JPH023795B2 - - Google Patents

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JPH023795B2
JPH023795B2 JP56031380A JP3138081A JPH023795B2 JP H023795 B2 JPH023795 B2 JP H023795B2 JP 56031380 A JP56031380 A JP 56031380A JP 3138081 A JP3138081 A JP 3138081A JP H023795 B2 JPH023795 B2 JP H023795B2
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methyl
alkyl
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Kurementsu Juuri Suteiibun
Uesutotsudo Robaato
Uirufuredo Heashin Piita
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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Publication date
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Publication of JPH023795B2 publication Critical patent/JPH023795B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なベンゾチオピラノ〔２，３―
ｃ〕ピリジン、その製造法及びそれを含有する製
薬組成物に関する。 本発明の特徴の一つによれば、次の一般式 （ここで、R1は、水素原子又はC1〜5アルキル
基を表わし、 R2は水素若しくはハロゲン原子、例えば塩素
原子又はメチル基を表わし、 R3、R4及びR5は、同一又は異なつていてもよ
く、それぞれ水素若しくはハロゲン原子、例えば
塩素原子、C1〜5アルキル基、C1〜3アルコキシ基、
アミノ基又はC1〜3アルキルアミノ若しくはジ
（C1〜3アルキル）アミノ基を表わす） の化合物並びにその酸付加塩が提供される。 ここで、R1、R3、R4及び（又は）R5がC1〜5ア
ルキル基を表わすときは、これは、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、プチル又
はペンチル基であつてもよい。R3、R4及び（又
は）R5がC1〜5アルコキシ基を表わすときは、こ
れはメトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプ
ロポキシ基であつてよい。R3、R4及び（又は）
R5がC1〜3アルキルアミノ又はジ（C1〜3アルキル）
アミノ基を表わすときは、これは、例えば、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ又はジ
エチルアミノ基であつてよい。 一般式の化合物並びにその酸付加塩は、有益
な薬理学的性質、特に抗抑うつ活性及び神経弛緩
活性を持つている。 製薬用途に対しては上記の塩は生理学的に許容
できる酸付加塩であるが、その他の酸付加塩も、
例えば、一般式の化合物並びにそれらの生理学
的に許容できる酸付加塩の製造に用いられ得るこ
とが認められる。 一般式の化合物の酸付加塩は、無機酸及び有
機酸の双方により形成することができる。好適な
酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、
硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン
酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく
酸、酒石酸、くえん酸、しゆう酸、グリオキシル
酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸又はエタ
ンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸又はｐ―トルエンスルホン酸のよ
うなアリ―ルスルホン酸、又はアリールカルボン
酸を包含する。 本発明に従う好ましい化合物は、R1がメチル
基を表わすもの、特にR2が水素原子を表わすも
のである。 本発明に従う特に好ましい化合物は、次の通り
である。 ２―メチル―５―フエニル―１，３，４，10a
―テトラヒドロ―2H―〔１〕〕ベンゾチオピラノ
〔２，３―ｃ〕ピリジン及びその酸付加塩、 ２―メチル―５―（４―トリル）―１，３，
４，10a―テトラヒドロ―2H―〔１〕ベンゾチオ
ピラノ〔２，３―ｃ〕ピリジン及びその酸付加
塩、 ２―メチル―５―（２，４―ジメチルフエニ
ル）―１，３，４，10a―テトラヒドロ―2H―
〔１〕ベンゾチオピラノ〔２，３―ｃ〕ピリジン
