JPH02264743A - ジヒドロキシナフタレン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なジヒドロキシナフタレン誘導体、その
製造法、そのような化合物を含む医薬組成物、及びその
ような化合物の医薬組成物製造における使用に関する。

本発明を要約すれば、 式（Ｉ） 式中 Ｒ１は水素、低級アルキル又はベンジルであり、Ｒ１は
水素、ヒドロキシ、又は低級アルカノイルオキシであり
、 Ｈｓは水素、又は低級アルキルであり、Ｒ４は水素、又
はハロゲンであり、 Ｒ１は水素、アシル、メチル又はベンジルであり、 ｍは０又はｌであり、そして ｎは２からｌＯまでの整数である、 のジヒドロキシナフタレン誘導体、モしてＲ１が水素の
時は、その薬学的に許容できる塩基との塩は、炎症性疾
患の治療に有用である。これらの化合物は、対応するｐ
−ヒドロキシ安息香ｒａＷｓ導体と対応するジヒドロナ
フタレン誘導体とを反応させて製造する。

本発明は特に下記式（Ｉ） 式中 Ｒ１は水素、低級アルキル又はベンジルであり　Ｒ２は
水素、ヒドロキシ、又は低級アルカノイルオキシであり
、 Ｒ１は水素、又は低級アルキルであり、Ｒ′は水素、又
はハロゲンであり、 Ｒ“は水素、アシル、メチル又はベンジルであり、 ｍは０又はｌであり、そして ｎは２からｌＯまでの整数である、 のジヒドロキシナフタレン誘導体、モしてＲ１が水素の
時は、その薬学的に許容できる塩基との塩に関する。

一般に、式（Ｉ）でＲ６が水素かアシルであり、そして
Ｒ′が水素である化合物は、そのままで抗炎症剤として
活性であり、そのような用途で有用である。式（Ｉ）で
Ｒ１が水素かアシルであり、モしてＲ１が低級アルキル
又はベンジルである化合物は、このような抗炎症剤のプ
ロトラグである、即ち投与の際加水分解されて活性をに
変わる。式（りでＲｊがメチル又はベンジルである化合
物は、式（Ｉ）の医薬的に活性である化合物、即ちＲｓ
が水素か又はアシルである化合物を形成する際の中間体
として有用である。

ここで使用される”低級アルキル”なる用語は、１側な
いし７側の炭素原子を含む直鎖状、又は分枝鎖状飽和炭
化水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ペンチル、及
びヘプチルを示す。“アシル“の用語は、１個ないし７
個の炭素原子の脂肪族カルボン酸から誘導される“アル
カノイル“、例えばホルミル、アセチル、及びプロピオ
ニルを示すか、又は芳香族カルボン酸から誘導されるア
ロイル、例えばベンゾイルを示す。

好ましい式（Ｉ）の化合物は、 式中 Ｒ１が水素であり、 Ｒ４がヒドロキシであり、 Ｒ３が低級アルキル、特にプロピルであり、Ｒ番及びＲ
傷が水素であり、 ｎが４ないし６であり、そして ｍが０である 化合物である。

本発明の最も好ましい化合物は、下記の化合物である。

即ち、 ２−ヒドロキシ−４−［［６−（６，７−シメトキシー
２−ナフタレニル）−６−オキソヘキシル］オキシ］−
３−プロピル安息香酸、 ４−［（６−（６，７−ジヒドロキシ−２−ナフタレニ
ル）−６−オキソ−ヘキシル］オキシ］−２−ヒドロキ
シ−３−プロピル安息香は、 ２−ヒドロキシ−４−［６−（６，７−シメトキシー２
−ナフタレニル）ヘキシルオキシ】−３−プロピル安息
香酸、４−［６−（６，７−ジヒドロキシ−２−ナフタ
レニル）ヘキシルオキシ］−２−ヒドロキシ−３−プロ
ピル安息香酸、２、−ヒドロキシ−４−［４−（６，７
−シメトキシー２−ナフタレニル）ブトキシ］−３−プ
ロピル安息香酸、４−　［４〜（６，７−ジヒドロキシ
−２−ナフタレニル）ブトキシ］−２−ヒドロキシ−３
〜プロピル安息香酸、４−［６−（６，７−ビス（フェ
ニルメトキシ）−２−ナフタレニル）ヘキシルオキシ］
−安息香酸、４−［６−（６，７−ジヒドロキシ−２−
ナフタレニル）−ヘキシルオキシ１−安息香酸、 ２−ヒドロキシ−４−［３−（６，７−シメトキシー２
−ナフタレニル）−グロポキシ〕＝３−プロピル安息香
酸、４−［３−（６，７−ジヒドロキシ−２−ナフタレ
ニル）−グロボキシ］−２−ヒドロキシ−３−プロピル
安息香酸、２−ヒドロキシ−４−［２−（６，７−シメ
トキシー２−ナフタレニル）エトキシ】−３−プロピ、
ル安息香酸、４−［２−（６，７−ジヒドロキシ−２−
ナフタレニル）−エトキシ］−２−ヒドロキシ−３−プ
ロピル安息香酸、２−ヒドロキシ−４−Ｃ６−［６，７
−ビス（フェニルメトキシ）−２−ナフタレニル］ヘキ
シルオキシ］安息香酸、４−［６−（６，７−ジヒドロ
キシ−２−ナフタレニル）−ヘキシルオキシ］−２−ヒ
ドロキシ−安息香酸、２−ヒドロキシ−４−［［５−（
６，７−シメトキシー２−ナフタレニル）−５−オキン
ベンチル］オキシ］−３−プロピル安息香酸、 ４−［［５−（６，７−ジヒドロキシ−２−ナフタレニ
ル）−５−オキソ−ペンチル１オキシ１−２−ヒドロキ
シ−３−プロピル安息香酸、 ２−ヒドロキシ−４−［５−（６，７−シメトキシー２
−ナツタ１／ニル）ペンチルオキシ１−３−プロピル安
息香酸、４−［５−（６，７−ジヒドロキシ−２−ナフ
タレニル）ペンチルオキシ〕−２−ヒドロキシ−３−プ
ロピル安息香酸、４−［４−（５，８−ジクロロ−６，
７−ジ４トキシ−２−ナフタレニル）ブトキシ］−２−
ヒドロキシ−３−安息香酸、及び ４−　［４−（５、８−ジクロロ−６，７−ジヒドロキ
シ−２−ナフタレニル）ブトキシ１−２−ヒドロキシ−
３−プロピル安息香酸、 並びにすぐに加水分解するエステル及びこれら化合物の
薬学的に許容できる塩である。

本発明の化合物は、 式（Ｕ） 式中 Ｘはハロゲンであり、そして Ｒ６はメチル、アシル又はベンジルであり、そして Ｒ４、ｍ及びｎが上述された意味を有するのハロゲン化
物を、 式（ＩＩＩ） ｐ： 式中 Ｒ７は低級アルキル又はベンジル、モしてＲ８及びＲ３
は上述された意味を有するの化合物と反応させ、そして もし必要ならば一〇Ｒ・　−０Ｒ７及び−（Ｃｏ）＋ｍ
（ＣＨ＊）ｎ−の基を、式（Ｉ）でＲ・及びＲ７がそれ
ぞれＲ“及びＲ１を表す化金物を得る様に機能的に改質
して製造することができる。

式（ｎ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、
塩基例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム
又はカリウム及び沃化ナトリウム又はカリウムの存在下
に、溶媒例えばアセトン、メチルエチルケトン又はジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）中、約４０ないし７０℃の
温度で実施される。トリス−［２−（２−メトキシエト
キシ）−エチル】アミン（ＴＤＡＩ）を相間移動触媒と
して使用し、例えばトルエン溶媒還流下に実施すること
ができる。

