないことを意味し;
Bは、M* w(OH)x(CO3)y・nH2O(式中、
M*は、放射性Sm−153、Ho−166、Y−90、もしくはLu−177またはそれらの混合物であり、ここでそれらの各非放射性希土類種金属が通常存在し;
w、xおよびyはそれぞれ独立して0より大きく;かつ
nは0より大きいかまたは等しい)であり;
bは1または0に等しく、ここで1はこの要素が存在することを意味し、そして0はこの要素が存在しないことを意味し;
Cは、Sn(L)u-{Mw(OH)x(CO3)y・nH2O}p(式中、
Snは、放射性錫(IV)−117mであるが、非放射性錫同位体も含有しており;
Lは、Sn(L)uが含水酸化第二錫、水酸化第二錫、もしくはオキシ水酸化第二錫となるような含水酸化物、水酸化物、もしくオキシ水酸化物、またはそれらの混合物であり;
uは0より大きく;
Mは、希土類種金属、またはその混合物であり、ここでMはさらにY−90、Sm−153、Ho−166、もしくはLu−177、またはそれらの混合物からなる群より選択される放射性希土類種金属を含むことがあり;
w、xおよびyはそれぞれ独立して0より大きく;
nは0より大きいかまたは等しく;かつ
pは1または0に等しく、ここで1はこの要素が存在することを意味し、そして0はこの要素が存在しないことを意味する)であり;
cは1または0に等しく、ここで1はこの要素が存在することを意味し、そして0はこの要素が存在しないことを意味し;
Rは、A a-B b-C c要素とは異なる組成の物質を含む被覆材であり、これは、A-B b-C cを被覆し、そして、qが1である場合、基質Qをも被覆し、そして得られる被覆された構成物は注入用として医薬的に許容されており;かつ
rは1または0に等しく、ここで1はこの要素が存在することを意味し、そして0はこの要素が存在しないことを意味し;
但し、a、bおよびcのうちたった1つのみが1に等しく、他は0と等しく(すなわちA、B、もしくはCのうちたった1つのみが存在する);qもしくはtのいずれか一方が1に等しい場合、他方は0に等しく(すなわちQもしくはTの一方のみが場合により存在してもよい);u、v、w、x、yおよびzの各々は、電気的中性が得られるようなような小数値を含む数値であり;そしてnは任意の水和水となるように0より大きいかまたは等しい)を含む、構成物。 - 式(I)においてaは1に等しく;かつt、bおよびcは0に等しく;そして式(II)
Qq−[JvM* w(OH)x(CO3)y(AN)z・nH2O]−Rr:式(II)
(式中、
Q、J、M*、AN、R、q、v、w、x、y、zおよびnは、請求項1の式(I)で定義した通りである)により表される、請求項1に記載の構成物。 - 式(I)においてtおよびbは1に等しく;かつq、a、cおよびrはそれぞれ0に等しく、そして式(III)
T−[M* w(OH)x(CO3)y・nH2O]:式(III)
(式中、
T、M*、w、x、yおよびnは、請求項1の式(I)で定義した通りである)により表される、請求項1に記載の構成物。 - 式(I)においてcは1に等しく;かつt、aおよびbはそれぞれ0に等しく、そして式(IV)
Qq−[Sn(L)u-{Mw(OH)x(CO3)y・nH2O}p]−Rr:式(IV)
(式中、
Q、Sn、L、M、R、q、u、w、x、y、n、pおよびrは、請求項1の式(I)で定義した通りである)により表される、請求項1に記載の構成物。 - 式(I)においてtおよびcは1に等しく、かつq、a、bおよびrは0に等しく、そして式(V)
T−[Sn(L)u−{Mw(OH)x(CO3)y・nH2O}p]:式(V)
(式中、
T、Sn、L、M、u、w、x、y、nおよびpは、請求項1の式(I)で定義した通りである)により表される、請求項1に記載の構成物。 - 式(II)の化合物におけるq、v、およびrは全て0に等しい、請求項2に記載の構成物。
- 式(II)の化合物におけるqは1に等しく;かつvおよびrは両方とも0に等しい、請求項2に記載の構成物。
- 式(IV)の化合物におけるq、rおよびpは全て0に等しい、請求項4に記載の構成物。
- 式(IV)の化合物におけるqは1に等しく;かつrおよびpは両方とも0に等しい、請求項4に記載の構成物。
- 式(V)の化合物におけるpは0に等しい、請求項5に記載の構成物。
- Qは、アルミナ、シリカ、チタン酸バリウム、金属酸化物および水酸化物、ポリスチレンラテックス、ヒドロキシアパタイト、磁性粒子、ポリスチレン−ポリメタクリレートコポリマー、ポリ(乳酸)粒子、DL−ラクチド/グリコリドコポリマー、ステント、シャント、または表面修飾を有する様々なこれらの粒子の誘導体である、請求項1に記載の構成物。
- 金属酸化物および水酸化物は、酸化鉄、二酸化チタン、水酸化鉄、水酸化ガドリニウム、または酸化イットリウムである、請求項11に記載の構成物。
- 磁性粒子は、マグネタイト(Fe3O4)、マグヘマイト(ガンマFe2O3)、またはヘマタイト(アルファFe2O3)である、請求項11に記載の構成物。
