JPH0242813B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は悪性腫瘍の治療薬剤として式GaCl₃で
示される塩化ガリウムを使用することに関する。

マグネシウムが腫瘍の生育に必要であることは
公知であり、またマグネシウムの濃度が悪性腫瘍
中で高いことも公知である。したがつて、腫瘍の
生育を遅らせるために、マグネシウムと競合し、
かつその競合を悪性細胞中でその細胞の機能を発
現させることなく生起させるような阻害剤が必要
とされている。ガリウムがマグネシウムを細胞か
ら追い出すことができることはすでに観察されて
いる。（Anghileri L.J.，Strahlen therapie
1973，146，359−366）。ガリウム塩が動物の体内
で抗腫瘍活性を有するであろうことも報告されて
いる。しかし、このような活性はその後再び見い
出されることはなかつたし、また人間に対する治
療法において硝酸ガリウムを使用する臨床試験は
大した効果も観察されなかつたし、かつ生成物の
過度の腎臓毒性のために続行されなかつた。

本発明により、人間に対する悪性腫瘍の治療に
おいて、塩化ガリウムが大した障害もなく良好な
効果を奏して使用できることが見い出された。

塩化ガリウムの抗腫瘍効能はまず最初に、乳房
の自然発生的な悪性腫瘍を有する雌犬について研
究された。塩化ガリウムによる治療は乳癌（管状
−柱状腺癌または混合腫瘍）を有する雌犬に対し
て行なわれた。治療は最初の腫瘍の段階（４頭の
雌犬）、または外科的な切除後に再発した段階
（10頭の雌犬）で始められた。

塩化ガリウムは活性生成物１mg／mlまたは10
mg／mlを含有する飲用アンプルの形で最初の雌犬
に対して１mg／Kgの用量で投与された。この用量
は、耐容性が特に消化（分解）性の見地から良好
であることが判つた後直ちに５mg／Kgに急速に増
加せしめられた。なお、治療期間は２ケ月であつ
た。

結果は次のとおりであつた。

(1) 最初の腫瘍段階で治療された４頭の雌犬にお
いて、次のことが観察された。

・ １つの症例において７日目に４頭死滅 ・ 別の３つの症例において腫瘍の退縮 ２つの症例に対して治療は２ケ月間続けられ、
腫瘍は一方の症例においては10×７cmから8.5×
７cmに減縮し、他方の症例において1.5×1.3cmか
ら1.5×1.0cmに減縮した。

第３の症例において、14歳の非常に年老いた雌
犬に対して６ケ月以上の治療が続けられた。２ケ
月間は薬量は５mg／Kgであり、次いで治療は呼吸
困難のために１ケ月間停止され、次の３ケ月半は
薬量2.5mg／Kgで再開され、次の月は１mg／Kgに
減少させた。治療に先だつ４ケ月間に大きさが２
倍になり3.6×２cmに達した腫瘍は最初の２ケ月
間の治療では進行せず、治療しない月の間に増大
し、そして治療再開後に退縮し（３×２cm）、非
常に硬くなつた。

(2) 再発段階で治療された10頭の雌犬において次
のことが観察された。

・ 肺への転位により治療の第３週目に１頭死
滅 ・ 治療の２ケ月後に３頭完全に治瘉（鎮静
化）、これらの雌犬は治療の初期段階では直
径0.6cmより小さい再発腫瘍を有していた。

・ ５頭の雌犬においては、治療の３ケ月後に
硬化した腫瘍の部分的な退縮が観察された。
治療の終期に行なわれた生検は腫瘍細胞が存
続していることを示していたが、しかし組織
学的な考察では細胞の消耗を伴う塊状の間質
物質の増加が示唆された。

・ 塩化ガリウム１mg／Kgで１ケ月間治療され
た１頭の雌犬において腫瘍の持続的な生育が
観察された。薬量は次の15日間2.5mg／Kgに
増加され、ついで最後の15日間５mg／Kgに増
加された。