及びその酸付加塩、 ２―メチル―５―（４―ジメチルアミノフエニ
ル）―１，３，４，10a―テトラヒドロ―2H―
〔１〕ベンゾチオピラノ〔２，３―ｃ〕ピリジン
及びその酸付加塩。 一般式の化合物は、例えば、次式 （ここで、R1、R2、R3、R4及びR5は上で定義
した通りである） の化合物を脱水して式の所望化合物を得ること
により製造することができる。 脱水は、例えば、強酸、例えば塩酸又は硫酸に
より、或いは塩基、例えば重硫酸カリウムによ
り、或いはヘキサメタポール中で加熱することに
よつて実施することができる。脱水は、好ましく
は反応混合物の沸点で実施される。 一般式の化合物は、例えば、そして所望なら
ば、次式 〔ここで、R3、R4及びR5は上で定義した通り
であり、Ｍはリチウム原子又は式MgHal（ここ
で、Halは塩素又は臭素原子を表わす）の基を表
わす。アミノ又はC1〜3アルキルアミノ基は保護さ
れた形であつてもよい〕 の有機金属化合物を次式 （ここで、R1及びR2は上で定義した通りであ
る）の化合物と反応させることによつて得ること
ができる。 この反応は、好ましくは、無水エーテル、例え
ばジエチルエーテル又はテトラヒドロフランの存
在下で実施される。 Ｍがリチウム原子を表わす式の化合物は、次
式 （ここで、Ｘはリチウムで選択的に置換できる
置換基であり、R3′、R4′及びR5′は、同一又は異
なつていてよく、それぞれ水素若しくはハロゲン
原子、C1〜5アルキル基、C1〜3アルコキシ基、保護
された形のアミノ若しくはC1〜3アルキルアミノ基
又はジ（C1〜3アルキル）アミノ基を表わす） の化合物をアルキルリチウム、例えばｎ―プチル
リチウムと反応させることによつて具合よく得る
ことができる。R3′、R4′及び（又は）R5′が保護
されたアミノ又はC1〜3アルキルアミノ基を表わす
ときは、保護基は、例えば、トリヒドロカルビル
シリル基（ここで、ヒドロカルビル基は同一又は
異なつていてよい）、例えばトリアルキルシリル
基、例えばビス（トリメチルシリル）アミノであ
つてよい。このような保護基は、式の化合物と
の反応の前に又は、好ましい場合には、式の化
合物との反応後に、加水分解によつて好ましくは
除去することができる。 選択的に置換できる置換基は、例えばハロゲン
原子、例えば塩素、臭素又はよう素原子であつて
よい。R3′、R4′及びR5′の１個又はそれ以上がハ
ロゲン原子を表わすときは、Ｘは、さらに容易に
置換される置換基であるべきである。したがつ
て、R3′、R4′及びR5′の１個又はそれ以上が塩素
であるときは、Ｘは臭素又はよう素原子であつて
よい。 一般式の化合物は、好ましくは実質的に等モ
ル量で酸と反応させることによつてその酸付加塩
に変換することができる。 一般式の化合物は、知られていないときは、
スイス国特許第543530号に記載の方法と類似の方
法によつて製造することができる。また、それら
はフランス国特許第1252131号及び1252132号に記
載の方法によつて製造することができる。 上述したように、本発明に従う化合物は、有益
な薬理学的性質を持つている。これらの化合物
は、顕著な抗抑うつ活性及び神経弛緩活性を示
す。さらに、これらの化合物は、現在使用されて
いる薬物療法の典型的副作用、例えば三環式抗抑
うつ剤の鎮静、筋肉弛緩及びコリン抑制性副作用
並びに神経弛緩剤の錐体外路作用を大いに欠いて
いるという利点を持つている。したがつて、これ
らの化合物は、精神的、行動的及び性格的障害の
治療に有効である。 本発明に従う化合物の薬理学的活性は、次のよ
うに例示できる。 薬理学的活性 １ ラツトの線条体及び前頭皮質から調製した膜
中の神経弛緩受容器に対する〔3H〕スピロペ
リドール結合 前頭皮質膜に対する〔3H〕スピロペリドール
の結合は大きなセロトニン作動性成分をもたらす
のに対して、線条体膜中では結合は主としてドバ
ミン作動性であると思われる（Leysen氏他、
Nature272、168〜171（1978））。薬剤がこの放射
性配位体を前頭皮質受容器から置換する能力は、
その活性を働質及び拮抗質の双方に対するセロト
ニン作動機能の他のモデルで釣り合せる。同様
に、線条体膜中ではこのような活性は神経弛緩剤
の抗ドバミン作動性を予言させるものである。 材料及び方法 標識配位体 〔フエニル―4n―3H〕スピロペリドール
（Radiochemical Centre、TRK570、21Ci／
mM）を用いる。250μCi／250μlエタノール溶液
として供給されている。この溶液を１mlエタノー
ル中250μCiまで稀釈して原溶液を作る。この原
溶液を検定緩衝液中で3.2／10000倍に稀釈し、こ
の稀釈液の0.1mlを２mlの結合用検定液に対して
添加する。 即ち、0.19nM〔3H〕スピロペリドール 0.08μCi／結合用検定液 検定緩衝液 検定緩衝液は、下記の添加剤 NaCl 120mM KCl 5mM MgCl2 1mM CaCl2 2mM パルジリン 10μM アスコルビン酸 0.1％ を含有するPH7.6の変性された50mM TrisHCl緩
衝液である。 膜の調製 J.Glowinshi―L.L.Iversen氏の方法（Eur.J.
