JPH02264743A - ジヒドロキシナフタレン誘導体 - Google Patents
ジヒドロキシナフタレン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なジヒドロキシナフタレン誘導体、その
製造法、そのような化合物を含む医薬組成物、及びその
ような化合物の医薬組成物製造における使用に関する。
製造法、そのような化合物を含む医薬組成物、及びその
ような化合物の医薬組成物製造における使用に関する。
本発明を要約すれば、
式(I)
式中
R1は水素、低級アルキル又はベンジルであり、R1は
水素、ヒドロキシ、又は低級アルカノイルオキシであり
、 Hsは水素、又は低級アルキルであり、R4は水素、又
はハロゲンであり、 R1は水素、アシル、メチル又はベンジルであり、 mは0又はlであり、そして nは2からlOまでの整数である、 のジヒドロキシナフタレン誘導体、モしてR1が水素の
時は、その薬学的に許容できる塩基との塩は、炎症性疾
患の治療に有用である。これらの化合物は、対応するp
−ヒドロキシ安息香raWs導体と対応するジヒドロナ
フタレン誘導体とを反応させて製造する。
水素、ヒドロキシ、又は低級アルカノイルオキシであり
、 Hsは水素、又は低級アルキルであり、R4は水素、又
はハロゲンであり、 R1は水素、アシル、メチル又はベンジルであり、 mは0又はlであり、そして nは2からlOまでの整数である、 のジヒドロキシナフタレン誘導体、モしてR1が水素の
時は、その薬学的に許容できる塩基との塩は、炎症性疾
患の治療に有用である。これらの化合物は、対応するp
−ヒドロキシ安息香raWs導体と対応するジヒドロナ
フタレン誘導体とを反応させて製造する。
本発明は特に下記式(I)
式中
R1は水素、低級アルキル又はベンジルであり R2は
水素、ヒドロキシ、又は低級アルカノイルオキシであり
、 R1は水素、又は低級アルキルであり、R′は水素、又
はハロゲンであり、 R“は水素、アシル、メチル又はベンジルであり、 mは0又はlであり、そして nは2からlOまでの整数である、 のジヒドロキシナフタレン誘導体、モしてR1が水素の
時は、その薬学的に許容できる塩基との塩に関する。
水素、ヒドロキシ、又は低級アルカノイルオキシであり
、 R1は水素、又は低級アルキルであり、R′は水素、又
はハロゲンであり、 R“は水素、アシル、メチル又はベンジルであり、 mは0又はlであり、そして nは2からlOまでの整数である、 のジヒドロキシナフタレン誘導体、モしてR1が水素の
時は、その薬学的に許容できる塩基との塩に関する。
一般に、式(I)でR6が水素かアシルであり、そして
R′が水素である化合物は、そのままで抗炎症剤として
活性であり、そのような用途で有用である。式(I)で
R1が水素かアシルであり、モしてR1が低級アルキル
又はベンジルである化合物は、このような抗炎症剤のプ
ロトラグである、即ち投与の際加水分解されて活性をに
変わる。式(りでRjがメチル又はベンジルである化合
物は、式(I)の医薬的に活性である化合物、即ちRs
が水素か又はアシルである化合物を形成する際の中間体
として有用である。
R′が水素である化合物は、そのままで抗炎症剤として
活性であり、そのような用途で有用である。式(I)で
R1が水素かアシルであり、モしてR1が低級アルキル
又はベンジルである化合物は、このような抗炎症剤のプ
ロトラグである、即ち投与の際加水分解されて活性をに
変わる。式(りでRjがメチル又はベンジルである化合
物は、式(I)の医薬的に活性である化合物、即ちRs
が水素か又はアシルである化合物を形成する際の中間体
として有用である。
ここで使用される”低級アルキル”なる用語は、1側な
いし7側の炭素原子を含む直鎖状、又は分枝鎖状飽和炭
化水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、t−ブチル、ネオペンチル、ペンチル、及
びヘプチルを示す。“アシル“の用語は、1個ないし7
個の炭素原子の脂肪族カルボン酸から誘導される“アル
カノイル“、例えばホルミル、アセチル、及びプロピオ
ニルを示すか、又は芳香族カルボン酸から誘導されるア
ロイル、例えばベンゾイルを示す。
いし7側の炭素原子を含む直鎖状、又は分枝鎖状飽和炭
化水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、t−ブチル、ネオペンチル、ペンチル、及
びヘプチルを示す。“アシル“の用語は、1個ないし7
個の炭素原子の脂肪族カルボン酸から誘導される“アル
カノイル“、例えばホルミル、アセチル、及びプロピオ
ニルを示すか、又は芳香族カルボン酸から誘導されるア
ロイル、例えばベンゾイルを示す。
好ましい式(I)の化合物は、
式中
R1が水素であり、
R4がヒドロキシであり、
R3が低級アルキル、特にプロピルであり、R番及びR
傷が水素であり、 nが4ないし6であり、そして mが0である 化合物である。
傷が水素であり、 nが4ないし6であり、そして mが0である 化合物である。
本発明の最も好ましい化合物は、下記の化合物である。
即ち、
2−ヒドロキシ−4−[[6−(6,7−シメトキシー
2−ナフタレニル)−6−オキソヘキシル]オキシ]−
3−プロピル安息香酸、 4−[(6−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニ
ル)−6−オキソ−ヘキシル]オキシ]−2−ヒドロキ
シ−3−プロピル安息香は、 2−ヒドロキシ−4−[6−(6,7−シメトキシー2
−ナフタレニル)ヘキシルオキシ】−3−プロピル安息
香酸、4−[6−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタ
レニル)ヘキシルオキシ]−2−ヒドロキシ−3−プロ
ピル安息香酸、2、−ヒドロキシ−4−[4−(6,7
−シメトキシー2−ナフタレニル)ブトキシ]−3−プ
ロピル安息香酸、4− [4〜(6,7−ジヒドロキシ
−2−ナフタレニル)ブトキシ]−2−ヒドロキシ−3
〜プロピル安息香酸、4−[6−(6,7−ビス(フェ
ニルメトキシ)−2−ナフタレニル)ヘキシルオキシ]
−安息香酸、4−[6−(6,7−ジヒドロキシ−2−
ナフタレニル)−ヘキシルオキシ1−安息香酸、 2−ヒドロキシ−4−[3−(6,7−シメトキシー2
−ナフタレニル)−グロポキシ〕=3−プロピル安息香
酸、4−[3−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレ
ニル)−グロボキシ]−2−ヒドロキシ−3−プロピル
安息香酸、2−ヒドロキシ−4−[2−(6,7−シメ
トキシー2−ナフタレニル)エトキシ】−3−プロピ、
ル安息香酸、4−[2−(6,7−ジヒドロキシ−2−
ナフタレニル)−エトキシ]−2−ヒドロキシ−3−プ
ロピル安息香酸、2−ヒドロキシ−4−C6−[6,7
−ビス(フェニルメトキシ)−2−ナフタレニル]ヘキ
シルオキシ]安息香酸、4−[6−(6,7−ジヒドロ
キシ−2−ナフタレニル)−ヘキシルオキシ]−2−ヒ
ドロキシ−安息香酸、2−ヒドロキシ−4−[[5−(
6,7−シメトキシー2−ナフタレニル)−5−オキン
ベンチル]オキシ]−3−プロピル安息香酸、 4−[[5−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニ
ル)−5−オキソ−ペンチル1オキシ1−2−ヒドロキ
シ−3−プロピル安息香酸、 2−ヒドロキシ−4−[5−(6,7−シメトキシー2
−ナツタ1/ニル)ペンチルオキシ1−3−プロピル安
息香酸、4−[5−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフ
タレニル)ペンチルオキシ〕−2−ヒドロキシ−3−プ
ロピル安息香酸、4−[4−(5,8−ジクロロ−6,
7−ジ4トキシ−2−ナフタレニル)ブトキシ]−2−
ヒドロキシ−3−安息香酸、及び 4− [4−(5、8−ジクロロ−6,7−ジヒドロキ
シ−2−ナフタレニル)ブトキシ1−2−ヒドロキシ−
3−プロピル安息香酸、 並びにすぐに加水分解するエステル及びこれら化合物の
薬学的に許容できる塩である。
2−ナフタレニル)−6−オキソヘキシル]オキシ]−
3−プロピル安息香酸、 4−[(6−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニ
ル)−6−オキソ−ヘキシル]オキシ]−2−ヒドロキ
シ−3−プロピル安息香は、 2−ヒドロキシ−4−[6−(6,7−シメトキシー2
−ナフタレニル)ヘキシルオキシ】−3−プロピル安息
香酸、4−[6−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタ
レニル)ヘキシルオキシ]−2−ヒドロキシ−3−プロ
ピル安息香酸、2、−ヒドロキシ−4−[4−(6,7
−シメトキシー2−ナフタレニル)ブトキシ]−3−プ
ロピル安息香酸、4− [4〜(6,7−ジヒドロキシ
−2−ナフタレニル)ブトキシ]−2−ヒドロキシ−3
〜プロピル安息香酸、4−[6−(6,7−ビス(フェ
ニルメトキシ)−2−ナフタレニル)ヘキシルオキシ]
−安息香酸、4−[6−(6,7−ジヒドロキシ−2−
ナフタレニル)−ヘキシルオキシ1−安息香酸、 2−ヒドロキシ−4−[3−(6,7−シメトキシー2
−ナフタレニル)−グロポキシ〕=3−プロピル安息香
酸、4−[3−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレ
ニル)−グロボキシ]−2−ヒドロキシ−3−プロピル
安息香酸、2−ヒドロキシ−4−[2−(6,7−シメ
トキシー2−ナフタレニル)エトキシ】−3−プロピ、
ル安息香酸、4−[2−(6,7−ジヒドロキシ−2−
ナフタレニル)−エトキシ]−2−ヒドロキシ−3−プ
ロピル安息香酸、2−ヒドロキシ−4−C6−[6,7
−ビス(フェニルメトキシ)−2−ナフタレニル]ヘキ
シルオキシ]安息香酸、4−[6−(6,7−ジヒドロ
キシ−2−ナフタレニル)−ヘキシルオキシ]−2−ヒ
ドロキシ−安息香酸、2−ヒドロキシ−4−[[5−(
6,7−シメトキシー2−ナフタレニル)−5−オキン
ベンチル]オキシ]−3−プロピル安息香酸、 4−[[5−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニ
ル)−5−オキソ−ペンチル1オキシ1−2−ヒドロキ
シ−3−プロピル安息香酸、 2−ヒドロキシ−4−[5−(6,7−シメトキシー2
−ナツタ1/ニル)ペンチルオキシ1−3−プロピル安
息香酸、4−[5−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフ
タレニル)ペンチルオキシ〕−2−ヒドロキシ−3−プ
ロピル安息香酸、4−[4−(5,8−ジクロロ−6,
7−ジ4トキシ−2−ナフタレニル)ブトキシ]−2−
ヒドロキシ−3−安息香酸、及び 4− [4−(5、8−ジクロロ−6,7−ジヒドロキ
シ−2−ナフタレニル)ブトキシ1−2−ヒドロキシ−
3−プロピル安息香酸、 並びにすぐに加水分解するエステル及びこれら化合物の
薬学的に許容できる塩である。
本発明の化合物は、
式(U)
式中
Xはハロゲンであり、そして
R6はメチル、アシル又はベンジルであり、そして
R4、m及びnが上述された意味を有するのハロゲン化
物を、 式(III) p: 式中 R7は低級アルキル又はベンジル、モしてR8及びR3
は上述された意味を有するの化合物と反応させ、そして もし必要ならば一〇R・ −0R7及び−(Co)+m
(CH*)n−の基を、式(I)でR・及びR7がそれ
ぞれR“及びR1を表す化金物を得る様に機能的に改質
して製造することができる。
物を、 式(III) p: 式中 R7は低級アルキル又はベンジル、モしてR8及びR3
は上述された意味を有するの化合物と反応させ、そして もし必要ならば一〇R・ −0R7及び−(Co)+m
(CH*)n−の基を、式(I)でR・及びR7がそれ
ぞれR“及びR1を表す化金物を得る様に機能的に改質
して製造することができる。
式(n)の化合物と式(III)の化合物との反応は、
塩基例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム
又はカリウム及び沃化ナトリウム又はカリウムの存在下
に、溶媒例えばアセトン、メチルエチルケトン又はジメ
チルホルムアミド(DMF)中、約40ないし70℃の