塩化ガリウムによる治療の効能は治療の数ケ月
後に早くも現われ得る。これは、最初に非常に進
行していた乳癌に冒されている２頭の雌犬を治療
している間に観察されたものである（前記の進行
度合はこれらの２頭の雌犬にとつて３回目の再発
であり通常は２，３週間後に非常に速く死に至る
程度のものであつた）。

第１の雌犬の所見（CUD……） ・ 塩化ガリウムの投与量（経口）：1981年４月
15日から同年９月14日までは7.5mg／Kg、次い
で10mg／Kg、 ・ この第３回目の再発の組織学的考察：腺癌
（穿刺生検により診断） ・ 腫瘍の大きさ：直径5.0（1981，4.15） 直径5.5×8.5cm（1981，5.26） 直径5.5×8.5cm（1981，6.25） 直径6.5×9.5cm（1981，9.14） 直径9.5×10cm（1981，10.14） 次に1981年12月28日までは腫瘍の安定化がみら
れたが、犬が肺の急性水腫および全体の心不全を
伴う心筋梗塞で突然死亡した（それ以前の日々は
良好な全身（一般）状態を示していた）。

・ 剖検：肝臓または肺への転位なし、脾臓中に
１cmの小さな小結節（細胞小集合体）あり。

・ 臨床上および腎臓の耐容性：完全 第２の雌犬の所見（BEL…） ・ 塩化ガリウムの投与量（経口）：1981年２月
27日から同年４月30日までは2.5mg／Kg、次い
で1981年11月３日まで５mg／Kg、次いで７mg／
Kg ・ 組織学的考察（第１の雌犬OUD……に対す
るものと同様） ・ 腫瘍の大きさ：直径1.2cm（1981，2.27） 直径1.8cm（1981，4.1） 直径2.3cm（1981，4.30） 直径3.0×2.5cm（1981，5.25） 直径4.8×3.5cm（1981，7.2） 直径5.2・4.2cm（1981，7.30） 直径6.0×4.5cm（1981，9.1） 次いで腫瘍の生育はその硬さに明らかな変化を
伴つてはつきりと遅くなつた。

それにもかかわらず腫瘍は次のとおり発育しつ
づけた。

直径６×4.5cm（1981，10.4） 直径７×5.5cm（1981，11.3） 直径８×6.0cm（1981，12.3） 直径８×6.0cm（1982，1.6）この日に、1981年
11月３日以来実質的に大きくなつていなかつたこ
の腫瘍の外科的切除が行なわれた。

切除された断片の所見：実質的に腫瘍全体を占
めているかなりの壊死が所見された。

・ 臨床的および腎臓の耐容性：完全。1982年１
月５日の肺のラジオグラフ：正常。

したがつて、５mg／Kgの用量での塩化ガリウム
は雌犬の乳癌の治療に良好な結果をもたらした、
ただし、治療期間が延長されることを条件とし
た。臨床的および生物学的な耐容性は非常にすぐ
れている。腫瘍の退縮はほんのわずかに留まり、
むしろ切除したときには非常に硬く石のようにな
つた腫瘍の退縮のように思われた。この段階での
外科的処置が望ましいようである。この治療方法
により、雌犬８頭のうちの７頭が生き残り、生存
期間もかなり長い。

塩化ガリウムの急性毒性はマウスについて考察
された：LD₅₀（経口）は10.1mmol／Kg（または
1790mg／Kg）であり、Ｐ＝0.05に対して8.2〜
12.5mmol／Kg（または1450〜2209mg／Kg）の標
準範囲を有する。

