JPH02243619A - 抗血小板凝集剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、優れた血小板凝集抑制作用を有する抗血小板
凝集剤に関する。

〔従来技術・課題を解決するための手段〕血栓は血液の
凝固物であり、従って血栓症における血栓は、血液の凝
固機能および血小板の諸機能【例えば、粘着、凝集、ア
デノシンジホスフェート（ＡＤＰ）放出反応等〕によっ
て主として形成されることが知られている。〔例えば、
血液と脈管上〔４〕、１８−２４　（１９７０））。

この血小板の機能が血栓の形成に直接関与するとの知見
から、この機能を抑制することにより血栓形成を予防し
ようとする試みがすでになされている。

現在アデノシン誘導体、デキストラン、ジビリダモル誘
導体、アスピリン、その他の消炎剤等が抗血小板凝集剤
として検討に付されているが、特に傑出したものの報告
はない。

従って、本発明の目的は極めて優れた血小板凝集抑制作
用を有する抗血小板凝集剤を提供することである。

［課題を解決するための手段〕 本発明者らは、このような観点から種々研究を重ねてき
たところ、思いがけないことに後記一般式（１）で示さ
れる化合物およびその塩が優れた血小板凝集抑制作用を
有することを見出し本発明を完成した。

即ち、本発明の抗血小板凝集剤は一般式（式中、Ｒ１は
メルカプト、スルホまたは式−３−Ｓ−ＣＨ，−ＣＨ−
ＮＨ−Ｒ１ Ｒ１ で表わされる基を、Ｒ２は水素原子を示し、またＲ１と
Ｒ２とが結合して、−ｉ式（１）で表わされる化合物が で表わされる環状化合物を形成してもよく、Ｒ３は水素
原子、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシ
ルを示す。） で表わされる化合物〔以下、化合物（１）という〕また
はその塩を有効成分とするものである。

本明細書において、アルキル（ヒドロキシアルキルにお
けるアルキルも含む）は直鎖または分枝鎖状の何れでも
よく、好ましくはＣ＋　−ａの低級アルキルである。具
体的にはメチル、エチル、プロピル、ブチル等が例示さ
れ、特に好ましくはメチルである。

なお、Ｒ１とＲ２とが結合した場合の式（ｎ）で表わさ
れる環状化合物は、それ自体が化合物（１）に相当する
ものである。

本発明の化合物（１）の塩としては、製剤学的に許容さ
れる酸付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、酢酸
塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩等の有機酸塩等が挙げられ
る。

化合物（１）およびその塩としては、例えば次の化合物
が例示される。

・（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンスルホ
ン酸（Ｄ−システノール６１） ・（Ｒ）−２−アミノ−３−スルホプロパン酸（システ
ィン酸） ・２−アミノエタンスルホン酸（タウリン）・（Ｒ）−
２−アミノ−３−メルカプトプロパツール・（Ｒ）−２
−アミノ−３−メルカプトプロパン酸（システィン） ・２−アミノエタンチオール（システアミン）・（Ｒ）
−２−アミノプロパンチオール・ビス（（Ｒ）−２−ア
ミノ−３−ヒドロキシプロピル〕ジスルフィド ・ビス（（Ｒ）−２−アミノ−３−カルボキシエチル〕
ジスルフィド（シスチン） ・ビス（２−アミノエチル）ジスルフィド（シスタミン
） ・ビス（（１？）−２−アミノプロピル〕ジスルフィド
・（Ｒ）−チアゾリジン−４−メタノール・（Ｒ）−チ
アゾリジン−４−カルボン酸・チアゾリジン ・上記化合物の塩酸塩 本発明の有効成分である化合物（１）およびその塩は実
質的に公知の化合物であり、自体既知の手段によって製
造される。

〔作用・効果〕

本発明の有効成分である化合物（１）およびその塩は、
哺乳動物（ヒト、ウマ、イヌ、マウス、ラット等）に対
して優れた血小板ｔｔ集抑制活性を有するものであり、
抗血小板凝集剤、特に血栓治療剤、脳梗塞、心筋梗塞等
の治療剤として優れたものである。

本発明の抗血小板凝集剤は、適当かつ常用の製薬上許容
されるキャリアとの医薬製剤の形で経口的または非経口
的に投与される。

医薬製剤はカプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ、坐剤
、注射剤等の常用の形を取りうる。

本発明の有効成分である化合物（１）およびその塩の投
与量は年齢、体重および／または処置すべき病状の重度
や治療に対する反応によりその投与量は変わりうるちの
であり、通常、例えば経口投与の場合、１〜１０００■
を１日１回または数回にわたって投与される。

〔実験例〕

実験例１（血小板凝集抑制活性） ラット腹部大動脈より３．９％クエン酸ナトリウム１容
に血液９容の比率で採血し、１１６ｇＸ１０分間遠心分
離後、多血小板血漿（ＰＲＰ）を得、さらに１６３８ｇ
Ｘ１０分間遠心分離し、乏血小板血漿（ＰＰＰ）を得た
。ＰＰＰはＰＰＰで希釈し、血小板数１０９個／−に調
整して実験に供した。