Pharmacol.49、201〜202（1978））に従つて４匹
のCFHBラツトから前頭皮部又は線条体を離断す
る。嗅覚球が前頭皮質と接合する点を通す水平参
照線に対して背面にある〓Ｃ″でその皮質組織と
して前頭皮質を取る。 動物を頚部を脱臼させることによつて殺し、離
脱した組織をテフロン／ガラス製のホモジナイザ
ーにより20容の氷冷0.32Mしよ糖溶液中でホモジ
ナイズする。ホモジナイズした物質を1000Gで10
分間遠心し、生じた上澄液を30，000Gで30分間
再遠心する。上澄液を捨て、そしてペレツト状物
を30容の氷検定緩衝液中にホモジナイズすること
により再懸濁させる。 非特異的結合 非特異的結合は、ブランク試験の結合用検定液
に1μMの（＋）ブタクラモールを含めることに
よつて得られる。これは蒸留水に溶解した20μM
の原溶液を必要とする。 置換用化合物 蒸留水中で20Xの最終検定濃度で溶液を調製す
る。 結合検定操作 1.3ml 検定緩衝液 0.5ml 膜懸濁液 0.1ml 蒸留水又は薬剤溶液 0.1ml 〔3H〕スピロペリドール稀釈液 結合用検定液を氷浴中で作り、この際〔+H〕
スピロペリドールは最後に加え、そして37℃で10
分間インキユベートする。結合した配位体を
WhatmanGF／Ｃフイルターにより真空〓過する
ことにより分離し、次いで氷冷検定緩衝液で洗う
（２×10ml）。フイルターを80℃で乾燥し、５ml容
のECONOFLUOR（NEN）中でカウントする。
全ての結合用検定、対照例、ブランク及び各置換
体濃度を３回実施する。 前頭皮質膜（試験Ａ）及び線条体膜（試験Ｂ）
に対する〔3H〕スピロペリドール受容器の結合
置換結果を下記の表に示す。結果をIC50（nM）と
して示す。 ２ 〔3H〕WB4101を用いるラツトの皮質膜で
のα―ノルアドレナリン作動性受容器の結合 哺乳動物の脳組織中のα―アドレナリン作動性
受容器の個所は、有効なα―アドレナリン作動性
拮抗質である〔3H〕WB4101（２―（〔2′，6′―ジ
メトキシ〕フエノキシメチルアミノ）メチルベン
ゾジオキサン）の結合によつて標識づけすること
ができる（S.S.Peroutra氏他、Neuropharm.16、
549〜556（1977））。〔3H〕WB4101結合個所に対
する競争反応における神経弛緩剤及びチモレプチ
ツク（thymoleptics）の効力は、ラツトでのノル
アドレナリン及びアドレナハンで誘発された致死
に拮抗する効力と密接に関連しており、しかして
〔3H〕WB4101結合個所に対する親和性がインビ
ボでのα―受容器拮抗作用を予言していることを
確認するものである。〔3H〕WB4101に対する薬
剤の相対的親和力は、血圧降下や鎮静のような自
律性副作用を誘発する相対的傾向の指数を提供す
る。 材料及び方法 標識配位体 〔3H〕WB4101（Radiochemical Centre、
TRK579、20Ci／mM）を検定緩衝液中１／
10000の稀釈度で用いる。この溶液の0.1mlを２ml
（全）容積の結合用検定容液に加える。 即ち、0.25nM〔3H〕WB4101 0.01μCi／結合用検定液 組織の調製 雄のCFHBラツトを頚部を脱臼させることによ
つて殺す。脳を取出し、氷冷0.32Mしよ糖溶液に
入れる。脳髄及び小脳を除き、そして前脳をテフ
ロン／ガラス製ホモジナイザーを用いて20容の氷
冷0.32Mしよ糖溶液中でホモジナイズする。ホモ
ジナイズしたものを1000Gで10分間遠心し、生じ
たペレツト状物を捨て、上澄液を30000Gで30分
間再遠心する。上澄液を捨て、そしてペレツト状
物を50容の50mM、pH7.5のTrisHCl緩衝液（検
定緩衝液）中でホモジナイズすることにより再懸
濁する。 非特異的結合 非特異的結合は、ブランク試験の結合用検定液
に100μMノルアドレナリンを含めることによつ