温度で実施される。トリス−[2−(2−メトキシエト
キシ)−エチル】アミン(TDAI)を相間移動触媒と
して使用し、例えばトルエン溶媒還流下に実施すること
ができる。
塩基例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム
又はカリウム及び沃化ナトリウム又はカリウムの存在下
に、溶媒例えばアセトン、メチルエチルケトン又はジメ
チルホルムアミド(DMF)中、約40ないし70℃の
温度で実施される。トリス−[2−(2−メトキシエト
キシ)−エチル】アミン(TDAI)を相間移動触媒と
して使用し、例えばトルエン溶媒還流下に実施すること
ができる。
基−OR’の任意の官能性改質として、式(I)でR7
(又はRつが低級アルキルであるエステルの加水分解、
例えばメタノール又はエタノールのような溶媒中、ジオ
キサンの存在下または非存在下にアルカリ金属水酸化物
と、約25ないし65℃の温度で反応させる方法を挙げ
ることができる。
(又はRつが低級アルキルであるエステルの加水分解、
例えばメタノール又はエタノールのような溶媒中、ジオ
キサンの存在下または非存在下にアルカリ金属水酸化物
と、約25ないし65℃の温度で反応させる方法を挙げ
ることができる。
式CI)でR@(またはRつがメチルである化合物は、
例えば溶媒、例えば塩化メチレン、または1.2−ジク
ロエタン中、約−70ないし+25℃の温度で、三臭化
ボロンで処理して対応するRsが水素である化合物に変
換することができる。
例えば溶媒、例えば塩化メチレン、または1.2−ジク
ロエタン中、約−70ないし+25℃の温度で、三臭化
ボロンで処理して対応するRsが水素である化合物に変
換することができる。
式CI)の化合物のベンジル基R1(またはR8)は、
触媒、例えばパラジウムの存在下、室温で水素化して除
去することができる。By(又はR1)がベンジルであ
る場合も、水素化によってR1が水素である酸にするこ
とができる。
触媒、例えばパラジウムの存在下、室温で水素化して除
去することができる。By(又はR1)がベンジルであ
る場合も、水素化によってR1が水素である酸にするこ
とができる。
式(I)の化合物に含まれるカルボニル基は、例えば約
34.500ないし41 、400Paの水素圧力下、
パラジウム触媒、並びに鉱酸触媒、例えば硫酸の存在下
、溶媒、例えば酢酸エチル又はテトラヒドロ7ラン(T
HF)中、約25ないし70℃の温度で水素化して、メ
チレン基にすることができる。
34.500ないし41 、400Paの水素圧力下、
パラジウム触媒、並びに鉱酸触媒、例えば硫酸の存在下
、溶媒、例えば酢酸エチル又はテトラヒドロ7ラン(T
HF)中、約25ないし70℃の温度で水素化して、メ
チレン基にすることができる。
式(I)でR1が水素である酸の塩は、核酸を、無毒性
で、薬学的に許容できるカチオンを有する塩基と反応さ
せて製造する。適当な塩基としては、アルカリ金属又は
アルカリ土類金属水酸化物、又は炭酸塩、例えば水酸化
又は炭酸カルシウム、ナトリウム又はカリウム、アンン
モニア、−級、二級及び三級アミン、例えばモノ−、ジ
ー、又はトリアルキルアミン例えばメチル、ジエチル又
はトリメチルアミン、又は窒素含有環状アミン、例えば
ピペリジンが挙げられる。
で、薬学的に許容できるカチオンを有する塩基と反応さ
せて製造する。適当な塩基としては、アルカリ金属又は
アルカリ土類金属水酸化物、又は炭酸塩、例えば水酸化
又は炭酸カルシウム、ナトリウム又はカリウム、アンン
モニア、−級、二級及び三級アミン、例えばモノ−、ジ
ー、又はトリアルキルアミン例えばメチル、ジエチル又
はトリメチルアミン、又は窒素含有環状アミン、例えば
ピペリジンが挙げられる。
式(II)及び式(III)の化合物は、それ自体公知
の方法゛で製造することができる。
の方法゛で製造することができる。
このようにして、式(T1)でR1がメチルである化合
物は、6.7−シメトキシナフタレンと、例えば酸クロ
リドと塩化アルミニウムとを、溶媒、例えば塩化メチレ
ン、又は1.2−ジクロロエタン中、0ないし40℃の
温度でアシル化して製造することができる。式(π)の
R1が水素であり、そしてR1がメチルである化合物中
に含まれるカルボニル基は、式(I)の化合物に対して
記載したように水素化して、メチレン基にすることがで
きる。
物は、6.7−シメトキシナフタレンと、例えば酸クロ
リドと塩化アルミニウムとを、溶媒、例えば塩化メチレ
ン、又は1.2−ジクロロエタン中、0ないし40℃の
温度でアシル化して製造することができる。式(π)の
R1が水素であり、そしてR1がメチルである化合物中
に含まれるカルボニル基は、式(I)の化合物に対して
記載したように水素化して、メチレン基にすることがで
きる。
得られた化合物を、例えばスルフリルクロリドと、ハロ
ゲン化炭化水素中Oないし30’Oで処理すると、式中
R4が塩素である相当する化合物になる。
ゲン化炭化水素中Oないし30’Oで処理すると、式中
R4が塩素である相当する化合物になる。
式(ff)のR1がベンジルであり R4が水素であり
、モしてmがOである化合物は、最初に上で得られた式
(n)のR略がメチルである化合物を三臭化ボロンで、
ハロゲン化炭化原素溶媒中、−75ないし25℃で処理
し、そして得られた式(ff)のR6が水素である化合
物を、塩化又は臭化ベンジル、沃化カリウム又はナトリ
ウム及びアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又
はカリウムで、溶媒、例えばアセトン又はメチルエチル
ケトン中還流下に、又はDMFと50ないし100℃で
処理して得ることができる。
、モしてmがOである化合物は、最初に上で得られた式
(n)のR略がメチルである化合物を三臭化ボロンで、
ハロゲン化炭化原素溶媒中、−75ないし25℃で処理
し、そして得られた式(ff)のR6が水素である化合
物を、塩化又は臭化ベンジル、沃化カリウム又はナトリ
ウム及びアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又
はカリウムで、溶媒、例えばアセトン又はメチルエチル
ケトン中還流下に、又はDMFと50ないし100℃で
処理して得ることができる。
式(III)のR1がヒドロキシであり、R1がプロピ
ルであり、そしてR1が低級アルキルである化合物は、
対応するR3が水素である化合物を、例えば臭化又は塩
化アリル、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム
又はカリウムを用いて、溶媒例えばメチルエチルケトン
、DMF又はアセト膜中、40ないし60℃で反応させ
て製造することができる。得られた式CIII)のヒド
ロキシ基の代わりに2−プロポキシ基が存在する化合物
を転位させて、式(III)のR3が2−プロペニルの
化合物を得るには、不活性雰囲気下に175ないし20
0℃に加熱する。こうして得られた化合物を、式(II
I)のRsがプロピルである化合物にする水素化反応は
、大気圧下又は34.500 Paの水素圧下、溶媒、
例えば酢酸エチル、THF、又はエタノール中、25な
いし50℃の温度で実施する。
ルであり、そしてR1が低級アルキルである化合物は、
対応するR3が水素である化合物を、例えば臭化又は塩
化アリル、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム
又はカリウムを用いて、溶媒例えばメチルエチルケトン
、DMF又はアセト膜中、40ないし60℃で反応させ
て製造することができる。得られた式CIII)のヒド
ロキシ基の代わりに2−プロポキシ基が存在する化合物
を転位させて、式(III)のR3が2−プロペニルの
化合物を得るには、不活性雰囲気下に175ないし20
0℃に加熱する。こうして得られた化合物を、式(II
I)のRsがプロピルである化合物にする水素化反応は
、大気圧下又は34.500 Paの水素圧下、溶媒、
例えば酢酸エチル、THF、又はエタノール中、25な
いし50℃の温度で実施する。
式(I)の化合物は、例えばΔ5−リポキシゲナーゼ抑
制剤としての活性を示す。同化合物は、炎症性疾患、例
えば炎症性腸疾患(IBD)の治療剤として有用である
。IBDには各種の消化管疾患、例えば結腸及び回腸の
クローン病(Crohy+’s disease)、潰
瘍性大腸炎がある。これら疾患に共通な症状は、消化管
粘膜患部の炎症、粘膜潰瘍、浮腫、粘膜の炎症細胞によ
る浸潤及び重篤な下痢である。
制剤としての活性を示す。同化合物は、炎症性疾患、例
えば炎症性腸疾患(IBD)の治療剤として有用である
。IBDには各種の消化管疾患、例えば結腸及び回腸の
クローン病(Crohy+’s disease)、潰
瘍性大腸炎がある。これら疾患に共通な症状は、消化管
粘膜患部の炎症、粘膜潰瘍、浮腫、粘膜の炎症細胞によ
る浸潤及び重篤な下痢である。
Δ’−LO経路からのアラキドン酸代謝物がIBDを仲
介すると信じられている。
介すると信じられている。
Δ1−リポキシゲナーゼ抑制剤のin vitro試験
この方法で化合物は、そのラット好塩基性白血病(RB
L−1細胞)から得られたΔゝ−リポキシゲナーゼに対
する作用が試験される。この酵素の活性は、[1−”C
lアラキドン酸を接触的に[1−t4Cl−5−ハイド
ロペルオキシ−6,8,11,14−エイコサテトラエ
ン酸([1−14G ]−5−HPETE)に変換し、
それからその5−ヒドロキシ誘導体([1−14Cl−
5−HETE)を形成して求める。この試験については
Btochemical Phar+sacology
32、(1983) 362に記載されてし玉る。
この方法で化合物は、そのラット好塩基性白血病(RB
L−1細胞)から得られたΔゝ−リポキシゲナーゼに対
する作用が試験される。この酵素の活性は、[1−”C
lアラキドン酸を接触的に[1−t4Cl−5−ハイド
ロペルオキシ−6,8,11,14−エイコサテトラエ
ン酸([1−14G ]−5−HPETE)に変換し、
それからその5−ヒドロキシ誘導体([1−14Cl−
5−HETE)を形成して求める。この試験については
Btochemical Phar+sacology
32、(1983) 362に記載されてし玉る。
この試験で4−[[6−(6,7−ジヒドロキシ−2−
ナフタレニル)−6−オキソヘキシル]オキシ]−2−
ヒト1コキシー3−プロピル安息香酸は、!−2nMの
抑制濃度(ICse)を、そして4−[U4−(6,7
−ジヒドロキシ−2−ナフタレニル)−ブトキシ]−2
−ヒドロキシ−3−プロピル安息香酸は4.7nMのI
C,。を示す。
ナフタレニル)−6−オキソヘキシル]オキシ]−2−
ヒト1コキシー3−プロピル安息香酸は、!−2nMの
抑制濃度(ICse)を、そして4−[U4−(6,7
−ジヒドロキシ−2−ナフタレニル)−ブトキシ]−2
−ヒドロキシ−3−プロピル安息香酸は4.7nMのI
C,。を示す。
ラット腹腔マクロファージアッセイ、111 Vlt、
rOクラット腔マクロファージアッセイは、試験化合物
が、原形質膜中に蓄えられた燐脂質からアラキドン酸が
放出され、次いでアラキドン酸がΔ5−リボキシゲナー
ゼ(5−LO)及びシクロオキシゲナーゼ(Go)代謝
経路によって代謝されて、同細胞によって排泄される最
終生成物:即ちロイコトリエンB4(LTBい5−LO
経路から)及びプロスタグランジンE sc P G
E *、CO経路から)に変換される過程に及ぼす影響
力を測定する。
rOクラット腔マクロファージアッセイは、試験化合物
が、原形質膜中に蓄えられた燐脂質からアラキドン酸が
放出され、次いでアラキドン酸がΔ5−リボキシゲナー
ゼ(5−LO)及びシクロオキシゲナーゼ(Go)代謝
経路によって代謝されて、同細胞によって排泄される最
終生成物:即ちロイコトリエンB4(LTBい5−LO
経路から)及びプロスタグランジンE sc P G
E *、CO経路から)に変換される過程に及ぼす影響
力を測定する。
マクロファージはラットから、その腹腔をCB4+及び
Mg”+を除いた燐酸塩緩衝溶液(PBS)で洗浄して
得た。細胞はPBSで3回洗浄し、L−グルタミン及び
D−グルコースを含み、そして10%のウシ胎仔血清を
補足したDo l b6ccm改質Eagle媒体(G
i be。
Mg”+を除いた燐酸塩緩衝溶液(PBS)で洗浄して
得た。細胞はPBSで3回洗浄し、L−グルタミン及び
D−グルコースを含み、そして10%のウシ胎仔血清を