雌犬の乳癌がすぐれた実験モデルを構成し、か
つその結果が人間においても再現されるので、臨
床実験が進行した癌に冒されている患者に対して
行なわれた。

第１の患者 Ｂ……（既婚女性、35歳）は1978年10月に、卵
巣の左右の嚢腫癌に対する左右の卵巣剔除術およ
び部分的な子宮切除術を受けた。次いで術後の化
学療法（５−フルオロ−ウラシルおよびエンドキ
サン）が1979年４月まで行なわれた、その時に彼
女は残存する子宮頚管の切除および大網切除術を
伴う第２の手術を受けた。大網膜および結節腫
（ガングリオン）の侵入が見い出された。次いで
コバルト照射による治療が1979年11月５日から
1980年２月５日まで、腹部、骨盤および横隔膜頂
について行なわれ、次にさらに1980年10月から化
学療法（ヘキサメチルメラミン）が行なわれた。
1980年10月に大形の水腫が左脚の全体に亘つて現
われ、1980年10月27日に行なつたエコトモグラフ
（echotomograph）ではダグラス（Douglas）嚢
に3.5cmのかたまりがみられた。このかたまりは
不均質で、左の側方嚢に拡がつていた。それはこ
のレベルでは壁に浸潤しているようであり、4.4
×３cmの大きさであつた。潅流しようとするいか
なる試みも静脈切断のためにすべて失敗に終つ
た。塩化ガリウムによる治療は1980年11月１日に
300mg／日の投与量（経口）で１日３回100mgの用
量で始められた。治療を２ケ月中断した後、臨床
的および生物学的な耐容性は良好であることが所
見された。1980年12月９日に行なつたエコトモグ
ラフは、ダグラス嚢のかたまりが不均質であり、
かつ同一の直径を保持しているが、しかし表面の
かたまりはその輪廓が非常にはつきりしないため
もはや測定できないことを示しており、また特に
膀胱切開面は非常に密であるように思われ、かつ
浸潤組織が硬化組織になつたことを示す後方が細
くなつた円錐形を呈していた。第３のエコトモグ
ラフは1981年１月７日に行なわれた。ダグラス嚢
のたたまりの容積は明らかに縮少し、かつ卵形に
なつた。1981年１月末には臨床状態は極めて満足
のいくものであり、1980年10月にはつきりと触診
できた表面のかたまりは消失し、その結果外科手
術を企図することができた。しかしながら、これ
は患者に拒絶された。1981年３月20日、左側およ
び上腹部の痛みが左側の結腸の拡張を伴つて突然
発生した。塩化ガリウムによる治療は消化不良の
ために中断されてしまつた。日が経つにつれて準
閉塞性の状態が樹立され、次いでしばらくの間改
善された後、いくつかの準閉塞性の状態が生じ、
そして脱水症が現われた。外科医によれば、手術
の可能性はなかつた。健康状態は非常に速く悪く
なり、1981年５月６日に死亡した。

第２の患者 DUP……Jean氏（50歳）は左のわきの下の部
位にできた３×２cmの皮膚腫瘍のために1980年３
月以来看病されていた。1980年４月に行なわれた
外科手術によつて、これが真皮および下皮を冒し
ている大きな癌（腫）であることが伴つた。主要
な病巣部位を見つけるための完全な検査が試みら
れた。この検査のネガテイブな結果にかんがみ
て、皮膚付随物を傷つけて進行した皮膚の主要な
腫瘍（エクリン腫瘍）の診断がなされた。

同時に行なわれた拡充した検査によつて、肝臓
にも肺にも転位していないことが判つた。骨のラ
ジオグラフによつて、第12番目の背面脊椎骨D₁₂
の上部板の陥凹が示され、この陥凹はこの位置で
の炎症タイプの痛みがあつたのでなおさら転位性
であると考えられた。30Y線の照射は1980年５月
５日〜20日の期間ではD₉〜C₄から成つていた。
この照射は、激しい背中の痛みが現われる前およ
びD₆の板（プレート）の降下前に1980年７月31
日から同年８月４日にかけて３つの期間に16.5Y
線によつてD₁〜D₇で行なわれた。

進行状態は1980年７月末に４×３cmの左のわき
の下のリンパ腺症の発見によつて特徴づけられ、
その転位性は外科的な切除によつて確認された。
これは比較的分化した、かつ分泌した腺癌の転位
した大きな塊りから成る結節腫（ガングリオン）
であつた。アドリアマイシン（Adriamycine）
（day1に50mg）、５−フルオロ−ウラシル（day2
およびday3に900mg）およびエンドキサン
（Endoxan）（day4に900mg）を組み合わせた化学
療法による治療をこの患者（アルコール中毒であ
つた）に対して行なつたが、汎血球減少症が数ケ
月間持続し、この治療を再開することを妨げた。

