JPH02275866A

JPH02275866A - トリアゾール誘導体

Info

Publication number: JPH02275866A
Application number: JP2015922A
Authority: JP
Inventors: Chiyuuzou Iwata; 岩田　宙造; Takeshi Imanishi; 武今西; Yoshiyuki Chiba; 千葉　義行; Mikio Satake; 佐竹　幹雄; Masakazu Sato; 正和佐藤; Yutaka Kawashima; 川島　豊; Jun Goto; 五藤　准
Original assignee: Nippon Suisan Kaisha Ltd; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd; Nissui Corp
Priority date: 1989-01-30
Filing date: 1990-01-25
Publication date: 1990-11-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】り策上り１浬１１本発明は、過酸化指貫生成抑制作用を有するトリアゾー
ル誘導体に関する。

え米二弦薯過酸化脂質は、膜や酵素の変性を惹起して細胞の障害や
機能低下をもたらし、心筋砂室や脳硬璽をはじめとする
動脈硬化性疾患、肝疾患、肺浮腫、皮膚疾患、眼疾患な
どの種々の疾患や老化に影響を及ぼすことが知られてい
る。

そのような過酸化脂質の生成を抑制する薬剤としては、
たとえばビンポセチン（神経精神薬理。

第７巻、第１１３頁、　１９８５年）、イデベノン（薬
理と治療、第１３巻、第６７３頁、　１９８５年）など
が知られている。しかし、未だその作用が十分なものは
見出されていない。

発明が　　しようとする課本発明の目的は、優れた過酸化指貫生成抑制作用を有す
る化合物を提供することにある。

課　を　　するための　段本発明者らは、トリアゾール骨格を有する化合物につい
て鋭意検討した結果、過酸化指貫生成抑制剤として有用
な新規なトリアゾール誘導体を見出し、本発明を完成し
た。

本発明は、式■ ［式中、Ｒ′は水素原子、低級アルキル基、アセチル基
、ナフチルメチル基、アントリルメチル基または式（式中、Ｘ、Ｙおよび２は同一または相異なって水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子
、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、
シアノ基またはベンジルオキシ基を示す。）で表わきれ
る基を示し、Ｒ２は水素原子またはアセチル基を示し、
Ｒ１は水素原子、アセチル基または式（式中、Ｒ’およびＲ２は前記と同意義である。）で表
わされる基を示す。］で表わされるトリアゾール誘導体
である。

本発明において、低級アルキル基とは、炭素数１〜４の
直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、それらはメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、１−ブチル基である。低級アルコ
キシ基とは、炭素数１〜４の直鎖状または分枝鎖状のア
ルコキシ基であり、それらはメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基などであ
る。ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素で
ある。

式■の化合物は、たとえば以下の方法によって製造する
ことができる。

まず、３位がＲ′で置換された２−シアノイミノチアゾ
リジン（特開昭４８−９１０６４号公報に記載の方法に
準じて製造できる）をヒドラジン・１水和物と、溶媒の
存在下または非存在下、触媒の存在下または非存在下に
反応させて、Ｒ１がアセチル基以外の基である式■の化
合物を製造することができる０次いで、これを更に無水
酢酸−酢酸混液中、亜鉛で還元することによってＲ３が
アセチル基である式Ｉの化合物を製造することができる
。ヒドラジン・１水和物との反応における溶媒は、たと
えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパツール
、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの、反応に対し
不活性な溶媒を用いることができる。　また反応の触媒
としてはメルカプタンからジスルフィドへの自動酸化に
用いられる、たとえばＦｅ”イオン　ｐｅ　ｍ＋イオン
、　（ｕ＋イオン。

Ｃｕ″＋イオン　（ｏ１＋イオンなどを含む金属塩など
を用いることができる。反応温度は、０℃〜溶媒の沸点
温度である。反応時間は、出発物質、反応温度により異
なるが、薄層シリカゲルクロマトグラフィーなどにより
出発物質の消失をもって終了とすればよい。

光訓ＩＬ蝮米このようにして得られた本発明化合物は、優れた過酸化
指貫生成抑制作用を有し、低毒性であることが認めらだ
、したがって、本発明化合物は心筋便室や脳硬室をはじ
めとする動脈硬化性疾患、肝疾患、肺浮腫、皮膚疾患、
眼疾患ならびに脳便室や心筋便室などによる血流再開後
の組織障害の治療および予防薬として有用である。

この目的のためには、本発明化合物を慣用的な製剤技術
に従って製造される錠剤、粉剤、乳剤、カプセル剤、顆
粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などの投与剤
型で経口的または非経口的に投与することができる。上
記の各製剤においては、通常の増量剤、結合剤、崩壊剤
、ｐＨ調節剤、溶解剤などの添加剤を用いることができ
る。

本発明化合物の治療患者に対する投与量は、患者の年齢
、疾病の種類および状態などにより変動し得るが、通常
、成人に対し１日あたり１０〜５０００ｍｇを１〜数回
に分は投与することができる。