補足したDo l b6ccm改質Eagle媒体(G
i be。
Labor3tor i、es)中に再懸濁した。細胞
はCoalterZBA m胞計数器で計測してから、
4 x 10@cal1g/層0の濃度に再懸濁した。
はCoalterZBA m胞計数器で計測してから、
4 x 10@cal1g/層0の濃度に再懸濁した。
細胞懸濁液3*Qを直径3 cmのグラスチック製培養
皿に加え、細胞を37℃で90分間付着させた。培養皿
はPBSで3回洗浄して、未付着の細胞を除去した。1
4cmAAc、約5471 Cl/111111O1)
を細胞に添加しくl pci/皿)、90分間組み入れ
させた。組み入れられなかつた1 4 C−AAを除き
、細胞層はもう3回PBSで洗浄した。
皿に加え、細胞を37℃で90分間付着させた。培養皿
はPBSで3回洗浄して、未付着の細胞を除去した。1
4cmAAc、約5471 Cl/111111O1)
を細胞に添加しくl pci/皿)、90分間組み入れ
させた。組み入れられなかつた1 4 C−AAを除き
、細胞層はもう3回PBSで洗浄した。
試験化合物をDMSOに溶解し、燐酸塩緩衝Hankの
平衡塩溶液中で、適当な濃度にまで希釈した。
平衡塩溶液中で、適当な濃度にまで希釈した。
細胞は、試験化合物、又は試験化合物を溶解するのに使
用した溶媒(対照)と共に37℃で30分間培養し、そ
してカルシウムイオン透過担体A 23187(5x
10″″M)で刺激した。細胞外液は除去し、アラキド
ン酸代謝から開成に放出された14G放射能を、液体シ
ンシレージョンスペクトル法で測定した。LTB、及び
PGE、の量は細胞外液中、特定の抗血清を使用した放
射免疫測定法によって測定した。試験化合物、又はvI
A準の効果は、A23】87の存在下に生ずる最高の効
果を何%阻害するかを計算し、そして50%阻害濃度(
ICIO)として表した。
用した溶媒(対照)と共に37℃で30分間培養し、そ
してカルシウムイオン透過担体A 23187(5x
10″″M)で刺激した。細胞外液は除去し、アラキド
ン酸代謝から開成に放出された14G放射能を、液体シ
ンシレージョンスペクトル法で測定した。LTB、及び
PGE、の量は細胞外液中、特定の抗血清を使用した放
射免疫測定法によって測定した。試験化合物、又はvI
A準の効果は、A23】87の存在下に生ずる最高の効
果を何%阻害するかを計算し、そして50%阻害濃度(
ICIO)として表した。
この分析は、試験化合物によるアラキドン酸代謝5−・
■、0及びCO経路の阻害を測定するもので、その結果
はそれぞれ、L T B 、生成及びr”GE、生成5
0%阻害濃度(IC,、)として表されるゆ本試験で、
4−[[6−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナックレニ
ル)−6−オキソへづ2シル]オキシ]−2−ヒドロキ
シ−3−プロピル安息香酸は、LTB、に対して3μM
、そしてPGE、形成にに対して2μMの50%抑制濃
度(IC,。)を、モして4−[[4−(6,7−ジヒ
ドロキシ−2−ナフタレニル)−ブトキシ1−2−ヒド
ロキシ−3−プロピル安息香酸はLTB、に対して3μ
M1そしてpcE*形成に対して2μMの50%抑制濃
度(I Cm。)を示した。
■、0及びCO経路の阻害を測定するもので、その結果
はそれぞれ、L T B 、生成及びr”GE、生成5
0%阻害濃度(IC,、)として表されるゆ本試験で、
4−[[6−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナックレニ
ル)−6−オキソへづ2シル]オキシ]−2−ヒドロキ
シ−3−プロピル安息香酸は、LTB、に対して3μM
、そしてPGE、形成にに対して2μMの50%抑制濃
度(IC,。)を、モして4−[[4−(6,7−ジヒ
ドロキシ−2−ナフタレニル)−ブトキシ1−2−ヒド
ロキシ−3−プロピル安息香酸はLTB、に対して3μ
M1そしてpcE*形成に対して2μMの50%抑制濃
度(I Cm。)を示した。
ラットにおける酢 誘導大腸炎in viv。
ラット酢酸誘導大腸炎バイオアッセイは、 J、E。
Krawisz、 et al、 HA+uer、 J
、 Proc+Ga5tro、 Col。
、 Proc+Ga5tro、 Col。
Rec、 Surg、 31: 11−18 (198
0)、及びP、 5haronand W、F、 5t
enson ; Gastroenterology
88 : 55−63 (1985)に記載されている
。酢酸誘導大腸炎は炎症細胞が結腸中に移動することに
特徴があり、粘膜中のこのような細胞はミエロペルオキ
シダーゼ、即ちこれら細胞の標識酵素の活性を測定して
、その数を知ることができる。正の望ましい活性は、酢
酸によって引き起こされた高水準のミエロペルオキシダ
ーゼが低下することによって示される。
0)、及びP、 5haronand W、F、 5t
enson ; Gastroenterology
88 : 55−63 (1985)に記載されている
。酢酸誘導大腸炎は炎症細胞が結腸中に移動することに
特徴があり、粘膜中のこのような細胞はミエロペルオキ
シダーゼ、即ちこれら細胞の標識酵素の活性を測定して
、その数を知ることができる。正の望ましい活性は、酢
酸によって引き起こされた高水準のミエロペルオキシダ
ーゼが低下することによって示される。
雄のラット(Sprague−DavleyX重量が1
50ないし3009)に1日2回2日間、基剤(水又は
ジメチルスルホキシド)又は水に懸濁した、又はジメチ
ルスルホキシドに溶解した阻害剤試験化合物で予備処理
し、それから経口投与する。3日日、動物は前2日と同
じ処理を受け、metofane麻酔下に2.5%酢酸
2mffを結腸内腔に注射、続いてすぐに3raQの空
気及び3寓Qの燐酸塩緩衝溶液を注射し、(酢酸が結腸
内に十分な時間存在し、ひどい壊死あるいは非可逆性の
損傷を生ずること無しに炎症を起こさせる)。約16時
間後、2回目の試験化合物を同量、動物に与える。酢酸
投与24時間後、動物は屠殺され、結腸粘膜を切り離し
、pH6の緩衝水溶液中、 T issumizerあ
るいは同様な機器を使用してでホモジェネートし、そし
てミエロペルオキシダーゼを、A、 Voller、
D、E、 Bidwell及びA、 Bartlett
による酵素結合免疫吸着検定法ELISA (Enzy
me Linked Immunosorbent A
s5ay: ) (Z。
50ないし3009)に1日2回2日間、基剤(水又は
ジメチルスルホキシド)又は水に懸濁した、又はジメチ
ルスルホキシドに溶解した阻害剤試験化合物で予備処理
し、それから経口投与する。3日日、動物は前2日と同
じ処理を受け、metofane麻酔下に2.5%酢酸
2mffを結腸内腔に注射、続いてすぐに3raQの空
気及び3寓Qの燐酸塩緩衝溶液を注射し、(酢酸が結腸
内に十分な時間存在し、ひどい壊死あるいは非可逆性の
損傷を生ずること無しに炎症を起こさせる)。約16時
間後、2回目の試験化合物を同量、動物に与える。酢酸
投与24時間後、動物は屠殺され、結腸粘膜を切り離し
、pH6の緩衝水溶液中、 T issumizerあ
るいは同様な機器を使用してでホモジェネートし、そし
てミエロペルオキシダーゼを、A、 Voller、
D、E、 Bidwell及びA、 Bartlett
による酵素結合免疫吸着検定法ELISA (Enzy
me Linked Immunosorbent A
s5ay: ) (Z。
ological Soc、、 London、 19
79+ p 29−30)によって、0−フユニレンジ
アミンを発色体として使用してホモジエネート中で測定
する。
79+ p 29−30)によって、0−フユニレンジ
アミンを発色体として使用してホモジエネート中で測定
する。
本発明の代表的な化合物のデータを表1に挙げた。
表 1
表 1(続き)
式(1)の化合物、又はその塩、又は式(I)の化合物
、又はその塩を治療的に効果のある量含む組成物を、本
技術分野で良く知られた方法で投与することが出来る。
、又はその塩を治療的に効果のある量含む組成物を、本
技術分野で良く知られた方法で投与することが出来る。
このようにして、式(I)の化合物、又はその塩は単独
か、又はその他の薬剤と共に経口投与又は直腸投与出来
る。経口投与の場合、記載の化合物は例えばタルク、澱
粉、錠剤、乳糖又はその他の不活性な成分、即ち薬学的
に受容できる担体と混合した錠剤、カプセルの形で、例
えば砂糖、又はその他の甘味剤、調味剤、着色剤、増粘
剤、及びその他従来からの増量剤と混合した水溶液、懸
濁液、エリキシル′1fi(elixir)又は水アル
コール性溶液、又は経口投与用ビーズ剤の形で投与でき
る。直腸投与の場合、希望の化合物は不活性担体材料、
例えばココアバター又はそのような材料を使用しl;坐
剤の形で投与することができる。
か、又はその他の薬剤と共に経口投与又は直腸投与出来
る。経口投与の場合、記載の化合物は例えばタルク、澱
粉、錠剤、乳糖又はその他の不活性な成分、即ち薬学的
に受容できる担体と混合した錠剤、カプセルの形で、例
えば砂糖、又はその他の甘味剤、調味剤、着色剤、増粘
剤、及びその他従来からの増量剤と混合した水溶液、懸
濁液、エリキシル′1fi(elixir)又は水アル
コール性溶液、又は経口投与用ビーズ剤の形で投与でき
る。直腸投与の場合、希望の化合物は不活性担体材料、
例えばココアバター又はそのような材料を使用しl;坐
剤の形で投与することができる。
本発明の実用化の場合、投与する式(I)の化合物、又
はその塩の投与量、及び投与回数は、これら特定化合物
、又はその塩の効力、活性の持続性、投与経路、並びに
条件の苛酷さ、治療される哺乳動物の年令、その他によ
って決まってくる。
はその塩の投与量、及び投与回数は、これら特定化合物
、又はその塩の効力、活性の持続性、投与経路、並びに
条件の苛酷さ、治療される哺乳動物の年令、その他によ
って決まってくる。
本発明を実用化する際に予想される式(1)の化合物、
又は塩の経口投与量は、1日当たり、約25ないし約1
00 m g s好ましくは約25ないし250mgの
範囲で、1回か数回に分けて投与する。
又は塩の経口投与量は、1日当たり、約25ないし約1
00 m g s好ましくは約25ないし250mgの
範囲で、1回か数回に分けて投与する。
以下実施例によって本発明を更に説明する。特に断らな
ければ抽出物は無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。
ければ抽出物は無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。
実施例 1
a)102gの2,4−ジヒドロキシ安息香酸メチル、
54−の臭化アリル、及び126 gの炭酸カリウムを
アセトン3001中で混合、撹拌しながら3時間還流す
る。反応混合物は濾過し、固体はアセトンで洗浄する。
54−の臭化アリル、及び126 gの炭酸カリウムを
アセトン3001中で混合、撹拌しながら3時間還流す
る。反応混合物は濾過し、固体はアセトンで洗浄する。
濾液からアセトンを減圧下に除いてから、残渣を蒸留し
て、沸点が106−108°O10,3+nmの2−ヒ
ドロキシ−4−(2−ゾロベニルオキシ)安息香酸メチ
ルエステルを得た。
て、沸点が106−108°O10,3+nmの2−ヒ
ドロキシ−4−(2−ゾロベニルオキシ)安息香酸メチ
ルエステルを得た。
b)81gの生成物a)をアルゴン雰囲気下に180−
185℃に加熱した。11/2時間後、温度を210°
0にとげ、11/2時間保った。冷却擾、油状物は結晶
化し、それをエーテル−石油エーテルから再結晶し、融
点が65−66°Cの2,4−ジヒドロキシ−3−(2
−ゾロベニル)安息香酸、メチルエステル、37gを得
た。
185℃に加熱した。11/2時間後、温度を210°
0にとげ、11/2時間保った。冷却擾、油状物は結晶
化し、それをエーテル−石油エーテルから再結晶し、融
点が65−66°Cの2,4−ジヒドロキシ−3−(2
−ゾロベニル)安息香酸、メチルエステル、37gを得
た。
C)54gの生成物b)を900 mQのエタノールに
溶解し、3gのlO%炭素担体上パラジウム(Pd/C
)と共に水素雰囲気下で45分間振盪する。触媒を濾別
し、濾液を減圧下に濃縮して油状物を得、これは固化す
る。ヘキサンと撹拌してから、生成物は濾過して、融点