1981年４月に、連続した背骨の痛みが日毎に再
び起こり、この痛みは休息によつては軽減され
ず、骨のスキヤナー上の、D₇位置での転位およ
びこの位置でのはつきりした過敏な病巣を呼びお
こすようなイメージを有していた。その結果、さ
らに1981年５月４日から12日にかけてD₁〜D₇の
15Y線の照射を行なつた。

1981年５月に、新たに左のわきの下のリンパ腺
症が所見され、これは球状で直径３cmの大きさで
あつた。塩化ガリウムによる治療は1981年５月20
日に経口投与によつて始められ、1981年６月15日
までは500mg／日、次いで６月15日から８月18日
までは300mg／日、次に1981年12月18日までは600
mg／日、そして最後に600mgおよび300mgを交互に
投与した。

塩化ガリウムによる治療の効果は1981年７月末
からのリンパ腺症の漸進的な退縮によつて示され
た。1981年７月23日、リンパ腺症はより硬くなつ
た。1981年11月12日には大きさが１×1.5cmあり、
次いで1981年12月８日には直径１cmとなり、さら
に1982年１月６日にはもはや認知できない程であ
つた。1982年１月６日には、塩化ガリウムによる
治療はなお続けられ、かついかなる消化不良また
は神経学的な、心臓または皮膚の影響もなく完全
な良好な耐容性を示した。

全身（一般）状態は正常な食欲を示し、体重も
治療の開始以来71Kgで変化せず良好であつた。背
骨の痛みは−物理的なタイプではあるが−持続
し、休息によつて完全に静まり、脊椎骨の一般的
な脱塩を伴うことから、おそらく放射線療法に対
する後遺症であろう。

生物学的所見： ・ 炎症性バランス（ハプトグロビン）は正常で
あつた。

・ クレアチニンは正常であつた（88.50μmol／
）。

・ 血球細胞計算値、肝臓バランス、高カルシウ
ム血症、リン酸塩血症は正常であつた。

・ 球状のMgの割合に関しては、塩化ガリウム
による治療前は2.80〜3.20mmol／であり、
治療期間中は2.40〜2.80mmol／であり、こ
のことは治療の有効性を示すものであつた。球
状のMgの割合を調べることの重要性は次の２
つの所見（第３および第４の患者）によつてさ
らにはつきりと示された。

第３の患者 MOR……Roger氏（73歳）は1981年４月に左
の下肢の悪性黒色腫の外科的切除を受けた。これ
は1.2×１cmの小さなこぶ状の黒色腫（CLARK
）であり、３mmより大きいBRESLOWおよび
有糸分裂指数を有していた。隣接して1.2×0.9cm
の形成物および同じ下肢に３ケ所の皮膚転位が所
見された。最後に、大きな塊りから成る同側性
（homolateral）の結節腫（ガングリオン）の侵
入があつたが、コントロラテラル
（controlateral）な侵入はなかつた。肺および肝
臓の転位が明らかにされたが、予後は非常に具合
が悪かつた。