て求められる。これは、0.1％アスコルビン酸中
で毎月新たに作つた2mMノルアドレナリンの原
溶液を必要とする。 置換用化合物 検定緩衝液中で20X最終検定濃度で溶液を調製
する。 結合検定操作 1.3ml 検定緩衝液 0.5ml 膜懸濁液 0.1ml 検定緩衝液又は置換体溶液 0.1ml 〔3H〕WB4101稀釈液 結合用検定液を氷浴中で作るが、最後に〔3H〕
配位体を添加し、そして25℃で15分間インキユベ
ーシヨンする。結合した配位体をWhatmanGF／
Ｃガラス繊維製フイルターにより真空下に過す
ることにより分離し、次いで冷水で洗う（２×10
ml）。フイルターを80℃で乾燥し、５ml容積の
ECONFLUOR（NEN）中でカウントする。全て
の結合検定、対照例、ブランク及び各置換体の濃
縮を３回行なう。 ラツトの皮質膜に対する〔3H〕WB4101受信
器結合置換結果を表に示す。結果はIC50（nM）で
表わす。 ３ 〔3H〕QNBを用いるラツトの前脳膜でのム
スカリンのコリン作動性受容器の結合 ラツトの脳をホモジナイズしたものの中には
〔3H〕QNB（キヌクリジニルベンジレート）に対
して高い親和性と特異性を有する結合個所が存在
する。この結合個所の特徴は、ムスカリンのコリ
ン作動性受容器のそれと類似している。ムスカリ
ン拮抗質及び働質は、それらの薬理学的効力に応
じて特異的な〔3H〕QNB結合を置換する。した
がつて、抗抑うつ剤及び神経弛緩剤の相対的抗コ
リン作動活性は、抗コリン作動作用により悪影響
を受けているかもしれない患者にそれらを使用す
るための示唆をもたらす（S.H.Snyder氏他、
Arch.Gen.Psychiat.34(2)、326〜329（1977）。 材料及び方法 標識配位体 （３―〔3H〕）キヌクリジニルベンジレート
（Amersham、TRK506、16.4Ci／mM）を検定
緩衝液中１／10000の稀釈度で用い、そしてこの
溶液の0.1mlを２ml（全）容積の結合用検定液に
加える。 即ち、0.3nM〔3H〕QNB 0.01μCi／結合用検定液 組織の調製 雄のCFHBラツトを頚部を脱臼させることによ
つて殺す。脳を取出し、氷冷0.32Mしよ糖溶液に
入れる。脳髄及び小脳を切除し、前脳をテフロ
ン／ガラス製ホモジナイザーを用いて20容の氷冷
0.32Mしよ糖溶液中でホモジナイズする。ホモジ
ナイズしたものを1000Gで10分間遠心し、生じた
ペレツト状物を捨て、上澄液を30000Gで30分間
再遠心する。上澄液を捨て、ペレツト状物を50容
の50mM、PH7.5のTrisHCl緩衝液中でホモジナ
イズすることによつて再懸濁する。 非特異的結合 非特異的結合は、ブランク試験の結合用検定液
に100μMのオキソトレモリンを含めることによ
つて求められる。これは、検定緩衝液（上記の
TrisHCl）中2mMオキソトレモリンの原溶液を
必要とする。 置換用化合物 検定緩衝液中で20X最終検定濃度で溶液を調製
する。 結合検定操作 1.3ml 検定緩衝液 0.5ml 膜懸濁液 0.1ml 検定緩衝液又は薬剤溶液 0.1ml 〔3H〕QNB稀釈液 結合用検定液を氷中で作るが、最後に〔3H〕
QNBを加え、そして25℃で１時間インキユベー
シヨンする。結合した配位体をWhatmanGF／Ｃ
ガラス繊維フイルターで真空下に過することに
より分離し、次いで冷緩衝液で洗う（２×10ml）。
フイルターを80℃で乾燥し、５ml容積の
ECONOFLUOR（NEN）中でカウントする。全
ての結合検定、対照例、ブランク及び各置換体の
濃縮を３回行なう。 ラツトの前脳膜に対する〔3H〕QNB受容器の
結合置換結果（試験Ｄ）を表に示す。結果をIC50
（nM）で表わす。 ４ マウスのアボモルフイン低温症の逆転 低投与量のアボモルフインによりマウスで誘発
された低温症の逆転が典型的な神経弛緩剤の特徴