基−ＯＲ’の任意の官能性改質として、式（Ｉ）でＲ７
（又はＲつが低級アルキルであるエステルの加水分解、
例えばメタノール又はエタノールのような溶媒中、ジオ
キサンの存在下または非存在下にアルカリ金属水酸化物
と、約２５ないし６５℃の温度で反応させる方法を挙げ
ることができる。

式ＣＩ）でＲ＠（またはＲつがメチルである化合物は、
例えば溶媒、例えば塩化メチレン、または１．２−ジク
ロエタン中、約−７０ないし＋２５℃の温度で、三臭化
ボロンで処理して対応するＲｓが水素である化合物に変
換することができる。

式ＣＩ）の化合物のベンジル基Ｒ１（またはＲ８）は、
触媒、例えばパラジウムの存在下、室温で水素化して除
去することができる。Ｂｙ（又はＲ１）がベンジルであ
る場合も、水素化によってＲ１が水素である酸にするこ
とができる。

式（Ｉ）の化合物に含まれるカルボニル基は、例えば約
３４．５００ないし４１　、４００Ｐａの水素圧力下、
パラジウム触媒、並びに鉱酸触媒、例えば硫酸の存在下
、溶媒、例えば酢酸エチル又はテトラヒドロ７ラン（Ｔ
ＨＦ）中、約２５ないし７０℃の温度で水素化して、メ
チレン基にすることができる。

式（Ｉ）でＲ１が水素である酸の塩は、核酸を、無毒性
で、薬学的に許容できるカチオンを有する塩基と反応さ
せて製造する。適当な塩基としては、アルカリ金属又は
アルカリ土類金属水酸化物、又は炭酸塩、例えば水酸化
又は炭酸カルシウム、ナトリウム又はカリウム、アンン
モニア、−級、二級及び三級アミン、例えばモノ−、ジ
ー、又はトリアルキルアミン例えばメチル、ジエチル又
はトリメチルアミン、又は窒素含有環状アミン、例えば
ピペリジンが挙げられる。

式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物は、それ自体公知
の方法゛で製造することができる。

このようにして、式（Ｔ１）でＲ１がメチルである化合
物は、６．７−シメトキシナフタレンと、例えば酸クロ
リドと塩化アルミニウムとを、溶媒、例えば塩化メチレ
ン、又は１．２−ジクロロエタン中、０ないし４０℃の
温度でアシル化して製造することができる。式（π）の
Ｒ１が水素であり、そしてＲ１がメチルである化合物中
に含まれるカルボニル基は、式（Ｉ）の化合物に対して
記載したように水素化して、メチレン基にすることがで
きる。

得られた化合物を、例えばスルフリルクロリドと、ハロ
ゲン化炭化水素中Ｏないし３０’Ｏで処理すると、式中
Ｒ４が塩素である相当する化合物になる。

式（ｆｆ）のＲ１がベンジルであり　Ｒ４が水素であり
、モしてｍがＯである化合物は、最初に上で得られた式
（ｎ）のＲ略がメチルである化合物を三臭化ボロンで、
ハロゲン化炭化原素溶媒中、−７５ないし２５℃で処理
し、そして得られた式（ｆｆ）のＲ６が水素である化合
物を、塩化又は臭化ベンジル、沃化カリウム又はナトリ
ウム及びアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又
はカリウムで、溶媒、例えばアセトン又はメチルエチル
ケトン中還流下に、又はＤＭＦと５０ないし１００℃で
処理して得ることができる。

式（ＩＩＩ）のＲ１がヒドロキシであり、Ｒ１がプロピ
ルであり、そしてＲ１が低級アルキルである化合物は、
対応するＲ３が水素である化合物を、例えば臭化又は塩
化アリル、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム
又はカリウムを用いて、溶媒例えばメチルエチルケトン
、ＤＭＦ又はアセト膜中、４０ないし６０℃で反応させ
て製造することができる。得られた式ＣＩＩＩ）のヒド
ロキシ基の代わりに２−プロポキシ基が存在する化合物
を転位させて、式（ＩＩＩ）のＲ３が２−プロペニルの
化合物を得るには、不活性雰囲気下に１７５ないし２０
０℃に加熱する。こうして得られた化合物を、式（ＩＩ
Ｉ）のＲｓがプロピルである化合物にする水素化反応は
、大気圧下又は３４．５００　Ｐａの水素圧下、溶媒、
例えば酢酸エチル、ＴＨＦ、又はエタノール中、２５な
いし５０℃の温度で実施する。

式（Ｉ）の化合物は、例えばΔ５−リポキシゲナーゼ抑
制剤としての活性を示す。同化合物は、炎症性疾患、例
えば炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療剤として有用である
。ＩＢＤには各種の消化管疾患、例えば結腸及び回腸の
クローン病（Ｃｒｏｈｙ＋’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）、潰
瘍性大腸炎がある。これら疾患に共通な症状は、消化管
粘膜患部の炎症、粘膜潰瘍、浮腫、粘膜の炎症細胞によ
る浸潤及び重篤な下痢である。

Δ’−ＬＯ経路からのアラキドン酸代謝物がＩＢＤを仲
介すると信じられている。

Δ１−リポキシゲナーゼ抑制剤のｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
この方法で化合物は、そのラット好塩基性白血病（ＲＢ
Ｌ−１細胞）から得られたΔゝ−リポキシゲナーゼに対
する作用が試験される。この酵素の活性は、［１−”Ｃ
ｌアラキドン酸を接触的に［１−ｔ４Ｃｌ−５−ハイド
ロペルオキシ−６，８，１１，１４−エイコサテトラエ
ン酸（［１−１４Ｇ　］−５−ＨＰＥＴＥ）に変換し、
それからその５−ヒドロキシ誘導体（［１−１４Ｃｌ−
５−ＨＥＴＥ）を形成して求める。この試験については
Ｂｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒ＋ｓａｃｏｌｏｇｙ
　３２、（１９８３）　３６２に記載されてし玉る。

この試験で４−［［６−（６，７−ジヒドロキシ−２−
ナフタレニル）−６−オキソヘキシル］オキシ］−２−
ヒト１コキシー３−プロピル安息香酸は、！−２ｎＭの
抑制濃度（ＩＣｓｅ）を、そして４−［Ｕ４−（６，７
−ジヒドロキシ−２−ナフタレニル）−ブトキシ］−２
−ヒドロキシ−３−プロピル安息香酸は４．７ｎＭのＩ
Ｃ，。を示す。

ラット腹腔マクロファージアッセイ、１１１　Ｖｌｔ、
ｒＯクラット腔マクロファージアッセイは、試験化合物
が、原形質膜中に蓄えられた燐脂質からアラキドン酸が
放出され、次いでアラキドン酸がΔ５−リボキシゲナー
ゼ（５−ＬＯ）及びシクロオキシゲナーゼ（Ｇｏ）代謝
経路によって代謝されて、同細胞によって排泄される最
終生成物：即ちロイコトリエンＢ４（ＬＴＢい５−ＬＯ
経路から）及びプロスタグランジンＥ　ｓｃ　Ｐ　Ｇ　
Ｅ　＊、ＣＯ経路から）に変換される過程に及ぼす影響
力を測定する。