塩化ガリウムによる治療は1981年５月15日に始
められ、1981年９月20日までは600mg／24時間の
薬量で、ミニ用量のヘパリンによる治療は、1981
年４月の外科手術に続いて起こる静脈炎または肺
の塞栓症を防止するために処方され、そして腫瘍
が突発する現象を誘発させないために中断され
た。〔カルシパリン（ヘパリンのカルシウム塩）
0.2ml、皮下経路により３回／日投与〕。この日ま
では一般的な状態は良好な食欲を伴つて満足のい
くものであり、体重も70Kgに安定していた。小球
体から成るMgの割合は著しく安定であり、2.05
〜2.30mmol／の範囲であつた。1981年９月20
日に、カルシパリン（Calciparin）による補助的
な治療は、左の大腿部にできた皮下の転位性の小
さなこぶを外科的に切除するために３日間中断さ
れた。多くの場合に、たとえ短時間でも48〜72時
間のオーダーでカルシパリンの中断が行なわれた
ので、いかなる治療にも反応しない急速な腫瘍の
生育が中断後非常に速やかに続行された。これは
MOR……Roger氏の場合であり、その一般的な
状態は急速に悪くなり、1981年９月29日から塩化
ガリウムの薬量を800mg／24時間に増加したにも
かかわらず、その大きさが急速に増加した転位性
の肝臓肥大の外観を呈していた。この薬量は1981
年11月27日まで許容されたが、しかしこの日から
ほぼ完全な食欲不振に陥り、治療を停止せざるを
得なかつた。1981年11月27日までは、腎臓の機能
および血球細胞計算値は正常のままであつた。
1981年９月20日からは−その日はヘパリンによる
治療が停止されたときであつたが−小球体から成
るマグネシウムの割合が明らかに増加したことが
所見された（1981年10月６日に2.96mmol／に
達した）。

第４の患者 HOT……Roland氏（62歳）は結腸の腺癌のた
めに1981年５月14日に手術された。これは直角の
腫瘍であり、ほとんど周辺部に潰瘍を起こし、か
つ浸潤しており、４cmを越える高さにまで拡大し
ており、結腸壁の全面に達しており、右上部の結
腸肉茎（過剰の膜嚢を有する）の結節腫（ガング
リオン）、横行結腸間膜の２つの結節腫、下行ネ
ソ結腸の脂肪性組織内の腫瘍結節、および末端の
小腸の侵襲を有する脂肪性組織中に拡散してい
た。ほとんど全体の結腸切除が行なわれ、20cmの
Ｓ状結腸が分離され、かつ15cmの長さを越える小
腸の摘出術が行なわれた。手術の余病は満足のい
くものであり、塩化ガリウムによる治療は経口投
与で1981年５月29日に始められ、1981年７月１日
までは500mg／24時間の薬量、次いで300mg／24時
間で続けられた。４ケ月間は全身（一般）状態は
非常に満足のいくものであり、小球状Mgおよび
胎生期癌抗原の割合は正常のままであつた。1981
年10月15日に、腹部の痛みが感じられ、しだいに
亢進し、小球状マグネシウムの割合は
3.00mmol／に増加し、かつ胎生期癌抗原の割
合は9ng／ml（次いで1981年11月26日には97ng／
ml）に増加した。診査開腹術が1981年11月12日に
行なわれ、離断（解剖）できない回結腸間膜の組
織塊および肝臓の２つの葉の全体に亘つて米粒様
に分布した肝臓肉芽が見い出された。次いで全身
状態が悪くなり、黄疸が現われ、1982年１月７日
に死亡した。この患者について1981年11月10日ま
で続けられた塩化ガリウムによる治療は300mg／
日の薬量では再発を防止するには不十分であつ
た。耐容性は臨床上および生物学的に完全であり
（特に腎臓障害もなく）、かつ臨床状態、胎生期癌
抗原および小球状マグネシウムの割合の間の相関
を強めることができた。

第５の患者 DRU……Michel氏（68歳）：食道の分化した、
成熟した、かつ浸潤している類表皮癌の診断が
1981年９月３日になされた。これは大きな腫瘍で
あり、歯弓から23〜32cm拡がつており（内視鏡検
査法からのデータによる）、左の第１気管支の起
始部の背面および気管分岐櫛に侵入していた。
1981年９月８日の気管支鏡検査法において、気管
支の光を2/3だけ遮断している壊死の腫瘍があつ
た。