であるのに対して、この薬剤の高投与量により誘
発される低温症は、抗抑うつ剤により特異的に逆
転される（A.J.Puech氏他、In′Advances in
Pharmacology and Therapeutics5、171〜176
（1979）、Dumont、C.Pergamon）。 10匹を一群とする雄のCD／１マウス（体重16
〜22ｇ）に、アボモルフイン塩酸塩の皮下注射
（16mg／Kg）する30分間前にビヒクル又は被検薬
剤を腹腔内投与（ip）する。 直腸温度をデジタルで読み取る直腸温度計を用
いて30分間後に記録する。 マウスでアボモルフイン塩酸塩により誘発され
た低温症を逆転させるためのED50値（mg／Kgip）
を表に示す（試験Ｅ）。
【表】
【表】 試験Ａ及びＢから、被検化合物が神経弛緩受容
器に対する大きな親和性を持つていることが明ら
かとなる。しかしながら、これらの化合物は、典
型的な神経弛緩剤に典型的な錐体外路作用をもた
らさない。試験Ｃの結果は、これらの化合物のあ
るものは鎮静及び自律性副作用を生じさせる傾向
がほとんどないことを示すとともに、試験Ｄは被
検化合物の低い抗コリン作動活性を示している。
また、試験Ｅの結果は、被検化合物の抗抑うつ活
性を示している。 本発明のさらに他の特色に従えば、活性成分と
して先に定義したような式の化合物の少なくと
も１種又はその生理学的に許容できる酸付加塩を
製薬用キヤリア又は補助剤とともに含む製薬組成
物が提供される。 製薬用としては一般式の化合物及びそれらの
生理学的に許容できる酸付加塩は、固体か又は液
体として、場合によつては他の活性成分とともに
慣用されている製薬調合物中に配合することがで
きる。これらの組成物は、例えば経口的、直腸経
路又は非経口的投与に適した形態で提供できる。
好ましい形態は、例えば錠剤、被覆錠剤、ゼラチ
ンカプセル、顆粒、シロツプ、坐薬、溶液、例え
ば注射用溶液を包含する。 活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用
されている補助剤、例えばタルク、アラビアゴ
ム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、
動物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン誘導
体、グリコール、各種の湿潤、分散又は乳化剤及
び（又は）保存剤中に配合することができる。 有利には、これらの組成物は用量単位（各単位
は一定量の活性成分を与えるように適合されてい
る）として処方し得る。成人に対して好適な用量
単位は１〜500mg、好ましくは１〜250mgの活性成
分を含有する。毎日の経口投与量は、使用化合
物、治療対象及び病気によつて変り得るが、例え
ば、成人の場合１日当り２〜2000mgとし得る。 下記の例は、本発明を例示するためのものであ
つて、これを何ら制限しない。 例 １ ２―メチル―５―フエニル―１，３，４，10a
―テトラヒドロ―2H―〔１〕ベンゾチオピラ
ノ〔２，３―ｃ〕ピリジン塩酸塩 工程Ａ：２―メチル―５―フエニル―１，３，
４，4a，５，10a―ヘキサヒドロ―2H―〔１〕
ベンゾチオピラノ〔２，３―ｃ〕ピリジン―５
―オール １，２，３，４，4a，10a―ヘキサヒドロ―２
―メチル―5H―〔１〕ベンゾチオピラノ〔２，
３―ｃ〕ピリジン―５―オン（40ｇ）を乾燥エー
テル（２）に溶解し、得られた溶液を氷浴によ
り５℃に冷却し、これに温度を10℃以下に保つて
フエニルリチウム（2M、220ml）を30分間で滴下
する。添加が終つたならば、氷浴を取りはずし、
得られた溶液を室温で30分間かきまぜる。水（３
）を滴下し、生じた懸濁液を２時間激しくかき
まぜ、次いで過する。フイルターケークを水洗
し、エーテルで洗い、次いで乾燥して２―メチル