が66−68℃の2.4−ジヒドロキシ−3−プロピル
安息香酸メチル519を得た。
溶解し、3gのlO%炭素担体上パラジウム(Pd/C
)と共に水素雰囲気下で45分間振盪する。触媒を濾別
し、濾液を減圧下に濃縮して油状物を得、これは固化す
る。ヘキサンと撹拌してから、生成物は濾過して、融点
が66−68℃の2.4−ジヒドロキシ−3−プロピル
安息香酸メチル519を得た。
d)生成物C)を7501のメタノールに溶解し、41
5 mQの3N水酸化ナトリウム415 yQと共に撹
拌しながら3時間還流した。減圧下にメタノールを除去
し、残渣を水及び6N塩酸で処理した。生成物を酢酸エ
チルで抽出、抽出物は乾燥、減圧下に濃縮して粗製酸を
得た。この酸(35g)、23 taQの塩化ベンジル
、及び17 gの重炭酸ナトリウムとを250 m(l
のDMF中で撹拌しながら60℃で23時間加熱した。
5 mQの3N水酸化ナトリウム415 yQと共に撹
拌しながら3時間還流した。減圧下にメタノールを除去
し、残渣を水及び6N塩酸で処理した。生成物を酢酸エ
チルで抽出、抽出物は乾燥、減圧下に濃縮して粗製酸を
得た。この酸(35g)、23 taQの塩化ベンジル
、及び17 gの重炭酸ナトリウムとを250 m(l
のDMF中で撹拌しながら60℃で23時間加熱した。
減圧下に溶媒を除去、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液
で処理、そして得られた生成物は酢酸エチルで抽出した
。乾燥抽出物は減圧下に濃縮し、残渣を15%酢酸エチ
ル−ヘキサンを用いたHPLC(高速液体クロマトグラ
フィ)で精製、融点が86−88℃の2,4−ジヒドロ
キシ・−3−プロピル安JLt酸フェニルメチルエステ
ル36gをiだ。
で処理、そして得られた生成物は酢酸エチルで抽出した
。乾燥抽出物は減圧下に濃縮し、残渣を15%酢酸エチ
ル−ヘキサンを用いたHPLC(高速液体クロマトグラ
フィ)で精製、融点が86−88℃の2,4−ジヒドロ
キシ・−3−プロピル安JLt酸フェニルメチルエステ
ル36gをiだ。
e)塩化アルミニウム(2,7g)を5.0vの6−ブ
ロモヘキサノイルクロリドを40 mQ塩化メチレンに
溶解した溶液に添加した。得られた溶液を水浴で冷却、
それに333gの2.3−ジメトキシナフタレンを添加
したつ撹拌1時間後、反応混合物を室温で17時間放置
した。水を添加、有機層を分離、重炭酸ナトリウム溶液
で洗浄した。抽出物を乾燥、減圧下に濃縮した。酢酸エ
チルーヘキサンから結晶化し、融点が81−82℃の6
−ブロモ−1−(fi、7−ジメトキシ・・2−ナック
レニル)−1−ンヘキサノン3.8 gtNt=。
ロモヘキサノイルクロリドを40 mQ塩化メチレンに
溶解した溶液に添加した。得られた溶液を水浴で冷却、
それに333gの2.3−ジメトキシナフタレンを添加
したつ撹拌1時間後、反応混合物を室温で17時間放置
した。水を添加、有機層を分離、重炭酸ナトリウム溶液
で洗浄した。抽出物を乾燥、減圧下に濃縮した。酢酸エ
チルーヘキサンから結晶化し、融点が81−82℃の6
−ブロモ−1−(fi、7−ジメトキシ・・2−ナック
レニル)−1−ンヘキサノン3.8 gtNt=。
f ) 16.3 gの生成物e)、lO%F 、i/
C−200rprQの酢酸及び4滴の濃硫酸の混合物
を水素圧34500Paの雰囲気十に22時開成拌した
3反応混合物を濾別、濾液を減圧下に濃縮した。エーテ
ル−・キサンから再結晶して、融点が74−76°Cの
2−(6−ブロモヘキサシル)−6゜7−ジメトキシナ
フタレンを得た。
C−200rprQの酢酸及び4滴の濃硫酸の混合物
を水素圧34500Paの雰囲気十に22時開成拌した
3反応混合物を濾別、濾液を減圧下に濃縮した。エーテ
ル−・キサンから再結晶して、融点が74−76°Cの
2−(6−ブロモヘキサシル)−6゜7−ジメトキシナ
フタレンを得た。
g) 9.88 gの生成物f)を、200 rxQの
塩化メチレンに溶解、アルゴン雰囲気下−70℃に冷却
、それに71mmのIMの3臭化ボロン塩化メチレン溶
液71 wz(lを添加した。反応混合物は30分間撹
拌し、次いで一20℃で22時間保持した。水を加え、
有−層を分離、減圧下に濃縮した。残渣をエーテルに溶
解、得られた溶液をlN塩酸と振盪した。エーテル層を
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄、乾燥、そして減圧下に濃
縮した。得られた固体(8,629)、9.5鱈の臭化
ベンジル、及び11gの炭酸カリウムの混合物をアセト
ン中で撹拌還流した。反応混合物を減圧下に濃縮、残渣
を酢酸エチル−ヘキサン(1: l)で処理した。濾過
後、精製物をHPLCで5%酢酸エチル−ヘキサンを使
用して精製、8.6gの、融点が64−66℃(エーテ
ル−ヘキサン)の2−(6−ブロモヘキシル)−6,7
−ビス−(フェニルメトキシ)ナフタレンを得た。
塩化メチレンに溶解、アルゴン雰囲気下−70℃に冷却
、それに71mmのIMの3臭化ボロン塩化メチレン溶
液71 wz(lを添加した。反応混合物は30分間撹
拌し、次いで一20℃で22時間保持した。水を加え、
有−層を分離、減圧下に濃縮した。残渣をエーテルに溶
解、得られた溶液をlN塩酸と振盪した。エーテル層を
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄、乾燥、そして減圧下に濃
縮した。得られた固体(8,629)、9.5鱈の臭化
ベンジル、及び11gの炭酸カリウムの混合物をアセト
ン中で撹拌還流した。反応混合物を減圧下に濃縮、残渣
を酢酸エチル−ヘキサン(1: l)で処理した。濾過
後、精製物をHPLCで5%酢酸エチル−ヘキサンを使
用して精製、8.6gの、融点が64−66℃(エーテ
ル−ヘキサン)の2−(6−ブロモヘキシル)−6,7
−ビス−(フェニルメトキシ)ナフタレンを得た。
h)上記e)におけるように、27.7gの5−ブロモ
ペンタノイルクロリドから26.59の融点が93〜9
5℃(アセトン−ヘキサン)の5−ブロモー1−(6,
7−シメトキシー2−ナフタレニル)−1−ペンタノン
を得た。
ペンタノイルクロリドから26.59の融点が93〜9
5℃(アセトン−ヘキサン)の5−ブロモー1−(6,
7−シメトキシー2−ナフタレニル)−1−ペンタノン
を得た。
i)上記e)におけるように、21.5 raQの4−
クロロブチリルクロリドから31.59の融点98−9
9℃の4−クロロブチリル−1−(6,7−シメトキシ
ナ7タレニル)−1−ブタノンを得た。
クロロブチリルクロリドから31.59の融点98−9
9℃の4−クロロブチリル−1−(6,7−シメトキシ
ナ7タレニル)−1−ブタノンを得た。
この物質の混合物を、上記f)におけるように水素化し
て、19.69の融点67−69℃の2−(4−クロロ
ブチリル)−6,7−ジメトキシナフタレンを得た。
て、19.69の融点67−69℃の2−(4−クロロ
ブチリル)−6,7−ジメトキシナフタレンを得た。
j)上記g)におけるようにして、17.0 gの2−
(4−クロロブチリル)−6,7−ジメトキシナフタレ
ンを、2−(4−クロロブチリル)−6,7−シヒドロ
キシナ7タレンに変え、後者を2−(4−クロロブチル
)−6,7−ビス(フェニルメトキシ)ナフタレン、融
点54−59℃に変えた。
(4−クロロブチリル)−6,7−ジメトキシナフタレ
ンを、2−(4−クロロブチリル)−6,7−シヒドロ
キシナ7タレンに変え、後者を2−(4−クロロブチル
)−6,7−ビス(フェニルメトキシ)ナフタレン、融
点54−59℃に変えた。
k)上記e)におけるように、 3.OtaQの3−ク
ロロゾロピオニルクロリドを、4.70gの融点136
〜137℃の3−クロロ−1−(6,7−シメトキシー
2−ナフタレニル)−1−プロパノンに変え、そして後
者をf)と同じようにして、2.88 gの2−(3−
りaロプロビル)−6゜7−シメトキシナフタレン49
−53℃に変換した。
ロロゾロピオニルクロリドを、4.70gの融点136
〜137℃の3−クロロ−1−(6,7−シメトキシー
2−ナフタレニル)−1−プロパノンに変え、そして後
者をf)と同じようにして、2.88 gの2−(3−
りaロプロビル)−6゜7−シメトキシナフタレン49
−53℃に変換した。
1 ) 3.09の2−(4−クロロブチリル)−6,
7−ジメトキシナフタレンを25 mnの塩化メチレン
に溶解した溶液を水浴で冷却、撹拌しながらそれに10
mQの塩化メチレンに溶解した1、3mffのスルフ
リルクロリドを添加した。反応混合物は、3℃で30分
間、24℃で6時間撹拌し、それから重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄、乾燥、そして減圧下に濃縮した。
7−ジメトキシナフタレンを25 mnの塩化メチレン
に溶解した溶液を水浴で冷却、撹拌しながらそれに10
mQの塩化メチレンに溶解した1、3mffのスルフ
リルクロリドを添加した。反応混合物は、3℃で30分
間、24℃で6時間撹拌し、それから重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄、乾燥、そして減圧下に濃縮した。
2.5%酢酸エチル−ヘキサンを使用したHPLCで精
製し、3.32 gの1.4−ジクロロ−6−(4−ク
ロロブチル)−2,3−ジメトキシナフタレンを得た。
製し、3.32 gの1.4−ジクロロ−6−(4−ク
ロロブチル)−2,3−ジメトキシナフタレンを得た。
m) 3.809の6−ブロモ−1−(6,7−シメト
キシー2−ナフタレニル)−1−ヘキサノン、2.18
9の2.4−ジヒドaキシ−3−プロピル安息香酸メチ
ルエステル、2.99の炭酸カリウム、及び0.3 y
rQのTDA−1を80−のトルエンに加えた混合物を
還流下に46時間撹拌した。反応混合物を濾過、濾液は
減圧下に濃縮した。酢酸ユチルーヘキサンから再結晶し
て、融点、111ないし112℃の2−ヒドロキシ−4
[[6−(6,7−シメトキシー2−ナフタレニル)−
6−オキソヘキシル]オキシ]−3−プロピル安息香酸
を得た。
キシー2−ナフタレニル)−1−ヘキサノン、2.18
9の2.4−ジヒドaキシ−3−プロピル安息香酸メチ
ルエステル、2.99の炭酸カリウム、及び0.3 y
rQのTDA−1を80−のトルエンに加えた混合物を
還流下に46時間撹拌した。反応混合物を濾過、濾液は
減圧下に濃縮した。酢酸ユチルーヘキサンから再結晶し
て、融点、111ないし112℃の2−ヒドロキシ−4
[[6−(6,7−シメトキシー2−ナフタレニル)−
6−オキソヘキシル]オキシ]−3−プロピル安息香酸
を得た。
実施例 2
462gの実施例1m)の生成物を1001のメタノー
ルに溶解した溶液、50Iのジオキサン、及び34 m
QのIN水酸化ナトリウムとを8時間撹拌還流した。本
能混合物を減圧下に濃縮、残渣を酸性化し、生成物を酢
酸エチルで抽出した。乾燥した抽出物を濃縮し、生成物
をメタノール及び水から再結晶し、3.48 gの、2
−ヒドロキシ−4−[6−(6,7−シメトキシー2−
ナフタレニル)−6−オキソヘキシル]オキシー3−プ
ロピル安息香酸(融点: 144−146℃)を得た。
ルに溶解した溶液、50Iのジオキサン、及び34 m
QのIN水酸化ナトリウムとを8時間撹拌還流した。本
能混合物を減圧下に濃縮、残渣を酸性化し、生成物を酢
酸エチルで抽出した。乾燥した抽出物を濃縮し、生成物
をメタノール及び水から再結晶し、3.48 gの、2
−ヒドロキシ−4−[6−(6,7−シメトキシー2−
ナフタレニル)−6−オキソヘキシル]オキシー3−プ
ロピル安息香酸(融点: 144−146℃)を得た。
里11@ 3
実施例 2の生成物2.0gを、実施例1g)における
ように三臭化ホー素で処理して、1.469の4−[6
−(6,7−ジ辷ドロキシ−2−ナフタレニル)−6−
オキソヘキシルJオキシJ−2−ヒドロキシ−3−プロ
ピル安息香酸(融点: 205−207℃)を得た。
ように三臭化ホー素で処理して、1.469の4−[6
−(6,7−ジ辷ドロキシ−2−ナフタレニル)−6−
オキソヘキシルJオキシJ−2−ヒドロキシ−3−プロ
ピル安息香酸(融点: 205−207℃)を得た。
衷!!−1
7,60gの6−ブロモ−1−(6,7−シメトキシー
2−ナフタレニル)−1−ヘキサノン、5.96 gの
2.4−ジヒドロキシ−3−プロピル安息香酸フェニル
メチルエステル、5.759の炭酸カリウム、及び3.