血中４Ｆｉ凝集はアブリボメーターＣＲＴＫＡＤＥＮＫ
　ＨＩＪＳＭ型）で測定した。即ち、予め３７°Ｃに保
温したＰＰＰ２２５μ２に被検液（各検体をメタノール
に溶かした後、最終メタノール濃度１％になるように生
理食塩水に加えた？１Ｉ）２５μ２を添加し、８００ｒ
ｐｍの回転を加え、３分間後に凝集誘発薬５０μ２を加
えた。測定結果は第１表および第２表に示した。

なお、コラーゲン誘発凝集の場合、コラーゲンの添加濃
度は１５μｇ／ｍｌとし、血小板の最大凝集に対する各
被検液添加群の抑制率から５０％抑制濃度を算出した。

また、アラキドン酸誘発凝集の場合、アラキドン酸の添
加濃度は、５００μＭとし、アラキドン酸添加後、凝集
開始までのオンセット時間を各被検液非添加群のそれと
比較した上で、５０％有効濃度を算出した。

同様にＡＤＰ（アデノシンジホスフェート）誘発凝集の
場合、ＡＤＰの添加４度は１６μＭ、、Ａ−２３１８７
（カルシウムイムノフォア、シグマ社！％り誘発凝集の
場合、Ａ−２３１８７の添加濃度は０．５２Ｕ／ｄ、Ｐ
ＡＦ誘発凝集の場合、ＰＡＦ（血小板凝集因子、リン脂
質、シグマ社製）の添加濃度はｏ、　ｉμＭとした。

〔以下余白） 第１表 コラーゲン誘発凝集に対する抑制効果 実験例２ マウスにおいてアラキドン酸により誘発された血小板凝
集に起因する死亡率が本発明の抗血小板凝集剤によりど
の程度改善されるかを調べた。

被検薬（またはベヒクルのみ）を所定量及下注により投
与した。ベヒクルとしては（ｉ）では５％アラビアゴム
を（ｉｉ　）では生理食塩水を用いた。

その３０分俊にアラキドン酸を５０■／ｋｇ静注で投与
した。

アラキドン酸投与３分以内に死亡するマウスの数を調べ
る。データはχ２−テストにより分析し、その結果を第
３表に示した。

〔以下余白〕

〔実施例〕 以下、実施例を以て本発明を説明するが、これらの実施
例は何ら本発明を限定するものではない。

実施例１：錠剤 （１）ビス（（Ｒ）−２−アミノプロピル〕１０■ジス
ルフィド （２）直打用微粒Ｎ１１２０９（富士化学社製）　　　
４６．６■メタケイ酸アルミン酸マグネシウム　２０％
トウモロコシデンプン　　　　　　　３０％乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　５０％（３）結晶セルロース
　　　　　　　　　　２４．０■（４）カルボキシルメ
チル　　　　　　　　４．０■セルロース・カルシウム （５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　０．４　ｍ
ｇ（υ、（３）および（４）はいずれも予め１００メツ
シユの篩に通す。この（１）、（３）、（４）と（２）
をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた後、上記の
重量割合で混合機を用いて混合する。金賞均等にした混
合床に（５）を添加して短時間（３０秒間）混合し、混
合床を打錠（杵：６．３ｗｓφ、６．０ｍｍＲ）して、
１錠８５■の錠剤とした。

この錠剤は必要に応じて通常用いられる胃溶性フィルム
コーティング剤（例、ポリビニルアセクールジエチルア
ミノアセテート）や食用性着色剤でコーティングしても
よい。

実施例２：カプセル剤 （１）ビス［（Ｒ）−２−アミノプロピル］ジスルフィ
ド０ｇ （２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　９３５ｇ（
３）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１５ｇ上記
成分をそれぞれ秤量した後均−に混合し、混合粉体をハ
ードゼラチンカプセルに２００■ずつ充填した。

実施例３：注射剤 〔］）ビス（（Ｒ）−２−アミノプロピル〕ジスルフィ
ド５■ （２）ブドウｔａ　　　　　　　　　　　　　　　ｉｏ
ｏ■（３）生理食塩水　　　　　　　　　　　　１０Ｉ
１１上記の混合液をメンブランフィルタ−で濾過後、再
び除菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分
注し、 窒素ガスを充填した後、 密封して 静脈内注射剤とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１はメルカプト、スルホまたは式▲数式、
   化学式、表等があります▼ で表わされる基を、Ｒ＿２は水素原子を示し、またＲ＿
   １とＲ＿２とが結合して、一般式（ I ）で表わされる
   化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされる環状化合物を形成してもよく、Ｒ＿３は水
   素原子、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはカルボキ
   シルを示す。） で表わされる化合物またはその塩を有効成分とする抗血
   小板凝集剤。