JPH02300124A - 骨粗鬆症予防治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は骨吸収抑制作用を有するポドフィロトキシンも
しくはその誘導体を有効成分として含有してなる骨粗鬆
症予防治療剤に関する。

従来の技術 骨のカルシウムが血液中に吸収されて、骨の量が減少す
ると骨がもろくなり、骨折しやすくなる疾患として、骨
粗鬆症が知られている。すなわち骨粗鬆症は、骨の量的
減少がある程度以上になって、そのために何らかの症状
または危険を起こしている病的状態あるいは疾患である
。その主要症状はを椎の後湾、腰背骨ならびに椎体、大
腿骨頚部、撓骨下端、肋骨、上腕骨上端の骨折である。

その原因は内分泌および栄養の障害等多様である。

従来、治療薬としてはエストロゲン剤、カルシトニン、
ビタミンＤおよびカルシウム剤等が投与されている。

発明が解決しようとする課題 しかしながら、上記の治療薬を投与する場合、投与対象
が限定されたり、効果が不確実であり十分な効果が得ら
れていない。

課題を解決するための手段 本発明者らは、骨に直接作用して骨の、カルシウムの吸
収を抑制する薬剤の開発を目的として鋭意研究を行った
結果、ポドフィロトキシンまたはその誘導体が骨に直接
作用して優れた骨吸収抑制作用を示すことを見出し本発
明を完成した。

即ち本発明はポドフィロトキシンまたはその誘導体を含
有してなる骨粗壓症予防治療剤に関する。

ポドフィロトキシン及びその誘導体は一般式［式中、Ｒ
ｏはアルコキシ基、ヒドロキシ基、オキソ基、アセトキ
シ基または水素原子を、Ｒ１はヒドロキシメチル基を、
Ｒ２はヒドロキシメチル基またはアルコキシカルボニル
基を、または部分で表わされる。

Ｒ，で示されるアルコキシ基としてはメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ等が用いられる。Ｒ２で示されるアルコ
キシカルボニル基としてはメトキシカルボニル、エトキ
ソカルボニル、プロポキシカルボニル等が用いられる。

ポドフィロトキシンは式 で表わされる公知化合物である。

ポドフィロトキシンの誘導体としては、好ましくはデオ
キシポドフィロトキシン（一般式（＋）中、Ｒ＝　１−
１　）、アセチルポドフィロトキシン（一般式（１）中
、ｎ＝ｏｃｏｃｒ−ｒ、）、式ｌｌ で表わされるエピポドフィロトキシン、式で表わされる
ポドフィロトキシン、式 で表わされるイソビクロボドフィロン、式で表わされる
ポドフィロール、式 で表わされるメチルピクロポドフィレートなどが用いら
れる。

ポドフィロトキシンおよびその誘導体は公知方法または
それに準する方法、例えば、ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサエティ（ＪＡｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｓｏｃ、）、７３．２９０２（１９５１）、ファイ
トケミストリー（Ｐ　ｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、
土工。

＋４４０（１９７５）、ジャーナル・オブ・ケミカル・
ソサエティ（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、１９６２゜５
０２５、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ・パ
ーキンＩ　（Ｊ　、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋ
ｉｎｒ）、＋９７２．５０２５、ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー（Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ
ｍ）。

主ヱ、ｌ　０６２（１９５１）、ユスツス・リービッヒ
ス・アンナーレン・デル・ヘミ−（Ａｎｎ、Ｃｈｃｍ、
）。

１８１．２０７（１９６５）に記載の方法により製造さ
れる。

本発明製剤はすぐれた骨吸収抑制作用を有する。

すなわち骨が体内に溶は出し、吸収されて小さくなる作
用を抑制する作用を存する。

本発明製剤は人および家畜の医薬として利用され、骨吸
収作用により生ずる骨粗壓症の予防または治療に安全に
使用される。

本発明製剤は、経口的または非経口的（例えば、静脈ら
しくは筋肉内に注射）に投与することができる。

経口投与用製剤としては、固体または液体の剤型、具体
的には、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング
錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフト
カプセル剤を含む）、シロップ剤、エリキシル、乳剤、
懸濁剤等が用いられる。

この経口投与用製剤は製剤分野において通常用いられる
担体もしくは賦形剤と混合し、自体公知の方法に従い製
造することができる。

この上うな担体、賦形剤としては、例えばシロップ、ア
ラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントゴム
、ポリビニルピロリドン等の結合剤、ラクトース、糖類
、とうもろこし澱粉、リン酸カルシウム、グリシン等の
充填剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコール、ンリカ等の滑沢剤、馬鈴薯澱粉等の崩
壊剤、ナトリウムラウリルザルフェート等の湿潤剤等が
用いられる。