―５―フエニル―１，３，４，4a，５，10a―ヘ
キサヒドロ―2H―〔１〕ベンゾチオピラノ〔２，
３―ｃ〕ピリジン―５―オール（20.5ｇ、収率30
％）を得る。MP＝176〜181℃。 工程Ｂ：２―メチル―５―フエニル―１，３，
４，10a―テトラヒドロ―2H―〔１〕ベンゾチ
オピラノ〔２，３―ｃ〕ピリジン塩酸塩 ２―メチル―５―フエニル―１，３，４，4a，
５，10a―ヘキサヒドロ―2H―〔１〕ベンゾチオ
ピラノ〔２，３―ｃ〕ピリジン―５―オール
（21.4ｇ）を濃塩酸（42.8ml）の水（85.6m）溶液
に加え、得られた混合物をよくかきまぜながら１
時間還流した。冷却すると白色固体が折出した
が、これを過して２―メチル―５―フエニル―
１，３，４，10a―テトラヒドロ―2H―〔１〕ベ
ンゾチオピラノ〔２，３―ｃ〕ピリジン塩酸塩
（19.3ｇ、90％）を得た。MP＝234〜240℃。 １，２，３，４，4a，10a―ヘキサヒドロ―２
―メチル―5H―〔１〕ベンゾチオピラノ〔２，
３―ｃ〕ピリジン―５―オンの製造 (a) よう化４―メトキシカルボニル―１―メチル
ピリジニウム イソニコチン酸メチル（700ｇ）とよう化メチ
ル（1.4Kg）をメタノール（2.0）中で混合し、
得られた溶液を５時間かきまぜ、還流した。冷却
した後、生じた固体を過し、エーテルで洗い、
乾燥してよう化４―メトキシカルボニル―１―メ
チルピリジニウム（１，385Kg、97.2％）を得た。 (b) １，２，３，６―テトラヒドロ―１―メチル
イソニコチン酸メチル よう化４―メトキシカルボニル―１―メチルピ
リジニウム（1.385Kg）を乾燥メタノール（25）
に加えてなる懸濁液をかきまぜ、５℃に冷却し
た。温度を５〜10℃に保つて、水素化ほう素ナト
リウム（700ｇ）を少量づつ１時間で加えた。添
加が終つたならば、生じた溶液を室温でさらに１
時間かきまぜ、次いで５〜７に濃縮した。水
（25）を加え、次いで固体炭酸ナトリウム（２
Kg）を加え、得られた溶液をクロロホルムで抽出
した（３×2.5）。乾燥（Na2SO4）した後、ク
ロロホルム溶液を蒸発させ、残留油状物を蒸留し
て１，２，３，６―テトラヒドロ―１―メチルイ
ソニコチン酸メチル（583ｇ、67.1％）を得た。
BP＝78℃／１mm。 (c) １―メチル―３―（フエニルチオ）イソニペ
コチン酸メチル １，２，３，６―テトラヒドロ―１―メチルイ
ソニコチン酸メチル（583ｇ）、ベンゼンチオール
（373.5ml）及びピペリジン（72.8ml）をメタノー
ル（7.28）溶解してなる溶液をN2雰囲気下に
６時間加熱還流し、次いで冷却し、２まで濃縮
した。水（８）を加え、生じた溶液を酢酸エチ
ル（３×2.5）で抽出した。有機相を分離し、
1NのNaOH溶液（２×５）で洗い、水洗し
（２×５）、乾燥し（Na2SO4）、蒸発させて１
―メチル―３―（フエニルチオ）イソニペコチン
酸メチル（813ｇ、84.2％）を得、これはそれ以
上精製しないで用いた。 (d) １，２，３，４，4a，10a―ヘキサヒドロ―
２―メチル―5H―〔１〕ベンゾチオピラノ
〔２，３―ｃ〕ピリジン―５―オン テトラりん酸（3.43Kg）を乾燥窒素雰囲気下に
かきまぜ、120℃に加熱した。熱源を取り除き、
１―メチル―３―（フエニルチオ）イソニペコチ
ン酸メチル（327ｇ）を30分間滴下した。温度が
135℃に上昇したが、この温度に４時間保つた。
生じた溶液を100℃に冷却し、激しくかきまぜた
氷冷水（30）中に注ぎ、酸の全部が溶解するま
で放置する。温度を20℃以下に保持するようによ
く冷却しながら50w／wNaOH溶液をPHが7.0に上
昇するまでゆつくりと加えた。得られた水溶液を
酢酸エチル（３×５）で抽出した。有機相を分
離し、水洗し、乾燥し（Na2SO4）、蒸発させた。
その残留物を蒸留して１，２，３，４，4a，10a