マクロファージはラットから、その腹腔をＣＢ４＋及び
Ｍｇ”＋を除いた燐酸塩緩衝溶液（ＰＢＳ）で洗浄して
得た。細胞はＰＢＳで３回洗浄し、Ｌ−グルタミン及び
Ｄ−グルコースを含み、そして１０％のウシ胎仔血清を
補足したＤｏ　ｌ　ｂ６ｃｃｍ改質Ｅａｇｌｅ媒体（Ｇ
　ｉ　ｂｅ。

Ｌａｂｏｒ３ｔｏｒ　ｉ、ｅｓ）中に再懸濁した。細胞
はＣｏａｌｔｅｒＺＢＡ　ｍ胞計数器で計測してから、
４　ｘ　１０＠ｃａｌ１ｇ／層０の濃度に再懸濁した。

細胞懸濁液３＊Ｑを直径３　ｃｍのグラスチック製培養
皿に加え、細胞を３７℃で９０分間付着させた。培養皿
はＰＢＳで３回洗浄して、未付着の細胞を除去した。１
４ｃｍＡＡｃ、約５４７１　Ｃｌ／１１１１１１Ｏ１）
を細胞に添加しくｌ　ｐｃｉ／皿）、９０分間組み入れ
させた。組み入れられなかつた１　４　Ｃ−ＡＡを除き
、細胞層はもう３回ＰＢＳで洗浄した。

試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、燐酸塩緩衝Ｈａｎｋの
平衡塩溶液中で、適当な濃度にまで希釈した。

細胞は、試験化合物、又は試験化合物を溶解するのに使
用した溶媒（対照）と共に３７℃で３０分間培養し、そ
してカルシウムイオン透過担体Ａ　２３１８７（５ｘ　
１０″″Ｍ）で刺激した。細胞外液は除去し、アラキド
ン酸代謝から開成に放出された１４Ｇ放射能を、液体シ
ンシレージョンスペクトル法で測定した。ＬＴＢ、及び
ＰＧＥ、の量は細胞外液中、特定の抗血清を使用した放
射免疫測定法によって測定した。試験化合物、又はｖＩ
Ａ準の効果は、Ａ２３】８７の存在下に生ずる最高の効
果を何％阻害するかを計算し、そして５０％阻害濃度（
ＩＣＩＯ）として表した。

この分析は、試験化合物によるアラキドン酸代謝５−・
■、０及びＣＯ経路の阻害を測定するもので、その結果
はそれぞれ、Ｌ　Ｔ　Ｂ　、生成及びｒ”ＧＥ、生成５
０％阻害濃度（ＩＣ，、）として表されるゆ本試験で、
４−［［６−（６，７−ジヒドロキシ−２−ナックレニ
ル）−６−オキソへづ２シル］オキシ］−２−ヒドロキ
シ−３−プロピル安息香酸は、ＬＴＢ、に対して３μＭ
、そしてＰＧＥ、形成にに対して２μＭの５０％抑制濃
度（ＩＣ，。）を、モして４−［［４−（６，７−ジヒ
ドロキシ−２−ナフタレニル）−ブトキシ１−２−ヒド
ロキシ−３−プロピル安息香酸はＬＴＢ、に対して３μ
Ｍ１そしてｐｃＥ＊形成に対して２μＭの５０％抑制濃
度（Ｉ　Ｃｍ。）を示した。

ラットにおける酢　誘導大腸炎ｉｎ　ｖｉｖ。

ラット酢酸誘導大腸炎バイオアッセイは、　Ｊ、Ｅ。

Ｋｒａｗｉｓｚ、　ｅｔ　ａｌ、　ＨＡ＋ｕｅｒ、　Ｊ
、　Ｐｒｏｃ＋Ｇａ５ｔｒｏ、　Ｃｏｌ。

Ｒｅｃ、　Ｓｕｒｇ、　３１：　１１−１８　（１９８
０）、及びＰ、　５ｈａｒｏｎａｎｄ　Ｗ、Ｆ、　５ｔ
ｅｎｓｏｎ　；　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　
８８　：　５５−６３　（１９８５）に記載されている
。酢酸誘導大腸炎は炎症細胞が結腸中に移動することに
特徴があり、粘膜中のこのような細胞はミエロペルオキ
シダーゼ、即ちこれら細胞の標識酵素の活性を測定して
、その数を知ることができる。正の望ましい活性は、酢
酸によって引き起こされた高水準のミエロペルオキシダ
ーゼが低下することによって示される。

雄のラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｖｌｅｙＸ重量が１
５０ないし３００９）に１日２回２日間、基剤（水又は
ジメチルスルホキシド）又は水に懸濁した、又はジメチ
ルスルホキシドに溶解した阻害剤試験化合物で予備処理
し、それから経口投与する。３日日、動物は前２日と同
じ処理を受け、ｍｅｔｏｆａｎｅ麻酔下に２．５％酢酸
２ｍｆｆを結腸内腔に注射、続いてすぐに３ｒａＱの空
気及び３寓Ｑの燐酸塩緩衝溶液を注射し、（酢酸が結腸
内に十分な時間存在し、ひどい壊死あるいは非可逆性の
損傷を生ずること無しに炎症を起こさせる）。約１６時
間後、２回目の試験化合物を同量、動物に与える。酢酸
投与２４時間後、動物は屠殺され、結腸粘膜を切り離し
、ｐＨ６の緩衝水溶液中、　Ｔ　ｉｓｓｕｍｉｚｅｒあ
るいは同様な機器を使用してでホモジェネートし、そし
てミエロペルオキシダーゼを、Ａ、　Ｖｏｌｌｅｒ、　
Ｄ、Ｅ、　Ｂｉｄｗｅｌｌ及びＡ、　Ｂａｒｔｌｅｔｔ
による酵素結合免疫吸着検定法ＥＬＩＳＡ　（Ｅｎｚｙ
ｍｅ　Ｌｉｎｋｅｄ　Ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ　Ａ
ｓ５ａｙ：　）　（Ｚ。

ｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｏｃ、、　Ｌｏｎｄｏｎ、　１９
７９＋　ｐ　２９−３０）によって、０−フユニレンジ
アミンを発色体として使用してホモジエネート中で測定
する。

本発明の代表的な化合物のデータを表１に挙げた。

表　　１ 表　１（続き） 式（１）の化合物、又はその塩、又は式（Ｉ）の化合物
、又はその塩を治療的に効果のある量含む組成物を、本
技術分野で良く知られた方法で投与することが出来る。

このようにして、式（Ｉ）の化合物、又はその塩は単独
か、又はその他の薬剤と共に経口投与又は直腸投与出来
る。経口投与の場合、記載の化合物は例えばタルク、澱
粉、錠剤、乳糖又はその他の不活性な成分、即ち薬学的
に受容できる担体と混合した錠剤、カプセルの形で、例
えば砂糖、又はその他の甘味剤、調味剤、着色剤、増粘
剤、及びその他従来からの増量剤と混合した水溶液、懸
濁液、エリキシル′１ｆｉ（ｅｌｉｘｉｒ）又は水アル
コール性溶液、又は経口投与用ビーズ剤の形で投与でき
る。直腸投与の場合、希望の化合物は不活性担体材料、
例えばココアバター又はそのような材料を使用しｌ；坐
剤の形で投与することができる。

本発明の実用化の場合、投与する式（Ｉ）の化合物、又
はその塩の投与量、及び投与回数は、これら特定化合物
、又はその塩の効力、活性の持続性、投与経路、並びに
条件の苛酷さ、治療される哺乳動物の年令、その他によ
って決まってくる。

本発明を実用化する際に予想される式（１）の化合物、
又は塩の経口投与量は、１日当たり、約２５ないし約１
００　ｍ　ｇ　ｓ好ましくは約２５ないし２５０ｍｇの
範囲で、１回か数回に分けて投与する。