20 yの沃化ナトリウムとの混合物を100 mQの
アセトンと25mCのDMFの中で26時間攪拌還流し
た。溶媒を減圧下に除去し、生成物をHPLCで2%酢
酸エチル−トルエンを使用して精製し、 8.149の
2−ヒドロキシ−4−[(6,7−シメトキシー2−ナ
フタレニル)−6−オキソヘキシル]オキソ]−3−プ
ロピル安息香酸フェニルメチルエステルを得り。
2−ナフタレニル)−1−ヘキサノン、5.96 gの
2.4−ジヒドロキシ−3−プロピル安息香酸フェニル
メチルエステル、5.759の炭酸カリウム、及び3.
20 yの沃化ナトリウムとの混合物を100 mQの
アセトンと25mCのDMFの中で26時間攪拌還流し
た。溶媒を減圧下に除去し、生成物をHPLCで2%酢
酸エチル−トルエンを使用して精製し、 8.149の
2−ヒドロキシ−4−[(6,7−シメトキシー2−ナ
フタレニル)−6−オキソヘキシル]オキソ]−3−プ
ロピル安息香酸フェニルメチルエステルを得り。
実施例 5
8.1 gの実施例 4の生成物及び0.6gの10%
Pd/Cの混合物を、300 raQのTHFHF中水
素気囲気93時間振盪。反応混合物を濾過、濾液を減圧
下に濃縮して、固体を得た。アセトン−水から再結晶し
、5゜Ogの2−ヒドロキシ−4−[[6−(6,7−
シメトキシー2−ナフタレニル)−6−オキソヘキシル
〕オキシ]−3−プロピル安息香酸(融点: 167−
168℃)を得た。
Pd/Cの混合物を、300 raQのTHFHF中水
素気囲気93時間振盪。反応混合物を濾過、濾液を減圧
下に濃縮して、固体を得た。アセトン−水から再結晶し
、5゜Ogの2−ヒドロキシ−4−[[6−(6,7−
シメトキシー2−ナフタレニル)−6−オキソヘキシル
〕オキシ]−3−プロピル安息香酸(融点: 167−
168℃)を得た。
実施例 6
1.0 gの実施例 3の生成物、1.81の沃化エチ
ル、及び0.20 gの重炭酸ナトリウムとの混合物を
15−のDMF中で撹拌、50℃で7時間加熱した。溶
媒を減圧下に除去し、生成物を酢酸エチルで抽出した。
ル、及び0.20 gの重炭酸ナトリウムとの混合物を
15−のDMF中で撹拌、50℃で7時間加熱した。溶
媒を減圧下に除去し、生成物を酢酸エチルで抽出した。
乾燥抽出物を濃縮、得られた生成物をアセトン−ヘキサ
ンから再結晶し、0−82 gの4−[[6−(6,7
−ジヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−オキソヘキ
シル]オキソ】−2−ヒドロキシ−3−プロピル安息香
酸エチルエステル(融点: 170−172℃)を得た
。
ンから再結晶し、0−82 gの4−[[6−(6,7
−ジヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−オキソヘキ
シル]オキソ】−2−ヒドロキシ−3−プロピル安息香
酸エチルエステル(融点: 170−172℃)を得た
。
実施例 7
実施fllf)と同様に、実施例 2の生成物1.5g
を水素化し、1.06 gの2−ヒドロキシ−4−[6
−(6,7−シメトキシー2−ナフタレニル)ヘキシル
オキシ1−3−プロピル安息香酸(融点: 1o2−x
o4°C)を得た。
を水素化し、1.06 gの2−ヒドロキシ−4−[6
−(6,7−シメトキシー2−ナフタレニル)ヘキシル
オキシ1−3−プロピル安息香酸(融点: 1o2−x
o4°C)を得た。
衷施例 旦
実施例 7の生成物1.05 gを実施例 1g)と同
様に、三臭化ホー素で処理し、0゜72 gの 4−[
6−(6,7−シヒFOキシ−2−ナフタレニル)ヘキ
シルオキシ]−2−ヒドロキシ−3−プロピル安息香酸
を得tこ 。
様に、三臭化ホー素で処理し、0゜72 gの 4−[
6−(6,7−シヒFOキシ−2−ナフタレニル)ヘキ
シルオキシ]−2−ヒドロキシ−3−プロピル安息香酸
を得tこ 。
裏凰男、−−旦
2.389の2−(6−ブロモヘキシル)−6,7〜ビ
ス(フェニルメト4シ)ナフタレンと1.35 yの2
,4−ジヒドロキシ−3−プロピル安息香酸フェニルメ
チルニスアルとを実施例 4と同様に反応させて、2.
649の2〜ヒドロキシ−4−[6−(6,7−ビス(
フェニルメトキシ)〜2−九フタレニル)ヘキシルオキ
シ]−3−プロピル安息香酸フェニルメチルエステル(
8点: 94−97℃)を得た。
ス(フェニルメト4シ)ナフタレンと1.35 yの2
,4−ジヒドロキシ−3−プロピル安息香酸フェニルメ
チルニスアルとを実施例 4と同様に反応させて、2.
649の2〜ヒドロキシ−4−[6−(6,7−ビス(
フェニルメトキシ)〜2−九フタレニル)ヘキシルオキ
シ]−3−プロピル安息香酸フェニルメチルエステル(
8点: 94−97℃)を得た。
実施例 IQ
実施例 9の生成物2.6gを実施例 5と同様に処理
して、1.17 gの4−[6−(6,7−ジヒドロキ
シ−2ナフタレニル)ヘキシルオキシ]−2−ヒドロキ
シ−3−プロピル安息香酸(融点8165−167℃)
を得た。
して、1.17 gの4−[6−(6,7−ジヒドロキ
シ−2ナフタレニル)ヘキシルオキシ]−2−ヒドロキ
シ−3−プロピル安息香酸(融点8165−167℃)
を得た。
実施例 11
3.16 !?の2−(4−クロロブチル)−6,7−
シメトキシナフタレンと2.349の2,4−ジヒドロ
キシ−3−プロピル安息香酸メチルアルiルとを、実施
例 4と同様に処理して、4.089の2〜ヒト「Jキ
シ−4−[4−(6,7−ジメト・キシ−2−ナフタレ
ニル)ブトキシ]−3−フロビル安息香酸メチルエステ
ルt−iだ。
シメトキシナフタレンと2.349の2,4−ジヒドロ
キシ−3−プロピル安息香酸メチルアルiルとを、実施
例 4と同様に処理して、4.089の2〜ヒト「Jキ
シ−4−[4−(6,7−ジメト・キシ−2−ナフタレ
ニル)ブトキシ]−3−フロビル安息香酸メチルエステ
ルt−iだ。
寒亙!−−邦
4.05 gの実施例11の生成物を、実施例 2と同
様に処理して、3.34 gの2−ヒドロキシ−4−[
4−(6,7−シメトキシー2−ナフタレニル)ブトキ
シド3−プロピル安息香酸(融点: 147−148°
C)を得た。
様に処理して、3.34 gの2−ヒドロキシ−4−[
4−(6,7−シメトキシー2−ナフタレニル)ブトキ
シド3−プロピル安息香酸(融点: 147−148°
C)を得た。
実施例 13
実施例 12の生成物3.3gを実施例 1g)と同様
に、三臭化ホー素で処理して、1.85 gの4− C
4−(6,7−ジヒドaキシ−2−ナフタレニル)ブト
キシ〕−2−ヒドロキシ−3−プロピル安息香酸(融点
: 173−175°C)を得た。
に、三臭化ホー素で処理して、1.85 gの4− C
4−(6,7−ジヒドaキシ−2−ナフタレニル)ブト
キシ〕−2−ヒドロキシ−3−プロピル安息香酸(融点
: 173−175°C)を得た。
実施例 14
5.0gの2−(4−クロロブチル)−6,7−ビス(
7エ二ルメトキシ)す7タレンと3.3 gの2.4−
ジヒドロキシ−3−プロピルフェニルメチルゴスチルと
を、実施例 4と同様に処理して、6゜2gの2−ヒド
ロキシ−4−[4−(6,7−ビス(フェニルメt・キ
シ)−2−ナフタレニル1ブトキシ1−3−プロピル安
息香酸フェニルメチルエステル(融点: 87−89℃
)を得た。
7エ二ルメトキシ)す7タレンと3.3 gの2.4−
ジヒドロキシ−3−プロピルフェニルメチルゴスチルと
を、実施例 4と同様に処理して、6゜2gの2−ヒド
ロキシ−4−[4−(6,7−ビス(フェニルメt・キ
シ)−2−ナフタレニル1ブトキシ1−3−プロピル安
息香酸フェニルメチルエステル(融点: 87−89℃
)を得た。
実施例 15
実施例 I4の生成物6.2gを実施例 5と同様に処
理して、2.75 gの4−r4−(6,7−ジヒドロ
キシ−2−ナフタレニル)ブトキシ]−2−ヒドロキシ
−3−グロビル安息香酸(融点: 176−177°C
)を得た。
理して、2.75 gの4−r4−(6,7−ジヒドロ
キシ−2−ナフタレニル)ブトキシ]−2−ヒドロキシ
−3−グロビル安息香酸(融点: 176−177°C
)を得た。
実施例 16
3.3gの2−(6−ブロモヘキシル)−6,7−ビス
(フェニルメトキシ)ナフタレンと1.09の4−ヒド
ロキシ安息香酸メチルエステルとを、実施例 4と同様
に処理して、3.3gの4−[6−(6,7−ビス(フ
ェニルメトキシ)−2−ナフタレニル】ヘキシルオキシ
】安息香酸メチルエステル(融点: 121−125℃
)を得た。
(フェニルメトキシ)ナフタレンと1.09の4−ヒド
ロキシ安息香酸メチルエステルとを、実施例 4と同様
に処理して、3.3gの4−[6−(6,7−ビス(フ
ェニルメトキシ)−2−ナフタレニル】ヘキシルオキシ
】安息香酸メチルエステル(融点: 121−125℃
)を得た。
実施例 17
実施例 16の生成物、3.39を実施例 2と同様に
処理して、4−[6−(6,7−ビス(フェニルメトキ
シ)−2−ナフタレニル1ヘキシルオキシ]安息香#
(融点: 153−15560)を得た。
処理して、4−[6−(6,7−ビス(フェニルメトキ
シ)−2−ナフタレニル1ヘキシルオキシ]安息香#
(融点: 153−15560)を得た。
実施例 18
実施例 17の生成物、3.0gを実施例 5と同様に
処理して、1.8 gの4−[6−(6,7−ジヒドロ
キシ−2−ナフタレニル)ヘキシルオキシ]安息香酸を
得た。
処理して、1.8 gの4−[6−(6,7−ジヒドロ
キシ−2−ナフタレニル)ヘキシルオキシ]安息香酸を
得た。
実施例 19
3.4gの2−(3−クロロプロピル)−6,7−シメ
トキシナフタレンと3.7gの2.4−ジヒドロキシ−
3−プロピル安息香酸フェニルメチルエステルとを、実
施例4と同様に処理して% 4.979の2−ヒドロキ
シ−4−[3−(6,7−シメトキシー2−ナフタレニ
ル)−プロボキ’1l−3−フロビル安息香酸フェニル
メチルエステルを得た。
トキシナフタレンと3.7gの2.4−ジヒドロキシ−
3−プロピル安息香酸フェニルメチルエステルとを、実
施例4と同様に処理して% 4.979の2−ヒドロキ
シ−4−[3−(6,7−シメトキシー2−ナフタレニ
ル)−プロボキ’1l−3−フロビル安息香酸フェニル
メチルエステルを得た。
実施例 20
4.959の実施例 19の生成物を実施例 5と同様
に処理して、4.1 gの2−ヒドロキシ−4〜[3−
(6,7−シメトキシー2−ナフタレニル)プロポキシ
]−3−プロピル安息香酸(融点: 165−168°
0)を得た。
に処理して、4.1 gの2−ヒドロキシ−4〜[3−
(6,7−シメトキシー2−ナフタレニル)プロポキシ
]−3−プロピル安息香酸(融点: 165−168°
0)を得た。
実施例 21
4.05 gの実施例20の生成物を、実施例 1g)
と同様に三臭化ホー素で処理して、2−98 gの4−
C3(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニル)プa
ポキシ1−2−ヒドロキシ−3−プロピル安息香酸(融
点: 218−220℃)を得た。
と同様に三臭化ホー素で処理して、2−98 gの4−
C3(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニル)プa
ポキシ1−2−ヒドロキシ−3−プロピル安息香酸(融
点: 218−220℃)を得た。
実垢1列 22
5.03 gの2−(2−とドロキシエチル)−6,7
−シメトキシナフタレンを75田4の塩化メチレンに溶
解した溶液を水浴中で冷却しながら、それに6!!aの
トリエチルアミンを添加、更に2.2 trr(lのメ
タンスルホニルクロリドを添加した。反応混合物を3°
0で1時間撹拌、次いでIN塩酸、更に5%重炭酸ナト
リウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥、減圧下に濃縮、
2−(2−メタンスルホニルオキシエチル)−6,7−
シメトキシナフタレンを得た。このメシレ二ト、5−5
9の2.4−ジヒドロキシ−3−プロピル安息香酸フェ
ニルメチルエステル、0.7 mQのTDA−1及び5
.4gの炭酸カリウムを混合して、トルエン180 *
Q中撹拌還流を18時間実施した。反応混合物を水洗、
乾燥、減圧下に濃縮、得られた固体を塩化メチレン−メ
タノール−水から再結晶し、8.6gの2−ヒドロキシ
−4−[2−(6,7−シメトキシー2−ナフタレニル
)エトキシ1−3〜プロピル安息香酸フエニルメチルエ
ステル(融点:112−113℃)を得た。
−シメトキシナフタレンを75田4の塩化メチレンに溶