―ヘキサヒドロ―２―メチル―5H―〔１〕ベン
ゾチオピラノ〔２，３―ｃ〕ピリジン―５―オン
（117.3ｇ、40.8％）を得た。BP＝156〜162℃／
0.2mm。 例 ２〜24 例１で用いた方法と類似の方法を用いて、下記
の表の化合物を製造した。
【表】
【表】
【表】 例 25 ５―（４―アミノフエニル）―２―メチル―
１，３，４，10a―テトラヒドロ―2H―〔１〕
ベンゾチオピラノ〔２，３―ｃ〕ピリジン塩酸
塩 工程Ａ：５―（４―アミノフエニル）―２―メチ
ル―１，２，３，４，4a，５，10a―ヘキサヒ
ドロ―2H―〔１〕ベンゾチオピラノ〔２，３
―ｃ〕ピリジン―５―オール ｐ―クロル―Ｎ，Ｎ―ビス（トリメチルシリ
ル）アニリン（３ｇ）（J.C.S.1966、1706に記載
のように製造）の乾燥エーテル（30ml）溶液をｎ
―プチルリチウム（12ml、1.6Mヘキサン溶液）
で処理した。１時間後に、１，２，３，４，4a，
10a―ヘキサヒドロ―２―メチル―2H―〔１〕ベ
ンゾチオピラノ〔２，３―ｃ〕ピリジン―５―オ
ン（1.5ｇ）を加え、生じた混合物を室温で２時
間かきまぜた。次いで水を加え、２時間後に有機
相を分離し、乾燥し、蒸発させて固体残留物
（1.4ｇ）を得た。この残留物をクロマトグラフイ
ー（シリカ、５％メタノール―クロロホルム）す
ることにより精製して５―（４―アミノフエニ
ル）―２―メチル―１，３，４，4a，５，10a―
ヘキサヒドロ―2H―〔１〕ベンゾチオピラノ
〔２，３―ｃ〕ピリジン―５―オール（１ｇ）を
得た。 MP＝169℃ 工程Ｂ：５―（４―アミノフエニル）―２―メチ
ル―１，３，４，10a―テトラヒドロ―2H―
〔１〕ベンゾチオピラノ〔２，３―ｃ〕ピリジ
ン塩酸塩 工程Ａの生成物（１ｇ）を還流塩酸中で２時間
加熱した。生じた溶液を塩基性とし（重炭酸ナト
リウムで）、クロロホルムで抽出した。抽出物の
残留物を酢酸エチルに溶解し、塩化水素の酢酸エ
チル溶液で処理して５―（４―アミノフエニル）
―２―メチル―１，３，４，10a―テトラヒドロ
―2H―〔１〕ベンゾチオピラノ〔２，３―ｃ〕
ピリジン塩酸塩（0.8ｇ）を沈殿させた。MP＝
230〜232℃。 例 26 下記の成分を含有する錠剤を調製した。 ２―メチル―５―（２，４―ジメチルフエニ
ル）―１，３，４，10a―テトラヒドロ―2H―
〔１〕ベンゾチオピラノ〔２，３―ｃ〕ピリジン
塩酸塩……25mg 補助剤（ラクトース、タルク、でんぷん、ステ
アリン酸マグネシウム）……１錠150mgとするに
要する量。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 （ここで、R1は、水素原子又はC1〜5アルキル
    基を表わし、 R2は、水素若しくはハロゲン原子又はメチル
    基を表わし、 R3、R4及びR5は、同一又は異なつていてもよ
    く、それぞれ水素若しくはハロゲン原子、C1〜5ア
    ルキル基、C1〜3アルコキシ基、アミノ基又はC1〜3
    アルキルアミノ基若しくはジ（C1〜3アルキル）ア
    ミノ基を表わす） の化合物並びにその酸付加塩。 ２ R1がメチル基を表わす特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ３ R2が水素原子を表わす特許請求の範囲第２
    項記載の化合物。 ４ 化合物名が次の通りである特許請求の範囲第
    １項記載の式の化合物のいずれか、 ２―メチル―５―フエニル―１，３，４，10a
    ―テトラヒドロ―2H―［１］ベンゾチオピラノ
    ［２，３―ｃ］ピリジン及びその酸付加塩、 ２―メチル―５―（４―トリル）―１，３，
    ４，10a―テトラヒドロ―2H―［１］ベンゾチオ
    ピラノ［２，３―ｃ］ピリジン及びその酸付加
    塩、 ２―メチル―５―（２，４―ジメチルフエニ