以下実施例によって本発明を更に説明する。特に断らな
ければ抽出物は無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。

実施例　１ ａ）１０２ｇの２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル、
５４−の臭化アリル、及び１２６　ｇの炭酸カリウムを
アセトン３００１中で混合、撹拌しながら３時間還流す
る。反応混合物は濾過し、固体はアセトンで洗浄する。

濾液からアセトンを減圧下に除いてから、残渣を蒸留し
て、沸点が１０６−１０８°Ｏ１０，３＋ｎｍの２−ヒ
ドロキシ−４−（２−ゾロベニルオキシ）安息香酸メチ
ルエステルを得た。

ｂ）８１ｇの生成物ａ）をアルゴン雰囲気下に１８０−
１８５℃に加熱した。１１／２時間後、温度を２１０°
０にとげ、１１／２時間保った。冷却擾、油状物は結晶
化し、それをエーテル−石油エーテルから再結晶し、融
点が６５−６６°Ｃの２，４−ジヒドロキシ−３−（２
−ゾロベニル）安息香酸、メチルエステル、３７ｇを得
た。

Ｃ）５４ｇの生成物ｂ）を９００　ｍＱのエタノールに
溶解し、３ｇのｌＯ％炭素担体上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ
）と共に水素雰囲気下で４５分間振盪する。触媒を濾別
し、濾液を減圧下に濃縮して油状物を得、これは固化す
る。ヘキサンと撹拌してから、生成物は濾過して、融点
が６６−６８℃の２．４−ジヒドロキシ−３−プロピル
安息香酸メチル５１９を得た。

ｄ）生成物Ｃ）を７５０１のメタノールに溶解し、４１
５　ｍＱの３Ｎ水酸化ナトリウム４１５　ｙＱと共に撹
拌しながら３時間還流した。減圧下にメタノールを除去
し、残渣を水及び６Ｎ塩酸で処理した。生成物を酢酸エ
チルで抽出、抽出物は乾燥、減圧下に濃縮して粗製酸を
得た。この酸（３５ｇ）、２３　ｔａＱの塩化ベンジル
、及び１７　ｇの重炭酸ナトリウムとを２５０　ｍ（ｌ
のＤＭＦ中で撹拌しながら６０℃で２３時間加熱した。

減圧下に溶媒を除去、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液
で処理、そして得られた生成物は酢酸エチルで抽出した
。乾燥抽出物は減圧下に濃縮し、残渣を１５％酢酸エチ
ル−ヘキサンを用いたＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラ
フィ）で精製、融点が８６−８８℃の２，４−ジヒドロ
キシ・−３−プロピル安ＪＬｔ酸フェニルメチルエステ
ル３６ｇをｉだ。

ｅ）塩化アルミニウム（２，７ｇ）を５．０ｖの６−ブ
ロモヘキサノイルクロリドを４０　ｍＱ塩化メチレンに
溶解した溶液に添加した。得られた溶液を水浴で冷却、
それに３３３ｇの２．３−ジメトキシナフタレンを添加
したつ撹拌１時間後、反応混合物を室温で１７時間放置
した。水を添加、有機層を分離、重炭酸ナトリウム溶液
で洗浄した。抽出物を乾燥、減圧下に濃縮した。酢酸エ
チルーヘキサンから結晶化し、融点が８１−８２℃の６
−ブロモ−１−（ｆｉ、７−ジメトキシ・・２−ナック
レニル）−１−ンヘキサノン３．８　ｇｔＮｔ＝。

ｆ　）　１６．３　ｇの生成物ｅ）、ｌＯ％Ｆ　、ｉ／
　Ｃ−２００ｒｐｒＱの酢酸及び４滴の濃硫酸の混合物
を水素圧３４５００Ｐａの雰囲気十に２２時開成拌した
３反応混合物を濾別、濾液を減圧下に濃縮した。エーテ
ル−・キサンから再結晶して、融点が７４−７６°Ｃの
２−（６−ブロモヘキサシル）−６゜７−ジメトキシナ
フタレンを得た。

ｇ）　９．８８　ｇの生成物ｆ）を、２００　ｒｘＱの
塩化メチレンに溶解、アルゴン雰囲気下−７０℃に冷却
、それに７１ｍｍのＩＭの３臭化ボロン塩化メチレン溶
液７１　ｗｚ（ｌを添加した。反応混合物は３０分間撹
拌し、次いで一２０℃で２２時間保持した。水を加え、
有−層を分離、減圧下に濃縮した。残渣をエーテルに溶
解、得られた溶液をｌＮ塩酸と振盪した。エーテル層を
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄、乾燥、そして減圧下に濃
縮した。得られた固体（８，６２９）、９．５鱈の臭化
ベンジル、及び１１ｇの炭酸カリウムの混合物をアセト
ン中で撹拌還流した。反応混合物を減圧下に濃縮、残渣
を酢酸エチル−ヘキサン（１：　ｌ）で処理した。濾過
後、精製物をＨＰＬＣで５％酢酸エチル−ヘキサンを使
用して精製、８．６ｇの、融点が６４−６６℃（エーテ
ル−ヘキサン）の２−（６−ブロモヘキシル）−６，７
−ビス−（フェニルメトキシ）ナフタレンを得た。

ｈ）上記ｅ）におけるように、２７．７ｇの５−ブロモ
ペンタノイルクロリドから２６．５９の融点が９３〜９
５℃（アセトン−ヘキサン）の５−ブロモー１−（６，
７−シメトキシー２−ナフタレニル）−１−ペンタノン
を得た。

ｉ）上記ｅ）におけるように、２１．５　ｒａＱの４−
クロロブチリルクロリドから３１．５９の融点９８−９
９℃の４−クロロブチリル−１−（６，７−シメトキシ
ナ７タレニル）−１−ブタノンを得た。

この物質の混合物を、上記ｆ）におけるように水素化し
て、１９．６９の融点６７−６９℃の２−（４−クロロ
ブチリル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得た。

ｊ）上記ｇ）におけるようにして、１７．０　ｇの２−
（４−クロロブチリル）−６，７−ジメトキシナフタレ
ンを、２−（４−クロロブチリル）−６，７−シヒドロ
キシナ７タレンに変え、後者を２−（４−クロロブチル
）−６，７−ビス（フェニルメトキシ）ナフタレン、融
点５４−５９℃に変えた。

ｋ）上記ｅ）におけるように、　３．ＯｔａＱの３−ク
ロロゾロピオニルクロリドを、４．７０ｇの融点１３６
〜１３７℃の３−クロロ−１−（６，７−シメトキシー
２−ナフタレニル）−１−プロパノンに変え、そして後
者をｆ）と同じようにして、２．８８　ｇの２−（３−
りａロプロビル）−６゜７−シメトキシナフタレン４９
−５３℃に変換した。

１　）　３．０９の２−（４−クロロブチリル）−６，
７−ジメトキシナフタレンを２５　ｍｎの塩化メチレン
に溶解した溶液を水浴で冷却、撹拌しながらそれに１０
　ｍＱの塩化メチレンに溶解した１、３ｍｆｆのスルフ
リルクロリドを添加した。反応混合物は、３℃で３０分
間、２４℃で６時間撹拌し、それから重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄、乾燥、そして減圧下に濃縮した。