解した溶液を水浴中で冷却しながら、それに6!!aの
トリエチルアミンを添加、更に2.2 trr(lのメ
タンスルホニルクロリドを添加した。反応混合物を3°
0で1時間撹拌、次いでIN塩酸、更に5%重炭酸ナト
リウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥、減圧下に濃縮、
2−(2−メタンスルホニルオキシエチル)−6,7−
シメトキシナフタレンを得た。このメシレ二ト、5−5
9の2.4−ジヒドロキシ−3−プロピル安息香酸フェ
ニルメチルエステル、0.7 mQのTDA−1及び5
.4gの炭酸カリウムを混合して、トルエン180 *
Q中撹拌還流を18時間実施した。反応混合物を水洗、
乾燥、減圧下に濃縮、得られた固体を塩化メチレン−メ
タノール−水から再結晶し、8.6gの2−ヒドロキシ
−4−[2−(6,7−シメトキシー2−ナフタレニル
)エトキシ1−3〜プロピル安息香酸フエニルメチルエ
ステル(融点:112−113℃)を得た。
実施例 23
実施例 22の生成物を8.6gと1.0gの10%P
d/C触媒とを 150 mQの酢酸エチル及び100
m(2のTHF中で水素圧372.60Pa下に4時間
撹拌した。実施例 5と同様に後処理し、酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶し、6.4 gの2−ヒドロキシ−
4−(2−(6,7−シメトキシー2−ナフタレニル)
エトキシ]−3−プロピル安息香酸(融点: 209−
210℃)を得た。
d/C触媒とを 150 mQの酢酸エチル及び100
m(2のTHF中で水素圧372.60Pa下に4時間
撹拌した。実施例 5と同様に後処理し、酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶し、6.4 gの2−ヒドロキシ−
4−(2−(6,7−シメトキシー2−ナフタレニル)
エトキシ]−3−プロピル安息香酸(融点: 209−
210℃)を得た。
え施例 24
実施例 23の生成物6.4gを実施例 1g)と同様
に処理して、0.33 gの4−[2〜(6,7−ジヒ
ドロキシ−2−ナフタレニル)エトキシ1−2−ヒドロ
キシ−3−プロピル安息香酸(融点: 216−218
℃)を得た。
に処理して、0.33 gの4−[2〜(6,7−ジヒ
ドロキシ−2−ナフタレニル)エトキシ1−2−ヒドロ
キシ−3−プロピル安息香酸(融点: 216−218
℃)を得た。
実施例 25
3.3gの2−(6−ブロモヘキシル)−6,7−ビス
(フェニルメトキシ)ナフタレンと1.19の2,4−
ジヒドロキシ安息香酸メチルエステルとを実施例 4と
同様に処理して3.2gの2−ヒドロキシ−4−[6−
[6,7−ビス(フェニルメトキシ)−2−ナフタレニ
ル]ヘキシルオキシ]安息香酸メチルエステル(融点:
129−131℃)を得た。
(フェニルメトキシ)ナフタレンと1.19の2,4−
ジヒドロキシ安息香酸メチルエステルとを実施例 4と
同様に処理して3.2gの2−ヒドロキシ−4−[6−
[6,7−ビス(フェニルメトキシ)−2−ナフタレニ
ル]ヘキシルオキシ]安息香酸メチルエステル(融点:
129−131℃)を得た。
実施例 26
3.2gの実施例 25における生成物を100 m+
2のメタノールと5Q rsQのジオキサンとに溶解し
た溶液を、3.6 m(lの6N水酸化ナトリウム溶液
と共に撹拌し、69時間還流した。実施例 2と同様に
後処理して3.1gの2−ヒドロキシ−4−[6−[6
,7−ビス(フェニルメトキシ)2−ナフタレニルJヘ
キシルオキシ]安息香酸(融点: 149−153℃)
を得た。
2のメタノールと5Q rsQのジオキサンとに溶解し
た溶液を、3.6 m(lの6N水酸化ナトリウム溶液
と共に撹拌し、69時間還流した。実施例 2と同様に
後処理して3.1gの2−ヒドロキシ−4−[6−[6
,7−ビス(フェニルメトキシ)2−ナフタレニルJヘ
キシルオキシ]安息香酸(融点: 149−153℃)
を得た。
実施例 27
3.1gの実施例26の生成物を実施例5と同様に処理
して、1.59の4−[6−[6,7−ジヒドロキシ−
2−ナフタレニル]へキシルオキテコ−2−ヒドロキシ
安息香酸(融点: 190−192°C)を得た。
して、1.59の4−[6−[6,7−ジヒドロキシ−
2−ナフタレニル]へキシルオキテコ−2−ヒドロキシ
安息香酸(融点: 190−192°C)を得た。
実施例28
15.09の5−ブロモ−1−(6,7−シメトキシー
2−ナフタレニル)−1−ペンタノンと12.3 gの
2.4−ジヒドロキシ−3−フロビル安息香酸フェニル
メチルエステルとを実施例 4と同様に処理して、17
.6 gの2−ヒドロキシ−4−[5−[6,7−シメ
トキシー2−ナフタレニル1−5・−オキソペンチル]
オキシ]−3−プロピル安息香酸フェニルメチルエステ
ルlJ! + 126−127℃)を得た。
2−ナフタレニル)−1−ペンタノンと12.3 gの
2.4−ジヒドロキシ−3−フロビル安息香酸フェニル
メチルエステルとを実施例 4と同様に処理して、17
.6 gの2−ヒドロキシ−4−[5−[6,7−シメ
トキシー2−ナフタレニル1−5・−オキソペンチル]
オキシ]−3−プロピル安息香酸フェニルメチルエステ
ルlJ! + 126−127℃)を得た。
声施例鍛
15.65 gの実施例28の生成物と38 mQの3
N水酸化ナトリウム溶液とを400 rnQのメタノー
ルと125 mQのジオキサン中で撹拌下8時間還流し
た。
N水酸化ナトリウム溶液とを400 rnQのメタノー
ルと125 mQのジオキサン中で撹拌下8時間還流し
た。
実施例2と同様に後処理し、アセトン−ヘキサンから再
結晶して、2−ヒドロキシ−4−[5−[6,7−シメ
トキシー2−ナフタレニルJ−5−オキソペンチル]オ
キシ1−3−プロピル安息香酸(177−178°C)
を得た。
結晶して、2−ヒドロキシ−4−[5−[6,7−シメ
トキシー2−ナフタレニルJ−5−オキソペンチル]オ
キシ1−3−プロピル安息香酸(177−178°C)
を得た。
実施例30
5.0gの実施例29の生成物を、三臭化ホー素で実施
例 1g)と同様に処理して2.69の4−[5−[6
,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニルコー5−オキソ
ペンチル]オキシ]−2−ヒドロキシ−3・・プロピル
安息香酸(融点: 213−214℃)を得た。
例 1g)と同様に処理して2.69の4−[5−[6
,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニルコー5−オキソ
ペンチル]オキシ]−2−ヒドロキシ−3・・プロピル
安息香酸(融点: 213−214℃)を得た。
実施例31
7.3gの実施例29の生成物と2.0gの10%Pd
/C触媒との混合物を15(l rtr(lのTHF、
10mffの酢酸及び2滴の濃硫酸中、水素圧37.2
60 Pa下に6時間域派した。実施例 if)と同様
に後処理し、塩化メチレン−ヘキサンから再結晶して、
2−ヒドロキシ−4−[5−[6,7−シメトキシー2
−ナフタレニル]ペンチルオキジ]−3−プロピル安息
香酸(融点:135−137°C)を得た。
/C触媒との混合物を15(l rtr(lのTHF、
10mffの酢酸及び2滴の濃硫酸中、水素圧37.2
60 Pa下に6時間域派した。実施例 if)と同様
に後処理し、塩化メチレン−ヘキサンから再結晶して、
2−ヒドロキシ−4−[5−[6,7−シメトキシー2
−ナフタレニル]ペンチルオキジ]−3−プロピル安息
香酸(融点:135−137°C)を得た。
実施例3を
6.18 gの実施例31の生成物を三臭化ホー素で実
施例 1g)と同様に処理して、3.0gの4− [5
−(6,7−ジヒドロキシ−2−六7タレニル)ペンチ
ルオキシ]−2−ヒドロギシ−3−プロピル安息香酸(
融点=165−167°C)を得た・ 実施例33 3.29 gの1.4〜ジクロロ−6−(4−クロロブ
チル)−2゜3−ジメトキシナフタレンと2.70 g
の2,4−ジヒドロキシ−3−フロビル安息香酸フェニ
ルメチルエステルとを実施例 4と同様に処理して、4
−289の4−[4−[5,8−ジクロロ−6,7−シ
メトキシー2−ナフタレニル)ブトキシ]−2,4−ジ
ピドロキジ−3−プロピル安息香酸フェニル、メチルエ
ステル(融点: 66−68℃)を得た。
施例 1g)と同様に処理して、3.0gの4− [5
−(6,7−ジヒドロキシ−2−六7タレニル)ペンチ
ルオキシ]−2−ヒドロギシ−3−プロピル安息香酸(
融点=165−167°C)を得た・ 実施例33 3.29 gの1.4〜ジクロロ−6−(4−クロロブ
チル)−2゜3−ジメトキシナフタレンと2.70 g
の2,4−ジヒドロキシ−3−フロビル安息香酸フェニ
ルメチルエステルとを実施例 4と同様に処理して、4
−289の4−[4−[5,8−ジクロロ−6,7−シ
メトキシー2−ナフタレニル)ブトキシ]−2,4−ジ
ピドロキジ−3−プロピル安息香酸フェニル、メチルエ
ステル(融点: 66−68℃)を得た。
衷搾例34
4.06 gの実施例33の生成物を実施例2と同様に
処理して、3.11 gの4−[4−[5,8−ジクロ
ロ−6,7ジメトキシー2−ナフタレニル)ブトキシ]
−2−ヒドロキシ−3〜プロピル安息香酸(融点: 1
81−182°C)を得tこ 。
処理して、3.11 gの4−[4−[5,8−ジクロ
ロ−6,7ジメトキシー2−ナフタレニル)ブトキシ]
−2−ヒドロキシ−3〜プロピル安息香酸(融点: 1
81−182°C)を得tこ 。
実施例35
実施例34の生成物、3.17 gを三臭化ホー素で実
施例 1g)と同様に処理して、1.50 gの4−[
4−[5,8−ジクロロ−6,7−ジヒドロキシ−2−
ナフタレニル)ブトキシ]−2−ヒドロキシ−3−プロ
ピル安息香酸(融点: 201−203°C)を得た。
施例 1g)と同様に処理して、1.50 gの4−[
4−[5,8−ジクロロ−6,7−ジヒドロキシ−2−
ナフタレニル)ブトキシ]−2−ヒドロキシ−3−プロ
ピル安息香酸(融点: 201−203°C)を得た。
下記の錠剤及びカプセルをそれ自体公知の方法で調製し
に。
に。
実施例 八
錠剤処方物(湿式顆粒化法)
実施例13の生成物
ラクトース
プレゲル化澱粉 16 30 50改質
澱粉 30 40 50ステアリ
ン酸Mg 2 6 8合計 2
80 576 1108実施例 B カプセル処方物 my/カプセル 成 分 実施例13の生成物 含水ラクトース コーンスターチ タルク ステアリン酸Mg 合計 衷1ff−旦 湿式顆粒化処方物 rag/錠剤 成 分 実施例I3の生成物 ポリビニルピロリドン 無水ラクトース 微細結晶セルロース 改質澱粉 1015 ステアリン酸Mg 2 3合計
200 250 実施例 D 軟質ゼラチンカプセル処方物 成 分 mg/カプセル実施例13の
生成物 50 150ポリエチレン グリコール400 325 550中鎖モノ
グリセライド 100 150ポリソルベート 8
0 25 500合計 500 10
00 実施例 E 溶場性ビーズ状処方物 ビーズ/成分 my/カプセル実施例13
の生成物 25 100 250微細結晶性セルロ
ース 100 200 250ポリビニルピロリドン
to 20 300合計135 320 5
30 上記実施例に記載した方法と同様な方法で製造できる本
発明の化合物の例として、更に下記の化合物を挙げるこ
とができる。
澱粉 30 40 50ステアリ
ン酸Mg 2 6 8合計 2
80 576 1108実施例 B カプセル処方物 my/カプセル 成 分 実施例13の生成物 含水ラクトース コーンスターチ タルク ステアリン酸Mg 合計 衷1ff−旦 湿式顆粒化処方物 rag/錠剤 成 分 実施例I3の生成物 ポリビニルピロリドン 無水ラクトース 微細結晶セルロース 改質澱粉 1015 ステアリン酸Mg 2 3合計
200 250 実施例 D 軟質ゼラチンカプセル処方物 成 分 mg/カプセル実施例13の
生成物 50 150ポリエチレン グリコール400 325 550中鎖モノ
グリセライド 100 150ポリソルベート 8
0 25 500合計 500 10
00 実施例 E 溶場性ビーズ状処方物 ビーズ/成分 my/カプセル実施例13
の生成物 25 100 250微細結晶性セルロ
ース 100 200 250ポリビニルピロリドン
to 20 300合計135 320 5
30 上記実施例に記載した方法と同様な方法で製造できる本
発明の化合物の例として、更に下記の化合物を挙げるこ