非経口投与用製剤としては、例えば注射剤（例えば皮下
注射剤、皮肉注射剤、筋肉注射剤等）、坐薬等が用いら
れる。

このような注射剤は自体公知の方法、例えばポドフィロ
トキシンまたはその誘導体を通常注射剤に用いられる無
菌の水性らしくは油性液に懸濁または乳化することによ
って製造される。注射剤用の水性液としては生理食塩水
、等張液等があげられ、必要により適当な懸濁化剤、例
えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン
性界面活性剤等と併用してもよい。油性液としてはゴマ
油、大豆油等が用いられ、溶解補助剤として安息香酸ベ
ンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。調製
された注射液は通常適当なアンプルに充填される。

これらの製剤に他の骨吸収抑制作用を示す活性成分（例
、オステン（商品名））を混合して、より強い骨吸収抑
制作用を示す製剤とすることもできる。

本発明の製剤を骨ｆｉｌｌ症の予防または治療に用いる
場合、１日当たりの投与量は、患者の状態や体重、投与
の方法等により異なるが、経口投与の場合成人（体重５
０ｋｇ）−人当たり活性成分（ポドフィロトキシンまた
はその誘導体）として０．１から１００１１ｇ、好まし
くは！から５０ｍｇ、さらに好ましくは１から２０ｊＩ
ｇであり、１日当たり１から３回にわけて投与する。

発明の効果 本発明製剤は、強い骨吸収抑制作用、骨代謝改心作用、
骨形成促進作用を有し、人および動物における骨吸収作
用にもとず（骨粗粘症の予防ならびに治療のために使用
される。

本発明製剤は極めて安全に用いることができる。

以下に実施例、試験例を示し、本願発明をさらに詳しく
説明する。しかし、これらは、単なる例示であって本発
明を何ら限定する乙のではない。

叉胤桝 実施例１　錠剤 １錠中の組成 （１）ポドフィロトキシン　　　　　２０　肩９（２）
コーンスターヂ　　　　　　　　３ｏｌｌＩｇ（３）乳
糖　　　　　　　　　　　１１３．４＋９（４）ヒドロ
キシプロピルセルロース　６　巧（５）水　　　　　　
　　　　　　　　　０．０３１（６）ステアリン酸マグ
ネシウム　　　０　、６　ｘｙ上記の組成のうち、（１
）、（２）、（３）及び（４）を混合し、それに（５）
を加え練合を行った後、４０℃で１６時間真空乾燥した
。

粉砕後、１６メツシユの篩を通して顆粒とした。

この顆粒に（６）を加え混合し、ロータリー弐打錠機（
菊水製作所製）で１錠あたり２００　Ｑｇの錠剤を製造
した。

実施例２　腸溶錠 （１）アセチルポドフィロトキシン　２０Ｒ９（２）コ
ーンスターチ　　　　　　　　３０　肩９（３）乳糖　
　　　　　　　　　　　１１３．４Ｒ１？（４）ヒドロ
キシセルロース　　　　　　６Ｊ！９（５）水　　　　
　　　　　　　　　　０，０３肩Ｑ（６）ステアリン酸
マグネノウム　　　０　、６　ｍｇ（７）セルロースア
セテートフタレート（８）アセトン　　　　　　　　　
　　　０．２ＩＱ上記組成のうち、（１）、（２）、（
３）、（４）、（５）及び（６）を用い実施例１と同様
にして錠剤を製造した。この錠剤に（７）のアセトン溶
液をバーコーター（フロイント社製）でフィルムコート
し、１錠あたり２１０ｊＩ９の腸溶錠を製造した。

実施例３　カプセル剤 カプセル中の組成 （ｊ）デオキシポドフィロトキシン　１５ｊ１９（２）
コーンスターチ　　　　　　　　４０ｉｙ（３）乳糖　
　　　　　　　　　　　７４　幻（４）ヒドロキシプロ
ピルセルロース　６屑９（５）水　　　　０．０２肩Ｑ 上記の組成のうち、（１）、（２）、（３）及び（４）
を混合し、それに（５）水を加え練合を行った後、４０
℃で１６時間真空乾燥した。ついで粉砕し、１６メツシ
ユの篩を通して顆粒とした。この顆粒をカプセル充填機
（イタリア、ザナシー社製）でゼラチン３号カプセルに
充填し、カプセル剤を製造した。

実施例４　注射剤 （りメチルピクロポドフィレート　　３ＩＩ＋９（２）
ザリヂル酸ナトリウム　　　　５０　皮２（３）塩化ナ
トリウム　１８０　次９ （４）メタ重亜硫酸ナトリウム　　　２０ｍ９（５）メ
ヂルーパラベン　　　　　　３６Ｈ（６）プロピル−パ
ラベン　　　　　　４　哩（７）注射用蒸留水　　　　
２　ｌ 上記の組成のうち、（２）、（３）、（４）、（５）及
び（６）を撹拌しながら８０℃で上記（７）の約半分の
注射用蒸留水に溶解した。得られた溶液を４０℃まで冷
却し、（＋）をその溶液中に溶解した。次にその溶液に
（７）の残りの注射用蒸留水を加えて最終の容量に調整
し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過するこ
とにより滅菌して、注射剤を調製した。