２．５％酢酸エチル−ヘキサンを使用したＨＰＬＣで精
製し、３．３２　ｇの１．４−ジクロロ−６−（４−ク
ロロブチル）−２，３−ジメトキシナフタレンを得た。

ｍ）　３．８０９の６−ブロモ−１−（６，７−シメト
キシー２−ナフタレニル）−１−ヘキサノン、２．１８
９の２．４−ジヒドａキシ−３−プロピル安息香酸メチ
ルエステル、２．９９の炭酸カリウム、及び０．３　ｙ
ｒＱのＴＤＡ−１を８０−のトルエンに加えた混合物を
還流下に４６時間撹拌した。反応混合物を濾過、濾液は
減圧下に濃縮した。酢酸ユチルーヘキサンから再結晶し
て、融点、１１１ないし１１２℃の２−ヒドロキシ−４
［［６−（６，７−シメトキシー２−ナフタレニル）−
６−オキソヘキシル］オキシ］−３−プロピル安息香酸
を得た。

実施例　２ ４６２ｇの実施例１ｍ）の生成物を１００１のメタノー
ルに溶解した溶液、５０Ｉのジオキサン、及び３４　ｍ
ＱのＩＮ水酸化ナトリウムとを８時間撹拌還流した。本
能混合物を減圧下に濃縮、残渣を酸性化し、生成物を酢
酸エチルで抽出した。乾燥した抽出物を濃縮し、生成物
をメタノール及び水から再結晶し、３．４８　ｇの、２
−ヒドロキシ−４−［６−（６，７−シメトキシー２−
ナフタレニル）−６−オキソヘキシル］オキシー３−プ
ロピル安息香酸（融点：　１４４−１４６℃）を得た。

里１１＠　　３ 実施例　２の生成物２．０ｇを、実施例１ｇ）における
ように三臭化ホー素で処理して、１．４６９の４−［６
−（６，７−ジ辷ドロキシ−２−ナフタレニル）−６−
オキソヘキシルＪオキシＪ−２−ヒドロキシ−３−プロ
ピル安息香酸（融点：　２０５−２０７℃）を得た。

衷！！−１ ７，６０ｇの６−ブロモ−１−（６，７−シメトキシー
２−ナフタレニル）−１−ヘキサノン、５．９６　ｇの
２．４−ジヒドロキシ−３−プロピル安息香酸フェニル
メチルエステル、５．７５９の炭酸カリウム、及び３．
２０　ｙの沃化ナトリウムとの混合物を１００　ｍＱの
アセトンと２５ｍＣのＤＭＦの中で２６時間攪拌還流し
た。溶媒を減圧下に除去し、生成物をＨＰＬＣで２％酢
酸エチル−トルエンを使用して精製し、　８．１４９の
２−ヒドロキシ−４−［（６，７−シメトキシー２−ナ
フタレニル）−６−オキソヘキシル］オキソ］−３−プ
ロピル安息香酸フェニルメチルエステルを得り。

実施例　５ ８．１　ｇの実施例　４の生成物及び０．６ｇの１０％
Ｐｄ／Ｃの混合物を、３００　ｒａＱのＴＨＦＨＦ中水
素気囲気９３時間振盪。反応混合物を濾過、濾液を減圧
下に濃縮して、固体を得た。アセトン−水から再結晶し
、５゜Ｏｇの２−ヒドロキシ−４−［［６−（６，７−
シメトキシー２−ナフタレニル）−６−オキソヘキシル
〕オキシ］−３−プロピル安息香酸（融点：　１６７−
１６８℃）を得た。

実施例　６ １．０　ｇの実施例　３の生成物、１．８１の沃化エチ
ル、及び０．２０　ｇの重炭酸ナトリウムとの混合物を
１５−のＤＭＦ中で撹拌、５０℃で７時間加熱した。溶
媒を減圧下に除去し、生成物を酢酸エチルで抽出した。

乾燥抽出物を濃縮、得られた生成物をアセトン−ヘキサ
ンから再結晶し、０−８２　ｇの４−［［６−（６，７
−ジヒドロキシ−２−ナフタレニル）−６−オキソヘキ
シル］オキソ】−２−ヒドロキシ−３−プロピル安息香
酸エチルエステル（融点：　１７０−１７２℃）を得た
。

実施例　７ 実施ｆｌｌｆ）と同様に、実施例　２の生成物１．５ｇ
を水素化し、１．０６　ｇの２−ヒドロキシ−４−［６
−（６，７−シメトキシー２−ナフタレニル）ヘキシル
オキシ１−３−プロピル安息香酸（融点：　１ｏ２−ｘ
ｏ４°Ｃ）を得た。

衷施例　旦 実施例　７の生成物１．０５　ｇを実施例　１ｇ）と同
様に、三臭化ホー素で処理し、０゜７２　ｇの　４−［
６−（６，７−シヒＦＯキシ−２−ナフタレニル）ヘキ
シルオキシ］−２−ヒドロキシ−３−プロピル安息香酸
を得ｔこ　。

裏凰男、−−旦 ２．３８９の２−（６−ブロモヘキシル）−６，７〜ビ
ス（フェニルメト４シ）ナフタレンと１．３５　ｙの２
，４−ジヒドロキシ−３−プロピル安息香酸フェニルメ
チルニスアルとを実施例　４と同様に反応させて、２．
６４９の２〜ヒドロキシ−４−［６−（６，７−ビス（
フェニルメトキシ）〜２−九フタレニル）ヘキシルオキ
シ］−３−プロピル安息香酸フェニルメチルエステル（
８点：　９４−９７℃）を得た。

実施例　ＩＱ 実施例　９の生成物２．６ｇを実施例　５と同様に処理
して、１．１７　ｇの４−［６−（６，７−ジヒドロキ
シ−２ナフタレニル）ヘキシルオキシ］−２−ヒドロキ
シ−３−プロピル安息香酸（融点８１６５−１６７℃）
を得た。

実施例　１１ ３．１６　！？の２−（４−クロロブチル）−６，７−
シメトキシナフタレンと２．３４９の２，４−ジヒドロ
キシ−３−プロピル安息香酸メチルアルｉルとを、実施
例　４と同様に処理して、４．０８９の２〜ヒト「Ｊキ
シ−４−［４−（６，７−ジメト・キシ−２−ナフタレ
ニル）ブトキシ］−３−フロビル安息香酸メチルエステ
ルｔ−ｉだ。

寒亙！−−邦 ４．０５　ｇの実施例１１の生成物を、実施例　２と同
様に処理して、３．３４　ｇの２−ヒドロキシ−４−［
４−（６，７−シメトキシー２−ナフタレニル）ブトキ
シド３−プロピル安息香酸（融点：　１４７−１４８°
Ｃ）を得た。

実施例　１３ 実施例　１２の生成物３．３ｇを実施例　１ｇ）と同様
に、三臭化ホー素で処理して、１．８５　ｇの４−　Ｃ
４−（６，７−ジヒドａキシ−２−ナフタレニル）ブト
キシ〕−２−ヒドロキシ−３−プロピル安息香酸（融点
：　１７３−１７５°Ｃ）を得た。

実施例　１４ ５．０ｇの２−（４−クロロブチル）−６，７−ビス（
７エ二ルメトキシ）す７タレンと３．３　ｇの２．４−
ジヒドロキシ−３−プロピルフェニルメチルゴスチルと
を、実施例　４と同様に処理して、６゜２ｇの２−ヒド
ロキシ−４−［４−（６，７−ビス（フェニルメｔ・キ
シ）−２−ナフタレニル１ブトキシ１−３−プロピル安
息香酸フェニルメチルエステル（融点：　８７−８９℃
）を得た。

実施例　１５ 実施例　Ｉ４の生成物６．２ｇを実施例　５と同様に処
理して、２．７５　ｇの４−ｒ４−（６，７−ジヒドロ
キシ−２−ナフタレニル）ブトキシ］−２−ヒドロキシ
−３−グロビル安息香酸（融点：　１７６−１７７°Ｃ
）を得た。