とができる。
4− [[5−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレ
ニル)−5−オキソペンチル】オキシゴー2−ヒドロキ
シ−3−プロピル安息香酸、 4−[[7−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニ
ル)−7−オキソヘプチル]オキシ]−2−ヒドロキシ
−3−プロピル安息香酸、 4−[[訃(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニル
)−8−オキソオクチル1オキシ1−2−ヒドロキシ−
3−プロピル安息香酸、 4−[[9−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニ
ル)−9−オキソノニルJオキシ]−2−ヒドロキシ−
3−プロピル安息香酸、 4−[[6−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニ
ルル6−オキソヘキシル]オキシ1−2−ヒドロキシ安
息香酸、4−[[6−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナ
フタレニル)−6−オキソヘキシル]オキシ]−3−プ
ロピル安息香酸、4−[[6−(6,7−ジヒドロキシ
−2−ナフタレニル)−6−オキソヘキシル1オキシ1
安息香酸、 4−[[6−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニ
ル)−6−オキソヘキシル]オキシ]−2−ヒドロキシ
−3−プロピル安息香酸、 4−[[6−(5,8−ジクロロ−6,7−ジヒドロキ
シ−2−ナフタレニル)−6−オキソヘキシル]オキシ
]−2−ヒドロキシ−3−プロピル安息香酸、 4−[[7−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニ
ル)へブチルオキシ]−2−ヒドロキシ−3−プロピル
安息香酸、4−[[8−(6,7−ジヒドロキシ−2−
ナフタレニル)オクチルオキシ】−2−ヒドロキシ−3
−プロピル安息香酸、4− [[9−(6,7−ジヒド
ロキシ−2−ナフタレニル)ノニルオキシJ−2−ヒド
ロキシ−3−プロピル安息香酸、4− [[1O−(6
,7−シヒドロギシー2−ナフタレニル)デシルオキシ
J−2−ヒドロキシ−3−プロピル安息香酸、4−[[
6−(5,8−ジクロロ−6,7−ジヒドロキシ−2−
ナフタレニル)ヘキシルオキシ〕−2−ヒドロキシ−3
−プロピル安息香酸、 4−[[4−(5,8−ジクロロ−6゜7−ジヒドロキ
シ−2−ナフタレニル)ブトキシ]−2−ヒドロキシ安
息香酸、4−[[4−(5,8−ジクロロ−6,7−ジ
ヒドロキシ−2−ナフタレニル)ブトキシ]−2−ヒド
ロキシ安息香酸エチルエステル、 4− [[4−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレ
ニル)ブトギシ]−2−ヒドロキシ−3−プロピル安息
香酸、4− [[4−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナ
フタレニル)ブトキシJ安息香酸、 4・[[4−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニ
ル)ブトキシ]−3−プロピル安息香酸、 4− [[4−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレ
ニル)ブトキシ]−2−ヒドロキシ−3−プロピル安息
香酸、4−[[4−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフ
タレニル)ブトキシ]−2−ヒドロキシ−3−グロビル
安息香酸エチルエステル、 4−[[6−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニ
ル)ヘキシルオキシ]−2−ヒドロキシ−3−プロピル
安息香酸ゴチルエステルウ 本発明の主なる特徴及び態様は下記の通りである。
ニル)−5−オキソペンチル】オキシゴー2−ヒドロキ
シ−3−プロピル安息香酸、 4−[[7−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニ
ル)−7−オキソヘプチル]オキシ]−2−ヒドロキシ
−3−プロピル安息香酸、 4−[[訃(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニル
)−8−オキソオクチル1オキシ1−2−ヒドロキシ−
3−プロピル安息香酸、 4−[[9−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニ
ル)−9−オキソノニルJオキシ]−2−ヒドロキシ−
3−プロピル安息香酸、 4−[[6−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニ
ルル6−オキソヘキシル]オキシ1−2−ヒドロキシ安
息香酸、4−[[6−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナ
フタレニル)−6−オキソヘキシル]オキシ]−3−プ
ロピル安息香酸、4−[[6−(6,7−ジヒドロキシ
−2−ナフタレニル)−6−オキソヘキシル1オキシ1
安息香酸、 4−[[6−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニ
ル)−6−オキソヘキシル]オキシ]−2−ヒドロキシ
−3−プロピル安息香酸、 4−[[6−(5,8−ジクロロ−6,7−ジヒドロキ
シ−2−ナフタレニル)−6−オキソヘキシル]オキシ
]−2−ヒドロキシ−3−プロピル安息香酸、 4−[[7−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニ
ル)へブチルオキシ]−2−ヒドロキシ−3−プロピル
安息香酸、4−[[8−(6,7−ジヒドロキシ−2−
ナフタレニル)オクチルオキシ】−2−ヒドロキシ−3
−プロピル安息香酸、4− [[9−(6,7−ジヒド
ロキシ−2−ナフタレニル)ノニルオキシJ−2−ヒド
ロキシ−3−プロピル安息香酸、4− [[1O−(6
,7−シヒドロギシー2−ナフタレニル)デシルオキシ
J−2−ヒドロキシ−3−プロピル安息香酸、4−[[
6−(5,8−ジクロロ−6,7−ジヒドロキシ−2−
ナフタレニル)ヘキシルオキシ〕−2−ヒドロキシ−3
−プロピル安息香酸、 4−[[4−(5,8−ジクロロ−6゜7−ジヒドロキ
シ−2−ナフタレニル)ブトキシ]−2−ヒドロキシ安
息香酸、4−[[4−(5,8−ジクロロ−6,7−ジ
ヒドロキシ−2−ナフタレニル)ブトキシ]−2−ヒド
ロキシ安息香酸エチルエステル、 4− [[4−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレ
ニル)ブトギシ]−2−ヒドロキシ−3−プロピル安息
香酸、4− [[4−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナ
フタレニル)ブトキシJ安息香酸、 4・[[4−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニ
ル)ブトキシ]−3−プロピル安息香酸、 4− [[4−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレ
ニル)ブトキシ]−2−ヒドロキシ−3−プロピル安息
香酸、4−[[4−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフ
タレニル)ブトキシ]−2−ヒドロキシ−3−グロビル
安息香酸エチルエステル、 4−[[6−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニ
ル)ヘキシルオキシ]−2−ヒドロキシ−3−プロピル
安息香酸ゴチルエステルウ 本発明の主なる特徴及び態様は下記の通りである。
16式(I)
式中
R′は水素、低級アルキル又はベンジルであり Hzは
水素、ヒドロキシ、又は低級アルカノイルオキシであり
、 R1は水素、又は低級アルキルであり、R1は水素、又
はハロゲンであり、 R1は水素、アシル、メチル又はベンジルであり、 mは0又はlであり、そして nは2からlOまでの整数である、 のジヒドロキシナフタレン誘導体、そしてR1が水素の
時は、その薬学的に許容できる塩基との塩。
水素、ヒドロキシ、又は低級アルカノイルオキシであり
、 R1は水素、又は低級アルキルであり、R1は水素、又
はハロゲンであり、 R1は水素、アシル、メチル又はベンジルであり、 mは0又はlであり、そして nは2からlOまでの整数である、 のジヒドロキシナフタレン誘導体、そしてR1が水素の
時は、その薬学的に許容できる塩基との塩。
2、上記第1項記載の化合物において、R1が水素、又
は低級アルギルであることを特徴とする化合物。
は低級アルギルであることを特徴とする化合物。
3、上記第1項又は第2項記載の化合物において R1
が水素であり、R2がヒドロキシであり、R3が低級ア
ルギル、特にプロピルであり R4及びR′が水素であ
り、 nは4ないし6であり、そして n〕は0であることを特徴とする化合物。
が水素であり、R2がヒドロキシであり、R3が低級ア
ルギル、特にプロピルであり R4及びR′が水素であ
り、 nは4ないし6であり、そして n〕は0であることを特徴とする化合物。
4、特許請求の範囲第1項記載の下記の化合物、即ち
4−[6−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニル
)ヘキシルオキシj−2−ヒドロギシ−3−プロピル安
息香酸、4−し5〜(6,7−ジヒドロキシー2−・ナ
フタレニル)ペンチルオキシ]−2−ヒドロキシ−3−
プロピル安息香酸、4−[4−(6,7−ジヒドロキシ
−2−ナフタレニル)ブトキシ]−2−ヒドロキシ−3
−プロピル安息香酸、4− [3・・(6,7−ジヒド
ロキシ−2−ナフタレニル)プロポキシ]−2にI!ロ
キシー3−プロピル安息香酸、4−[2−(6,7−ジ
ヒドロキシ−・2−ナフタレニル)エトキシ]〜・2−
ヒドロキシ・3−ノロビル安息香酸、446−(6,7
−ジヒドロキシ−2−ナフタレニル)へキシルオギシ]
安息香酸、 4−1:6−(6、7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニ
ル)ヘキシルオキシ]−2−ヒドロキシ−安息香酸、4
−[[6−(a、7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニル
)−6−;tキンへキシル]オギシ]−2−ヒドロキシ
〜3−プロピル安息香酸、 4−[[5−(6,7−シヒドロキンー2−ナフタレニ
ル)−5オキソペンチル]オギ一/]−2−ビトロキシ
−3ブ冒ビJし安息香酸、 4−[r6−(f3.7−ジヒドロキシ−2−ナフタレ
;ニル)−〇−オキンヘキシル]オキシ]−2−ヒドロ
キシ−3〜プロ:ごル安息香酸、及び 4−44−(5,8−ジクロロ−6,7−ジヒドロキシ
ル2−ナノクレ5−ル)ブトギシ何〜2−ヒドロキシ−
3・・プロピル安息香酸。
)ヘキシルオキシj−2−ヒドロギシ−3−プロピル安
息香酸、4−し5〜(6,7−ジヒドロキシー2−・ナ
フタレニル)ペンチルオキシ]−2−ヒドロキシ−3−
プロピル安息香酸、4−[4−(6,7−ジヒドロキシ
−2−ナフタレニル)ブトキシ]−2−ヒドロキシ−3
−プロピル安息香酸、4− [3・・(6,7−ジヒド
ロキシ−2−ナフタレニル)プロポキシ]−2にI!ロ
キシー3−プロピル安息香酸、4−[2−(6,7−ジ
ヒドロキシ−・2−ナフタレニル)エトキシ]〜・2−
ヒドロキシ・3−ノロビル安息香酸、446−(6,7
−ジヒドロキシ−2−ナフタレニル)へキシルオギシ]
安息香酸、 4−1:6−(6、7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニ
ル)ヘキシルオキシ]−2−ヒドロキシ−安息香酸、4
−[[6−(a、7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニル
)−6−;tキンへキシル]オギシ]−2−ヒドロキシ
〜3−プロピル安息香酸、 4−[[5−(6,7−シヒドロキンー2−ナフタレニ