試験例１　骨吸収抑制作用試験 骨吸収抑制作用の測定はロイスの方法［ジャーナル・オ
ブ・クリニカル・インベスティゲーンヨン（Ｊ、Ｃｌ１
ｎ、Ｉｎｖｅｓｔ、）４４．１０３−１＋６（１９６５
）］によった。すなわち、妊娠１９日目のスブラーグー
ドウリ−（Ｓ　ｐｒａｇｕｅ　−Ｄ　ａｗｌｅｙ）系ラ
ット１匹に４６　Ｃａ　（カルシウムの同位元素、Ｃａ
Ｃ１，溶液）を５０μＣｉ（マイクロキューリ）皮下注
射し、翌日開腹し、無菌的に胎児ラットを取り出し、解
剖顕微鏡下で胎児ラット左右の前腕骨（撓骨、尺骨）を
躯幹より切り離し、さ）に可能な限り結合織、軟骨を除
いた尺骨、撓骨培養片を骨培養サンプルとした。骨を一
片ずつ０，６ｘＱのｌ３ＧＪｂ培地（ＦｉｔＬｏｎ−Ｊ
ａｃｋｓｏｎ　　ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ、［Ｇｆ　
Ｂ　ＣＯＬ　ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（米国）コ、牛血
清アルブミン、２３１９／ｊ１１２を含む）中で３７℃
で２４時間培養した後、第１表に示す化合物をｌＯμ９
／村および１μ９／ＭＱとなるように加えた上記培地で
さらに２日間培養を続けた後、培地中の４５０ａの放射
活性と骨中の”Ｃａの放射活性を測定し、次式に従って
骨から培地中へ放出した４５Ｃａの比率（％）を求めた
。

骨から培地中へ放出した”Ｃａの比率（％）同腹の胎児
から得た骨を化合物を加えないで同様に２日間培養した
ものを対照群とした。各／！ｉ５個の骨から得られた値
の平均値上標準偏差を求め、この値の対照群の値に対す
る比率（％）を求め、結果を第１表に示した。

第１表から本願発明製剤は”Ｃａの放出がコントロール
値に対して３８．６％から５７．７％に抑制され、優れ
た骨吸収抑制作用を示すことがわかる。

試験例２　骨粗壓症治療効果試験 ７週齢の雄性の老化促進マウス（ＳＡＭ−Ｐ／６）にポ
ドフィロトキシン（１１１Ｉｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を６週
間混餌投与した。投与３週問および６週間後に２４時間
尿を採取し、ハイドロキシプロリン、Ｃａ、無機燐およ
びサイクリックＡＭＰの排泄量を求めた。投与６週間後
には、採尿後、マウスを層殺し、採血して血清中のアル
カリホスファターゼ活性を測定した。また、左大腿骨を
取り出し乾燥重量を測定した。結果を薬物を投与してい
ない対照群の値と比較した（第２表）。有色差検定はス
テニープント（Ｓ　Ｌｕｄｅｎｔ）のｔ−テストで行っ
た。

尿へのＣａ、無機燐およびハイドロキシプロリンの排泄
量はいずれら、投与３週問および６週間後で対照群にく
らべ抑制傾向にあり、特に６週間後ではポドフィロトキ
シン投与によって無機燐の排泄が有意に抑えられた。ま
た生体内で骨吸収作用を強く示すバラサイロイドホルモ
ン（ＰＴＨ）の血中濃度を反映するとされている尿中サ
イクリックＡＭＰの排泄量が、投与３週間後には減少傾
向６逓間後にはａきに減少していた。また骨形成活性の
指標とされる血清アルカリホスファターゼ活性はポドフ
ィロトキシン投与群で６色に上昇した、大腿骨の乾燥重
量にも増加傾向がみられた。

以上の結果からポドフィロトキシンが老化促進マウスに
特徴的にみられる若い時期からの骨吸収亢進による骨量
減少を抑制する作用を有することは明らかである。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）ポドフィロトキシンまたはその誘導体を含有して
   なる骨粗鬆症予防治療剤。
2. （２）ポドフィロトキシンの誘導体がアセチルポドフィ
   ロトキシン、デオキシポドフィロトキシン、エピポドフ
   ィロトキシン、ポドフィロトキソン、ポドフィロール、
   イソピクロポドフィロンまたはメチルピクロポドフィレ
   ートである請求項１の骨粗鬆症予防治療剤。