実施例　１６ ３．３ｇの２−（６−ブロモヘキシル）−６，７−ビス
（フェニルメトキシ）ナフタレンと１．０９の４−ヒド
ロキシ安息香酸メチルエステルとを、実施例　４と同様
に処理して、３．３ｇの４−［６−（６，７−ビス（フ
ェニルメトキシ）−２−ナフタレニル】ヘキシルオキシ
】安息香酸メチルエステル（融点：　１２１−１２５℃
）を得た。

実施例　１７ 実施例　１６の生成物、３．３９を実施例　２と同様に
処理して、４−［６−（６，７−ビス（フェニルメトキ
シ）−２−ナフタレニル１ヘキシルオキシ］安息香＃　
（融点：　１５３−１５５６０）を得た。

実施例　１８ 実施例　１７の生成物、３．０ｇを実施例　５と同様に
処理して、１．８　ｇの４−［６−（６，７−ジヒドロ
キシ−２−ナフタレニル）ヘキシルオキシ］安息香酸を
得た。

実施例　１９ ３．４ｇの２−（３−クロロプロピル）−６，７−シメ
トキシナフタレンと３．７ｇの２．４−ジヒドロキシ−
３−プロピル安息香酸フェニルメチルエステルとを、実
施例４と同様に処理して％　４．９７９の２−ヒドロキ
シ−４−［３−（６，７−シメトキシー２−ナフタレニ
ル）−プロボキ’１ｌ−３−フロビル安息香酸フェニル
メチルエステルを得た。

実施例　２０ ４．９５９の実施例　１９の生成物を実施例　５と同様
に処理して、４．１　ｇの２−ヒドロキシ−４〜［３−
（６，７−シメトキシー２−ナフタレニル）プロポキシ
］−３−プロピル安息香酸（融点：　１６５−１６８°
０）を得た。

実施例　２１ ４．０５　ｇの実施例２０の生成物を、実施例　１ｇ）
と同様に三臭化ホー素で処理して、２−９８　ｇの４−
Ｃ３（６，７−ジヒドロキシ−２−ナフタレニル）プａ
ポキシ１−２−ヒドロキシ−３−プロピル安息香酸（融
点：　２１８−２２０℃）を得た。

実垢１列　２２ ５．０３　ｇの２−（２−とドロキシエチル）−６，７
−シメトキシナフタレンを７５田４の塩化メチレンに溶
解した溶液を水浴中で冷却しながら、それに６！！ａの
トリエチルアミンを添加、更に２．２　ｔｒｒ（ｌのメ
タンスルホニルクロリドを添加した。反応混合物を３°
０で１時間撹拌、次いでＩＮ塩酸、更に５％重炭酸ナト
リウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥、減圧下に濃縮、
２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−６，７−
シメトキシナフタレンを得た。このメシレ二ト、５−５
９の２．４−ジヒドロキシ−３−プロピル安息香酸フェ
ニルメチルエステル、０．７　ｍＱのＴＤＡ−１及び５
．４ｇの炭酸カリウムを混合して、トルエン１８０　＊
Ｑ中撹拌還流を１８時間実施した。反応混合物を水洗、
乾燥、減圧下に濃縮、得られた固体を塩化メチレン−メ
タノール−水から再結晶し、８．６ｇの２−ヒドロキシ
−４−［２−（６，７−シメトキシー２−ナフタレニル
）エトキシ１−３〜プロピル安息香酸フエニルメチルエ
ステル（融点：１１２−１１３℃）を得た。

実施例　２３ 実施例　２２の生成物を８．６ｇと１．０ｇの１０％Ｐ
ｄ／Ｃ触媒とを　１５０　ｍＱの酢酸エチル及び１００
ｍ（２のＴＨＦ中で水素圧３７２．６０Ｐａ下に４時間
撹拌した。実施例　５と同様に後処理し、酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶し、６．４　ｇの２−ヒドロキシ−
４−（２−（６，７−シメトキシー２−ナフタレニル）
エトキシ］−３−プロピル安息香酸（融点：　２０９−
２１０℃）を得た。

え施例　２４ 実施例　２３の生成物６．４ｇを実施例　１ｇ）と同様
に処理して、０．３３　ｇの４−［２〜（６，７−ジヒ
ドロキシ−２−ナフタレニル）エトキシ１−２−ヒドロ
キシ−３−プロピル安息香酸（融点：　２１６−２１８
℃）を得た。

実施例　２５ ３．３ｇの２−（６−ブロモヘキシル）−６，７−ビス
（フェニルメトキシ）ナフタレンと１．１９の２，４−
ジヒドロキシ安息香酸メチルエステルとを実施例　４と
同様に処理して３．２ｇの２−ヒドロキシ−４−［６−
［６，７−ビス（フェニルメトキシ）−２−ナフタレニ
ル］ヘキシルオキシ］安息香酸メチルエステル（融点：
　１２９−１３１℃）を得た。

実施例　２６ ３．２ｇの実施例　２５における生成物を１００　ｍ＋
２のメタノールと５Ｑ　ｒｓＱのジオキサンとに溶解し
た溶液を、３．６　ｍ（ｌの６Ｎ水酸化ナトリウム溶液
と共に撹拌し、６９時間還流した。実施例　２と同様に
後処理して３．１ｇの２−ヒドロキシ−４−［６−［６
，７−ビス（フェニルメトキシ）２−ナフタレニルＪヘ
キシルオキシ］安息香酸（融点：　１４９−１５３℃）
を得た。

実施例　２７ ３．１ｇの実施例２６の生成物を実施例５と同様に処理
して、１．５９の４−［６−［６，７−ジヒドロキシ−
２−ナフタレニル］へキシルオキテコ−２−ヒドロキシ
安息香酸（融点：　１９０−１９２°Ｃ）を得た。

実施例２８ １５．０９の５−ブロモ−１−（６，７−シメトキシー
２−ナフタレニル）−１−ペンタノンと１２．３　ｇの
２．４−ジヒドロキシ−３−フロビル安息香酸フェニル
メチルエステルとを実施例　４と同様に処理して、１７
．６　ｇの２−ヒドロキシ−４−［５−［６，７−シメ
トキシー２−ナフタレニル１−５・−オキソペンチル］
オキシ］−３−プロピル安息香酸フェニルメチルエステ
ルｌＪ！　＋　１２６−１２７℃）を得た。

声施例鍛 １５．６５　ｇの実施例２８の生成物と３８　ｍＱの３
Ｎ水酸化ナトリウム溶液とを４００　ｒｎＱのメタノー
ルと１２５　ｍＱのジオキサン中で撹拌下８時間還流し
た。

実施例２と同様に後処理し、アセトン−ヘキサンから再
結晶して、２−ヒドロキシ−４−［５−［６，７−シメ
トキシー２−ナフタレニルＪ−５−オキソペンチル］オ
キシ１−３−プロピル安息香酸（１７７−１７８°Ｃ）
を得た。

実施例３０ ５．０ｇの実施例２９の生成物を、三臭化ホー素で実施
例　１ｇ）と同様に処理して２．６９の４−［５−［６
，７−ジヒドロキシ−２−ナフタレニルコー５−オキソ
ペンチル］オキシ］−２−ヒドロキシ−３・・プロピル
安息香酸（融点：　２１３−２１４℃）を得た。