次に、本発明化合物の有用性を示すため、代表的な本発
明化合物の過酸化指貫生成抑制試験の結果を示す。

試験例［過酸化脂質生成抑制試験］ウィスター系雄性ラットから採取した大脳組織に４倍量
のリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）を加え、ホモジエナイズ
した後、２３００　ｒｐｍで１０分間遠心分離して上清
を得た。これを前記のリン酸緩衝液で４倍に希釈し、こ
の希釈液ＩＴＩＩＩｌにジメチルスルホキシド１０−に
溶解した検体（本発明化合物および比較薬としてビタミ
ンＥ；終濃度１１００ＩＩまたは５μＭ）を加え、３７
℃で３０分間インキュベートした。生成した過酸化指貫
の分解物であるマロンジアルデヒド量をチオバルビッー
ル酸法により定量し、ジメチルスルホキシド投与群での
生成量を１００％として抑制率を求めた。

結果を第１表に示した。

第１表実４１例次に、実施例により、本発明を更に詳細に説明する。

実施例１水素化ナトリウム０．２４　ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド４０ｍＱに懸濁し、これに１０ｍＱのＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドに溶解した２−シアノイミノチア
ゾリジン１．２７ｇの溶液を滴下し、室温で３０分間攪
拌した。攪拌後ベンジルクロリド１．２７ｇを加え、室
温で′更に２時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧下留去
し、残渣に水を加えて析出した結晶を濾取し、３−ベン
ジル−２−シアノイミノチアゾリジン１．８４ｇを得た
。

ｍ、ｐ、　１０２〜１０３℃ ３−ベンジル−２−シアノイミノチアゾリジン１．８４
ｇとヒドラジン１水和物１０ｍ１の混合物をアルゴン雰
囲気下１時間加熱還流した０反応後、溶媒を減圧下留去
し、残渣をエタノールから再結晶して５−アミノ−３−
［Ｎ−（２−メルカプトエチル）ベンジルアミノ］−１
，２，４−トリアゾール２．０ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１８９〜１９４℃（化合物番号１）上記実施
例１に準じて、対応する出発物質から５−アミノ−３−
［Ｎ−（２−メルカプトエチル）２．４．６−ドリメチ
ルベンジルアミノ］−１，２゜４−トリアゾールを得た
。

ｍ、ｐ、　１７３〜１７９℃（化合物番号２）実施例２公知の２−シアノイミノチアゾリジン１．２７ｇとメタ
ノール２０ｙｎＱの混合物にヒドラジン水和物０．３ｍ
ｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧
下留去し、残渣を水から再結晶してビス（２−［Ｎ−（
５−アミノ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ア
ミノコニチル）ジスルフィド１．４２ｇを得た。

ｍ、　ｐ、　２３１〜２３３°Ｃ（化合物番号３）実施
例３５−アミノ−３−［Ｎ−（２−メルカプトエチル）ベン
ジルアミノ］−１，２，４−トリアゾール１．０ｇ、メ
タノール２０ｍ１１および硫酸第１鉄７水和物５ｍｇの
混合物を室温で１６時間攪拌した。反応後、析出した結
晶を濾取しビス（２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−アミ
ノ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノコニ
チル）ジスルフィド（化合物番号７）０．９ｇを得た。

ｍ、ｐ、　２００〜２０３℃ 上記実施例２または実施例３に準じて、それぞれ対応す
る出発物質から下記第２表に示される化合物を得た（た
だし、第２表中には実施例２および実施例３で製造され
た化合物を含め示した）。

第２；ｉ（統さ）（注１）Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２、６−３．１
（４Ｈ，ｍ）　、　３．２〜３．８（４Ｈ，ｍ）４．５
４（４Ｈ，ｓ）、５．１〜６．１（４Ｈ，ｍ）７．１〜
８．１（８Ｈ，ｍ）実施例４ビス（２−［Ｎ−（５−アミノ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−イル）アミノコニチル）ジスルフィド０、３
１６　ｇと希塩酸で洗浄し活性化した亜鉛末０．９８ｇ
の混合物に、アルゴン雰囲気下、無水酢酸５ｍＱと酢酸
５賊の混合物を水冷下加え、４５分間攪拌した。反応後
、不溶物を濾過して除き、濾液を減圧留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸
エチル：ヘキサン−１＝１）に付し精製後、酢酸エチル
−ヘキサン混液から再結晶して５−アセタミド−３−［
Ｎ−（アセチルチオエチル）アミノ］−１，２，４−ト
リアゾール０、１８８　ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１２７〜１３０°Ｃ上記実施例４に準じて、それぞれ対応する出発物質から
下記の化合物を得た。

５−アセタミド−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アセチ
ルチオエチル）アミノ］−１．２．４−１−リアゾール鵬、９．　９６〜９７℃ ５−アセタミド−３−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−アセチ
ルチオエチル）アミノ］−１，２，４−）リアゾールｍ、ｐ、　１０９〜１１０．５℃ ５−アセタミド−３−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−
アセチルチオエチル）アミノ］−１．２．４−、トリア
ゾールｍ、ｐ、　１４０〜１４２℃ ５−アセタミド−３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−アセ
チルチオエチル）アミン］−１，２，４−トリアゾールｍ、ｐ、　１０９〜ｌｌＯ℃

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、アセチル
基、ナフチルメチル基、アントリルメチル基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、ＹおよびＺは同一または相異なって水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子
、ヒドロキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、
シアノ基またはベンジルオキシ基を示す。）で表わされ
る基を示し、Ｒ＾２は水素原子またはアセチル基を示し
、Ｒ＾３は水素原子、アセチル基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同意義である。）
で表わされる基を示す。］で表わされるトリアゾール誘
導体。