- Jのランタニド金属イオンは、蛍光ガドリニウム、ユーロピウム、またはエルビウムである、請求項1に記載の構成物。
- ANは、硝酸塩、塩化物、硫酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、フッ化物、またはシュウ酸塩である、請求項1に記載の構成物。
- Rは、ポリエチレングリコール(PEG)、ヒドロキシアパタイト、ポリ(乳酸)、DL−ラクチド/グリコリドコポリマー、または様々な有機もしくは無機ポリマーおよび誘導体である、請求項1に記載の構成物。
- それぞれ注入に適する医薬的に許容される液体を含む、請求項2または請求項3に規定する式(II)または式(III)の構成物の医薬的に許容される製剤。
- 1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、懸濁助剤、防腐剤、結晶成長調整剤または緩衝剤をさらに含む、請求項17に記載の製剤。
- 注入に適する医薬的に許容される液体を含む、請求項1に規定する式(I)の構成物の医薬的に許容される製剤。
- 1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、懸濁助剤、防腐剤、結晶成長調整剤または緩衝剤をさらに含む、請求項19に記載の製剤。
- qは1であり、ステントを被覆しそして移植に適している、請求項1に規定する式(I)の構成物の医薬的に許容される製剤。
- 病変細胞の望ましくない組織塊の治療を必要とする動物またはヒトに、治療的有効量の請求項17または18に記載の製剤を、全身投与せずに、非腔内の望ましくない組織塊の内部またはその近傍に一回又は複数回注入することで投与することにより、かかる動物またはヒトにおける病変細胞の望ましくない組織塊を切除する方法であって、
ここで、注入部位に残る注入線量の割合が、放射性同位体の2半減期後に約90%超である、方法。 - 前記注入部位に残る注入線量の割合が、放射性同位体の2半減期後に約95%超である、請求項22に記載の方法。
- 前記注入部位に残る注入線量の割合が、放射性同位体の2半減期後に約98%超である、請求項22に記載の方法。
- 前記望ましくない組織塊が、骨、前立腺、肝臓、肺、脳、筋肉、乳房、子宮頸部および皮膚から選択される癌性の組織塊である、請求項22に記載の方法。
- 前記癌性の組織塊が骨内に位置しており、骨に適切な孔を設けることができる装置を使用して針またはカテーテルが挿入可能な1つまたは複数の孔を作成し、そして少量の流体を送達可能な装置を使用して線量を送達する、請求項25に記載の方法。
- 関節炎による病変細胞の望ましくない組織塊の治療を必要とする動物またはヒトに、治療的有効量の請求項19または20に記載の製剤を、滑液腔における病変細胞の内部またはその近傍に一回又は複数回注入することで投与することにより、かかる動物またはヒトにおける関節炎による病変細胞の望ましくない組織塊を切除する方法であって、
ここで、注入部位に残る注入線量の割合が、放射性同位体の2半減期後に約90%超である、方法。 - 前記注入部位に残る注入線量の割合が、放射性同位体の2半減期後に約95%超である、請求項27に記載の方法。
- 前記注入部位に残る注入線量の割合が、放射性同位体の2半減期後に約98%超である、請求項27に記載の方法。
- 病変細胞の望ましくない組織塊の治療を必要とする動物またはヒトに、治療的有効量の請求項13に記載の製剤を含む医薬的に許容される液体を、病変細胞の内部またはその近傍に一回又は複数回注入することで投与することにより、かかる動物またはヒトにおける病変細胞の望ましくない組織塊を切除する方法であって、
ここで、前記マグネタイトおよび/またはマグヘマイト粒子は、約10〜約50nmであり、かつ当該構成物をその場(in situ)で約42〜約46℃の温熱療法的温度を生成する交流磁場に曝す、方法。 - 請求項17〜20のいずれか1項に記載の製剤の投与と同時、または少し前、または少し後に投与する約10nm〜約50nmのマグネタイトおよび/またはマグヘマイト粒子といった別個の磁性成分を含む、併用治療をヒトまたは動物に施し、
ここで当該併用治療は、当該磁性成分をその場で約42〜約46℃の温熱療法的温度を生成する交流磁場に曝すことから構成される、請求項22または27に記載の方法。 - 均質沈殿の手順を含む、請求項1に規定する式(I)の構成物を調製するプロセスであって、ここで:
放射性Sn(IV)−117m塩および/またはSm−153、Ho−166、Y−90およびLu−177から選択される放射性金属塩を、(a)約80℃超の温度で尿素の存在下、または(b)およそ室温でウレアーゼを使用する酵素触媒による、いずれかで反応させ;
いずれの反応も水性溶液中で行い、ここで非放射性塩が存在してもよく、そして場合により当該溶液は非放射性鉄またはガドリニウム塩を含有してもよい、プロセス。
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