塩化ガリウムによる治療は1981年９月21日に
800mg／24時間の薬量で経口投与により始められ
た。

さらに気管支鏡検査法は1981年10月13日に行な
われ、同様の気管支内遮断が示された。下部の気
管支のかなりの静止状態および毎晩のデイスプノ
イツク（dispnoeic）な侵襲が存在したことによ
つて、この気管支の腫瘍の治療が1981年10月20日
にレーザー（光メーザー）を用いて行なわれた。
この治療につづいて、えん下（のみこみ）障害が
示され、かつ気管支内の瘻（ろう）が胃蠕動描写
器への通過によつて示された。経口による食物供
給が停止され、同様に塩化ガリウムによる治療も
停止され、そして非経口的食物供給の後、天青石
（SrSO₄）の補綴（てつ）が1981年11月３日に内
視鏡経路によつて置かれた。該補綴を置いたこと
による余病は感染性の気管支症候群が現われるこ
とによつて示され、これによつてその患者は1981
年11月18日に死亡した。塩化ガリウムによる治療
は１ケ月間単に正確に続けられたが、800mg／24
時間の薬量での上記全期間における該治療は腎臓
障害も肝臓障害も、かつまた血球細胞計算値にお
ける障害もなく、臨床的および生物学的観点のい
ずれから見ても完全に申し分なく許容されたので
ある。

図１，２および３は、３人の患者、即ちMrs.
BID……Marie−Frarcoise（第１の患者）、Mr.
MOR……Roger（第３の患者）およびMr.HOT…
…Roland（第４の患者）のそれぞれの塩化ガリウ
ムによる治療中の関数としての小球状Mg(1)およ
び液体状（プラズマ状）Mg(2)の曲線を示すもの
である。

これらの曲線は、小球状マグネシウムの割合が
塩化ガリウムによる治療の影響下に該治療が所期
の効果を生じるときに降下することを示してい
る。それらの曲線は、腫瘍反応の進行再開の結
果、とくに治療の停止の場合に再び上昇する。

小球状Mgの割合につづいて、投薬量の判定が
しばしば、かつ繰り返し（１週間に約１回）行な
われなければならない。事実、正弦波の形で変化
する外観を呈する曲線を有する小球状Mgの割合
の周期的な変動が存在し、そしてこれらの周期の
期間は−小球状Mgの割合の重要性と同様に−悪
性腫瘍の進行ポテンシヤル（可能性）の関数であ
る（P.COLLERYら“癌の発育におけるマグネシ
ウムの役割”、Trace Substances in
Environmental Hcalth，XII，1978−Ａ
Symposium−University of Missouri−
Columbia）。この曲線の形は、上に示したよう
に、塩化ガリウムによる抗腫瘍治療によつて部分
修正される。

したがつて、塩化ガリウムは悪性腫瘍、特に生
殖器管の悪性腫瘍の治療に有用な薬剤を構成する
ことができる。該薬剤は経口投与により、場合に
応じて200mgから１ｇの範囲の用量で投薬され、
その治療は少なくとも２ケ月間続けられなければ
ならない。小球状マグネシウムの割合をチエツク
することは治療の有効性を判定し、かつ該治療の
終了日を決定するのに役立つことができる。上記
の活性成分はいかなる慣用の賦形薬とも組み合わ
せることができ、また経口投与に適したすべての
形状、特に塩化ガリウム100〜500mgを含有する飲
用アンプルの形に包装することができる。

活性成分100mgを含有させた10mlアンプルの組
成物は例として以下に示される。

塩化ガリウム 0.10ｇ 1/5オレンジ濃縮物 1.875ｇ マンダリンのエキス 0.125ｇ メチルｐ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム
0.00225ｇ プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム
0.00025ｇ グラニユー糖 ２ｇ 蒸留水 全体が10mlになるのに十分な量

【図面の簡単な説明】

第１〜３図は３人の患者の塩化ガリウムによる
治療中の時間の関数としての小球状Mg(1)および
プラズマ状Mg(2)の曲線を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 経口投与のための適当な医薬担体と組合わさ
   れている有効成分として式GaCl₃の塩化ガリウム
   を含有してなる悪性腫瘍治療用医薬組成物。 ２ 塩化ガリウムを100〜500mgの単位用量で含有
   する特許請求の範囲第１項に記載の医薬組成物。 ３ 飲用アンプルの形態である特許請求の範囲第
   １項に記載の医薬組成物。