    ル）―１，３，４，10a―テトラヒドロ―2H―
    ［１］ベンゾチオピラノ［２，３―ｃ］ピリジン
    及びその酸付加塩、 ２―メチル―５―（４―ジメチルアミノフエニ
    ル）―１，３，４，10a―テトラヒドロ―2H―
    ［１］ベンゾチオピラノ［２，３―ｃ］ピリジン
    及びその酸付加塩。 ５ 次の一般式 （ここで、R1は、水素原子又はC1〜5アルキル
    基を表わし、 R2は、水素若しくはハロゲン原子又はメチル
    基を表わし、 R3、R4及びR5は同一又は異なつていてもよく、
    それぞれ水素若しくはハロゲン原子、C1〜5アルキ
    ル基、C1〜3アルコキシ基、アミノ基又はC1〜3アル
    キルアミノ若しくはジ（C1〜3アルキル）アミノ基
    を表わす） の化合物並びにその酸付加塩を製造する方法であ
    つて、次式 ［ここで、R3、R4、及びR5は上で記載の通り
    であり、Ｍはリチウム原子又は式MgHal（ここ
    で、Halは塩素又は臭素原子を表わす）の基を表
    わす］ の有機金属化合物又はその誘導体であつてR3、
    R4及び（又は）R5が保護された形のアミノ又は
    C1〜3アルキルアミノ基を表わすものを次式 （ここで、R1及びR2は上で記載の通りである） の化合物と反応させ、続いて必要ならばアミノ保
    護基を除去して、次式 （ここで、R1、R2、R3、R4及びR5は上で記載
    の通りである） の化合物を得、次いで式の化合物を脱水して式
    の所望化合物を得、所望ならばこれを塩形成す
    ることと特徴とする一般式の化合物及びその塩
    の製造法。 ６ 式の化合物と式の化合物との反応を無水
    エーテル中で実施し、 式の化合物の脱水を強酸若しくは塩基により
    又はヘキサメタポール中で加熱することによつて
    実施する ことを特徴とする特許請求の範囲第５項記載の方
    法。 ７ 脱水を塩酸、硫酸又は重硫酸カリウムにより
    実施することを特徴とする特許請求の範囲第６項
    記載の方法。 ８ Ｍがリチウム原子を表わす式の化合物を次
    式 （ここで、Ｘはリチウムで選択的に置換できる
    置換基であり、R3′、R4′及びR5′は同一又は異な
    つていてよく、それぞれ水素若しくはハロゲン原
    子、C1〜5アルキル基、C1〜3アルコキシ基、保護さ
    れた形のアミノ若しくはC1〜3アルキルアミノ基又
    はジ（C1〜3アルキル）アミノ基を表わす） の化合物をアルキルリチウムと反応させ、次いで
    所望ならばアミノ保護基を除去することによつて
    得ることを特徴とする特許請求の範囲第５項記載
    の方法。 ９ 式の化合物を現場で製造することを特徴と
    する特許請求の範囲第５〜８項のいずれかに記載
    の方法。 １０ 次の一般式 （ここで、R1は、水素原子又はC1〜5アルキル
    基を表わし、 R2は、水素若しくはハロゲン原子又はメチル
    基を表わし、 R3、R4及びR5は、同一又は異なつていてもよ
    く、それぞれ水素若しくはハロゲン原子、C1〜5ア
    ルキル基、C1〜3アルコキシ基、アミノ基又はC1〜3
    アルキルアミノ若しくはジ（C1〜3アルキル）アミ
    ノ基を表わす） の化合物並びにその生理学的に許容できる酸付加
    塩の少なくとも１種を活性成分として含有するこ
    とを特徴とする抗抑うつ剤又は神経弛緩剤。
JP3138081A 1980-03-06 1981-03-06 Benzothiopyrano(2,3-c)pyridine Granted JPS56139490A (en)

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