実施例３１ ７．３ｇの実施例２９の生成物と２．０ｇの１０％Ｐｄ
／Ｃ触媒との混合物を１５（ｌ　ｒｔｒ（ｌのＴＨＦ、
１０ｍｆｆの酢酸及び２滴の濃硫酸中、水素圧３７．２
６０　Ｐａ下に６時間域派した。実施例　ｉｆ）と同様
に後処理し、塩化メチレン−ヘキサンから再結晶して、
２−ヒドロキシ−４−［５−［６，７−シメトキシー２
−ナフタレニル］ペンチルオキジ］−３−プロピル安息
香酸（融点：１３５−１３７°Ｃ）を得た。

実施例３を ６．１８　ｇの実施例３１の生成物を三臭化ホー素で実
施例　１ｇ）と同様に処理して、３．０ｇの４−　［５
−（６，７−ジヒドロキシ−２−六７タレニル）ペンチ
ルオキシ］−２−ヒドロギシ−３−プロピル安息香酸（
融点＝１６５−１６７°Ｃ）を得た・ 実施例３３ ３．２９　ｇの１．４〜ジクロロ−６−（４−クロロブ
チル）−２゜３−ジメトキシナフタレンと２．７０　ｇ
の２，４−ジヒドロキシ−３−フロビル安息香酸フェニ
ルメチルエステルとを実施例　４と同様に処理して、４
−２８９の４−［４−［５，８−ジクロロ−６，７−シ
メトキシー２−ナフタレニル）ブトキシ］−２，４−ジ
ピドロキジ−３−プロピル安息香酸フェニル、メチルエ
ステル（融点：　６６−６８℃）を得た。

衷搾例３４ ４．０６　ｇの実施例３３の生成物を実施例２と同様に
処理して、３．１１　ｇの４−［４−［５，８−ジクロ
ロ−６，７ジメトキシー２−ナフタレニル）ブトキシ］
−２−ヒドロキシ−３〜プロピル安息香酸（融点：　１
８１−１８２°Ｃ）を得ｔこ　。

実施例３５ 実施例３４の生成物、３．１７　ｇを三臭化ホー素で実
施例　１ｇ）と同様に処理して、１．５０　ｇの４−［
４−［５，８−ジクロロ−６，７−ジヒドロキシ−２−
ナフタレニル）ブトキシ］−２−ヒドロキシ−３−プロ
ピル安息香酸（融点：　２０１−２０３°Ｃ）を得た。

下記の錠剤及びカプセルをそれ自体公知の方法で調製し
に。

実施例　八 錠剤処方物（湿式顆粒化法） 実施例１３の生成物 ラクトース プレゲル化澱粉　　　　１６　　　３０　　　５０改質
澱粉　　　　　　　３０　　　４０　　　５０ステアリ
ン酸Ｍｇ　　　　　２　　　６　　　　８合計　　　２
８０　　５７６　　１１０８実施例　Ｂ カプセル処方物 ｍｙ／カプセル 成　　　分 実施例１３の生成物 含水ラクトース コーンスターチ タルク ステアリン酸Ｍｇ 合計 衷１ｆｆ−旦 湿式顆粒化処方物 ｒａｇ／錠剤 成　　　分 実施例Ｉ３の生成物 ポリビニルピロリドン 無水ラクトース 微細結晶セルロース 改質澱粉　　　　　　　　１０１５ ステアリン酸Ｍｇ　　　　　　　２　　　３合計　　　
　２００　　２５０ 実施例　Ｄ 軟質ゼラチンカプセル処方物 成　　分　　　　　　　　ｍｇ／カプセル実施例１３の
生成物　　　５０　　　１５０ポリエチレン グリコール４００　　　　３２５　　　５５０中鎖モノ
グリセライド　１００　　　１５０ポリソルベート　８
０　　　２５　　　５００合計　　　　５００　　１０
００ 実施例　Ｅ 溶場性ビーズ状処方物 ビーズ／成分　　　　　　　ｍｙ／カプセル実施例１３
の生成物　　　２５　１００　２５０微細結晶性セルロ
ース　　１００　２００　２５０ポリビニルピロリドン
　　ｔｏ　　　２０　　３００合計１３５　３２０　５
３０ 上記実施例に記載した方法と同様な方法で製造できる本
発明の化合物の例として、更に下記の化合物を挙げるこ
とができる。

４−　［［５−（６，７−ジヒドロキシ−２−ナフタレ
ニル）−５−オキソペンチル】オキシゴー２−ヒドロキ
シ−３−プロピル安息香酸、 ４−［［７−（６，７−ジヒドロキシ−２−ナフタレニ
ル）−７−オキソヘプチル］オキシ］−２−ヒドロキシ
−３−プロピル安息香酸、 ４−［［訃（６，７−ジヒドロキシ−２−ナフタレニル
）−８−オキソオクチル１オキシ１−２−ヒドロキシ−
３−プロピル安息香酸、 ４−［［９−（６，７−ジヒドロキシ−２−ナフタレニ
ル）−９−オキソノニルＪオキシ］−２−ヒドロキシ−
３−プロピル安息香酸、 ４−［［６−（６，７−ジヒドロキシ−２−ナフタレニ
ルル６−オキソヘキシル］オキシ１−２−ヒドロキシ安
息香酸、４−［［６−（６，７−ジヒドロキシ−２−ナ
フタレニル）−６−オキソヘキシル］オキシ］−３−プ
ロピル安息香酸、４−［［６−（６，７−ジヒドロキシ
−２−ナフタレニル）−６−オキソヘキシル１オキシ１
安息香酸、 ４−［［６−（６，７−ジヒドロキシ−２−ナフタレニ
ル）−６−オキソヘキシル］オキシ］−２−ヒドロキシ
−３−プロピル安息香酸、 ４−［［６−（５，８−ジクロロ−６，７−ジヒドロキ
シ−２−ナフタレニル）−６−オキソヘキシル］オキシ
］−２−ヒドロキシ−３−プロピル安息香酸、 ４−［［７−（６，７−ジヒドロキシ−２−ナフタレニ
ル）へブチルオキシ］−２−ヒドロキシ−３−プロピル
安息香酸、４−［［８−（６，７−ジヒドロキシ−２−
ナフタレニル）オクチルオキシ】−２−ヒドロキシ−３
−プロピル安息香酸、４−　［［９−（６，７−ジヒド
ロキシ−２−ナフタレニル）ノニルオキシＪ−２−ヒド
ロキシ−３−プロピル安息香酸、４−　［［１Ｏ−（６
，７−シヒドロギシー２−ナフタレニル）デシルオキシ
Ｊ−２−ヒドロキシ−３−プロピル安息香酸、４−［［
６−（５，８−ジクロロ−６，７−ジヒドロキシ−２−
ナフタレニル）ヘキシルオキシ〕−２−ヒドロキシ−３
−プロピル安息香酸、 ４−［［４−（５，８−ジクロロ−６゜７−ジヒドロキ
シ−２−ナフタレニル）ブトキシ］−２−ヒドロキシ安
息香酸、４−［［４−（５，８−ジクロロ−６，７−ジ
ヒドロキシ−２−ナフタレニル）ブトキシ］−２−ヒド
ロキシ安息香酸エチルエステル、 ４−　［［４−（６，７−ジヒドロキシ−２−ナフタレ
ニル）ブトギシ］−２−ヒドロキシ−３−プロピル安息
香酸、４−　［［４−（６，７−ジヒドロキシ−２−ナ
フタレニル）ブトキシＪ安息香酸、 ４・［［４−（６，７−ジヒドロキシ−２−ナフタレニ
ル）ブトキシ］−３−プロピル安息香酸、 ４−　［［４−（６，７−ジヒドロキシ−２−ナフタレ
ニル）ブトキシ］−２−ヒドロキシ−３−プロピル安息
香酸、４−［［４−（６，７−ジヒドロキシ−２−ナフ
タレニル）ブトキシ］−２−ヒドロキシ−３−グロビル
安息香酸エチルエステル、 ４−［［６−（６，７−ジヒドロキシ−２−ナフタレニ
ル）ヘキシルオキシ］−２−ヒドロキシ−３−プロピル
安息香酸ゴチルエステルウ 本発明の主なる特徴及び態様は下記の通りである。