ル)−5オキソペンチル]オギ一/]−2−ビトロキシ
−3ブ冒ビJし安息香酸、 4−[r6−(f3.7−ジヒドロキシ−2−ナフタレ
;ニル)−〇−オキンヘキシル]オキシ]−2−ヒドロ
キシ−3〜プロ:ごル安息香酸、及び 4−44−(5,8−ジクロロ−6,7−ジヒドロキシ
ル2−ナノクレ5−ル)ブトギシ何〜2−ヒドロキシ−
3・・プロピル安息香酸。
5、医薬として使用するための」二記第1項ないし第4
項記載の化合物。
項記載の化合物。
6、上記第1項ないし第4項記載のいずF′I4かの化
合物の製造基こおいて、 式(H) 式中 Xはハロゲンであり、 R1はメチル、アシル又はベンジルであり、そして R’、m及びnは上記第1項と同じである、のハロゲン
化化合物を、 式(I[[) して、得られる式(1)の化合物のR6とR7とがR@
及びR1を示すようにすることを特徴とする製造法。
合物の製造基こおいて、 式(H) 式中 Xはハロゲンであり、 R1はメチル、アシル又はベンジルであり、そして R’、m及びnは上記第1項と同じである、のハロゲン
化化合物を、 式(I[[) して、得られる式(1)の化合物のR6とR7とがR@
及びR1を示すようにすることを特徴とする製造法。
7、上記第1項記載の化合物及び製薬学的な担体材料を
含有する医薬組成物。
含有する医薬組成物。
8、上記第1q4記載の化合物の、炎症性疾患治療のた
めの医薬を製造するだめの使用。
めの医薬を製造するだめの使用。
9、上記第6項の方法によって、又はそれと明白に化学
的に同等な方法によって製造される上記第1項ないし第
4項の化合物。
的に同等な方法によって製造される上記第1項ないし第
4項の化合物。
llJ
式中
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中 R^1は水素、低級アルキル又はベンジルであり、R^
2は水素、ヒドロキシ、又は低級アルカノイルオキシで
あり、 R^3は水素、又は低級アルキルであり、 R^4は水素、又はハロゲンであり、 R^5は水素、アシル、メチル又はベンジルであり、 mは0又は1であり、そして nは2から10までの整数である、 のジヒドロキシナフタレン誘導体、そしてR^1が水素
の時は、その薬学的に許容できる塩基との塩。 2、特許請求の範囲第1項記載の化合物において、R^
1が水素、又は低級アルキルであることを特徴とする化
合物。 3、特許請求の範囲第1項又は第2項記載の化合物にお
いて、R^1が水素であり、R^2がヒドロキシであり
、R^3が低級アルキル、特にプロピルであり、R^4
及びR^5が水素であり、 nは4ないし6であり、そして mは0であることを特徴とする化合物。 4、特許請求の範囲第1項記載の下記の化合物、即ち 4−[6−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニル
)ヘキシルオキシ]−2−ヒドロキシ−3−プロピル安
息香酸、4−[5−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフ
タレニル)ペンチルオキシ]−2−ヒドロキシ−3−プ
ロピル安息香酸、4−[4−(6,7−ジヒドロキシ−
2−ナフタレニル)ブトキシ]−2−ヒドロキシ−3−
プロピル安息香酸、4−[3−(6,7−ジヒドロキシ
−2−ナフタレニル)プロポキシ]−2−ヒドロキシ−
3−プロピル安息香酸、4−[2−(6,7−ジヒドロ
キシ−2−ナフタレニル)エトキシ]−2−ヒドロキシ
−3−プロピル安息香酸、4−[6−(6,7−ジヒド
ロキシ−2−ナフタレニル)ヘキシルオキシ]安息香酸
、 4−[6−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニル
)ヘキシルオキシ]−2−ヒドロキシ−安息香酸、 4−[[6−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニ
ル)−6−オキソヘキシル]オキシ]−2−ヒドロキシ
−3−プロピル安息香酸、 4−[[5−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニ
ル)−5−オキソペンチル]オキシ]−2−ヒドロキシ
−3−プロピル安息香酸、 4−[[6−(6,7−ジヒドロキシ−2−ナフタレニ
ル)−6−オキソヘキシル]オキシ]−2−ヒドロキシ
−3−プロピル安息香酸、及び 4−[4−(5,8−ジクロロ−6,7−ジヒドロキシ
−2−ナフタレニル)ブトキシ]−2−ヒドロキシ−3
−プロピル安息香酸。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31311789A | 1989-02-21 | 1989-02-21 | |
US313117 | 1989-02-21 | ||
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US422095 | 1989-10-20 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
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---|---|---|---|
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---|---|
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JP (1) | JPH02264743A (ja) |
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CA (1) | CA2010334A1 (ja) |
DE (1) | DE69001450D1 (ja) |
NZ (1) | NZ232590A (ja) |
PH (1) | PH27221A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019505573A (ja) * | 2015-12-18 | 2019-02-28 | ケスター、ヒューバート | 薬剤としての使用のため、特にパーキンソン病の治療のための新規二環式化合物 |
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---|---|---|---|---|
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FR2676439B1 (fr) * | 1991-05-13 | 1994-10-28 | Cird Galderma | Nouveaux composes bi-aromatiques derives d'un motif salicylique, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire ainsi qu'en cosmetique. |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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FR2258366A1 (en) * | 1974-01-17 | 1975-08-18 | Aries Robert | Substd salicyl 2-(naphthyl)acetates - prepd from salicylic acid and corresp acid halide |
US4073912A (en) * | 1976-10-12 | 1978-02-14 | Smithkline Corporation | Piperidylidene derivatives of benzo-fused xanthenes, thioxanthenes and dibenzoxepins and antipsychotic use thereof |
US4351950A (en) * | 1980-01-02 | 1982-09-28 | Warner-Lambert Company | Anti-arteriosclerotic agents |
EP0047817A3 (de) * | 1980-08-14 | 1982-05-26 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Hydrierte Naphthaline, deren Herstellung und Verwendung sowie derartige Naphthaline enthaltende Gemische |
US4374262A (en) * | 1980-10-06 | 1983-02-15 | Celanese Corporation | Preparation of hydroxy aromatic carboxylic acids and ester derivatives thereof |
NZ226371A (en) * | 1987-10-01 | 1992-12-23 | Hoffmann La Roche | Phenyl carboxylic acid ether derivatives and pharmaceutical compositions |
FR2653119B1 (fr) * | 1989-10-18 | 1994-08-05 | Lipha | Nouveaux aryloxy alcoyl benzenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
-
1989
- 1989-10-20 US US07/422,095 patent/US4937371A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-02-19 CA CA002010334A patent/CA2010334A1/en not_active Abandoned
- 1990-02-19 EP EP90103143A patent/EP0384350B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-19 JP JP2036403A patent/JPH02264743A/ja active Pending
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- 1990-02-19 DE DE9090103143T patent/DE69001450D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-20 PH PH40072A patent/PH27221A/en unknown
- 1990-02-21 AU AU50031/90A patent/AU633873B2/en not_active Ceased
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019505573A (ja) * | 2015-12-18 | 2019-02-28 | ケスター、ヒューバート | 薬剤としての使用のため、特にパーキンソン病の治療のための新規二環式化合物 |
US11008282B2 (en) | 2015-12-18 | 2021-05-18 | Caprotec Bioanalytics Gmbh | Bicyclic-compounds for use as a medicament, in particular for treatment of parkinson's disease |
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---|---|
CA2010334A1 (en) | 1990-08-21 |
NZ232590A (en) | 1993-01-27 |
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AU633873B2 (en) | 1993-02-11 |
US4937371A (en) | 1990-06-26 |
DE69001450D1 (de) | 1993-06-03 |
AU5003190A (en) | 1990-08-30 |
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