１６式（Ｉ） 式中 Ｒ′は水素、低級アルキル又はベンジルであり　Ｈｚは
水素、ヒドロキシ、又は低級アルカノイルオキシであり
、 Ｒ１は水素、又は低級アルキルであり、Ｒ１は水素、又
はハロゲンであり、 Ｒ１は水素、アシル、メチル又はベンジルであり、 ｍは０又はｌであり、そして ｎは２からｌＯまでの整数である、 のジヒドロキシナフタレン誘導体、そしてＲ１が水素の
時は、その薬学的に許容できる塩基との塩。

２、上記第１項記載の化合物において、Ｒ１が水素、又
は低級アルギルであることを特徴とする化合物。

３、上記第１項又は第２項記載の化合物において　Ｒ１
が水素であり、Ｒ２がヒドロキシであり、Ｒ３が低級ア
ルギル、特にプロピルであり　Ｒ４及びＲ′が水素であ
り、 ｎは４ないし６であり、そして ｎ〕は０であることを特徴とする化合物。

４、特許請求の範囲第１項記載の下記の化合物、即ち ４−［６−（６，７−ジヒドロキシ−２−ナフタレニル
）ヘキシルオキシｊ−２−ヒドロギシ−３−プロピル安
息香酸、４−し５〜（６，７−ジヒドロキシー２−・ナ
フタレニル）ペンチルオキシ］−２−ヒドロキシ−３−
プロピル安息香酸、４−［４−（６，７−ジヒドロキシ
−２−ナフタレニル）ブトキシ］−２−ヒドロキシ−３
−プロピル安息香酸、４−　［３・・（６，７−ジヒド
ロキシ−２−ナフタレニル）プロポキシ］−２にＩ！ロ
キシー３−プロピル安息香酸、４−［２−（６，７−ジ
ヒドロキシ−・２−ナフタレニル）エトキシ］〜・２−
ヒドロキシ・３−ノロビル安息香酸、４４６−（６，７
−ジヒドロキシ−２−ナフタレニル）へキシルオギシ］
安息香酸、 ４−１：６−（６、７−ジヒドロキシ−２−ナフタレニ
ル）ヘキシルオキシ］−２−ヒドロキシ−安息香酸、４
−［［６−（ａ、７−ジヒドロキシ−２−ナフタレニル
）−６−；ｔキンへキシル］オギシ］−２−ヒドロキシ
〜３−プロピル安息香酸、 ４−［［５−（６，７−シヒドロキンー２−ナフタレニ
ル）−５オキソペンチル］オギ一／］−２−ビトロキシ
−３ブ冒ビＪし安息香酸、 ４−［ｒ６−（ｆ３．７−ジヒドロキシ−２−ナフタレ
；ニル）−〇−オキンヘキシル］オキシ］−２−ヒドロ
キシ−３〜プロ：ごル安息香酸、及び ４−４４−（５，８−ジクロロ−６，７−ジヒドロキシ
ル２−ナノクレ５−ル）ブトギシ何〜２−ヒドロキシ−
３・・プロピル安息香酸。

５、医薬として使用するための」二記第１項ないし第４
項記載の化合物。

６、上記第１項ないし第４項記載のいずＦ′Ｉ４かの化
合物の製造基こおいて、 式（Ｈ） 式中 Ｘはハロゲンであり、 Ｒ１はメチル、アシル又はベンジルであり、そして Ｒ’、ｍ及びｎは上記第１項と同じである、のハロゲン
化化合物を、 式（Ｉ［［） して、得られる式（１）の化合物のＲ６とＲ７とがＲ＠
及びＲ１を示すようにすることを特徴とする製造法。

７、上記第１項記載の化合物及び製薬学的な担体材料を
含有する医薬組成物。

８、上記第１ｑ４記載の化合物の、炎症性疾患治療のた
めの医薬を製造するだめの使用。

９、上記第６項の方法によって、又はそれと明白に化学
的に同等な方法によって製造される上記第１項ないし第
４項の化合物。

ｌｌＪ 式中

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中 Ｒ＾１は水素、低級アルキル又はベンジルであり、Ｒ＾
   ２は水素、ヒドロキシ、又は低級アルカノイルオキシで
   あり、 Ｒ＾３は水素、又は低級アルキルであり、 Ｒ＾４は水素、又はハロゲンであり、 Ｒ＾５は水素、アシル、メチル又はベンジルであり、 ｍは０又は１であり、そして ｎは２から１０までの整数である、 のジヒドロキシナフタレン誘導体、そしてＲ＾１が水素
   の時は、その薬学的に許容できる塩基との塩。 ２、特許請求の範囲第１項記載の化合物において、Ｒ＾
   １が水素、又は低級アルキルであることを特徴とする化
   合物。 ３、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の化合物にお
   いて、Ｒ＾１が水素であり、Ｒ＾２がヒドロキシであり
   、Ｒ＾３が低級アルキル、特にプロピルであり、Ｒ＾４
   及びＲ＾５が水素であり、 ｎは４ないし６であり、そして ｍは０であることを特徴とする化合物。 ４、特許請求の範囲第１項記載の下記の化合物、即ち ４−［６−（６，７−ジヒドロキシ−２−ナフタレニル
   ）ヘキシルオキシ］−２−ヒドロキシ−３−プロピル安
   息香酸、４−［５−（６，７−ジヒドロキシ−２−ナフ
   タレニル）ペンチルオキシ］−２−ヒドロキシ−３−プ
   ロピル安息香酸、４−［４−（６，７−ジヒドロキシ−
   ２−ナフタレニル）ブトキシ］−２−ヒドロキシ−３−
   プロピル安息香酸、４−［３−（６，７−ジヒドロキシ
   −２−ナフタレニル）プロポキシ］−２−ヒドロキシ−
   ３−プロピル安息香酸、４−［２−（６，７−ジヒドロ
   キシ−２−ナフタレニル）エトキシ］−２−ヒドロキシ
   −３−プロピル安息香酸、４−［６−（６，７−ジヒド
   ロキシ−２−ナフタレニル）ヘキシルオキシ］安息香酸
   、 ４−［６−（６，７−ジヒドロキシ−２−ナフタレニル
   ）ヘキシルオキシ］−２−ヒドロキシ−安息香酸、 ４−［［６−（６，７−ジヒドロキシ−２−ナフタレニ
   ル）−６−オキソヘキシル］オキシ］−２−ヒドロキシ
   −３−プロピル安息香酸、 ４−［［５−（６，７−ジヒドロキシ−２−ナフタレニ
   ル）−５−オキソペンチル］オキシ］−２−ヒドロキシ
   −３−プロピル安息香酸、 ４−［［６−（６，７−ジヒドロキシ−２−ナフタレニ
   ル）−６−オキソヘキシル］オキシ］−２−ヒドロキシ
   −３−プロピル安息香酸、及び ４−［４−（５，８−ジクロロ−６，７−ジヒドロキシ
   −２−ナフタレニル）ブトキシ］−２−ヒドロキシ−３
   −プロピル安息香酸。