JPH02240020A - 外科的切除後の腫瘍再発阻止剤 - Google Patents
外科的切除後の腫瘍再発阻止剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
産１ユ』］』野Ｌ腎
この発明は、局部的部位での組織の切除後に該部位での
腫瘍再発を防止する方法およびその目的で該部位へ適用
される腫瘍再発阻止剤に関する。
腫瘍再発を防止する方法およびその目的で該部位へ適用
される腫瘍再発阻止剤に関する。
髪来１逢
Ａｒｏｎｏｓら、１４ キャンサー（Ｃａｎｃｅｒ）
１０４＋，１．９６］は、癌の局部的再発は手術の傷に
癌細胞を植え付けることから来るとの仮定を出している
。しかしながら、彼らはこのような傷を細胞毒性０ ．
５’％ｌホルムアルデヒドで洗浄することと、局部的
再発、遠くへの転移、もしくは処置された動物の生存と
の間には何らの相関関係も見出さなかった。
１０４＋，１．９６］は、癌の局部的再発は手術の傷に
癌細胞を植え付けることから来るとの仮定を出している
。しかしながら、彼らはこのような傷を細胞毒性０ ．
５’％ｌホルムアルデヒドで洗浄することと、局部的
再発、遠くへの転移、もしくは処置された動物の生存と
の間には何らの相関関係も見出さなかった。
ＭｃＤｏｎａｌｄら、ｌｌｌＯＡ．Ｍ．Ａ．アーチブズ
オブサージェリー（Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ−Ｓｕｒｇ
ｅｒｙ） ６０．１９６０は傷を生理的食塩水もしくは
蒸留水で機械的に洗浄することが，癌細胞の植え付けを
阻止するノ＝めに−１勺なものではないことを見出した
。しかしながら、彼らは細胞考性のあるモノオキシクロ
ロセンおよびメクロルエタミン（ナイトロゲンマスター
ド）の２％溶液が実験動物の癌増殖の阻止に有効である
ことを見出した。これらの化学物質を使用すると傷回復
過程をも遅らせ、そして局部的および全身的に高い毒性
効果を表わしている。このような化学的処置は骨髄細胞
抑制剤（ｂｏｎｅ ｎａｒｒｏｗ ｄｅｐｒｅｓｓｉｎ
ｇ ａｇｅｎｔ）の全身的処置と同時に行うことができ
た。著者らはモノオキシクロロセンの１％溶液が組織に
対し毒性であるが、実験動物における癌増殖の阻止には
有効でないことを見出した。彼らはまたｐＨ９の０。５
％次亜塩素酸ナトリウム緩衝液が実験動物における癌増
殖の阻止に上記化学物質のように有効であり、動物に対
しては比較的毒性が少ないことを見呂した。彼らは次の
ような指示を出している： 「傷洗浄剤として使用する剤を選ぶに当って，外科医は
洗浄される傷中の正常組織の破壊となるような全身毒性
および局部毒性の危険性と同様癌細胞を殺す効果におけ
る剤の相対的効果を考慮しなければならない。」。彼ら
は、Ｊ．〜へ手術に続く傷洗浄のために使用し得るが骨
髄の機能を抑制しないような溶液を見つけようとしたの
である。
オブサージェリー（Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ−Ｓｕｒｇ
ｅｒｙ） ６０．１９６０は傷を生理的食塩水もしくは
蒸留水で機械的に洗浄することが，癌細胞の植え付けを
阻止するノ＝めに−１勺なものではないことを見出した
。しかしながら、彼らは細胞考性のあるモノオキシクロ
ロセンおよびメクロルエタミン（ナイトロゲンマスター
ド）の２％溶液が実験動物の癌増殖の阻止に有効である
ことを見出した。これらの化学物質を使用すると傷回復
過程をも遅らせ、そして局部的および全身的に高い毒性
効果を表わしている。このような化学的処置は骨髄細胞
抑制剤（ｂｏｎｅ ｎａｒｒｏｗ ｄｅｐｒｅｓｓｉｎ
ｇ ａｇｅｎｔ）の全身的処置と同時に行うことができ
た。著者らはモノオキシクロロセンの１％溶液が組織に
対し毒性であるが、実験動物における癌増殖の阻止には
有効でないことを見出した。彼らはまたｐＨ９の０。５
％次亜塩素酸ナトリウム緩衝液が実験動物における癌増
殖の阻止に上記化学物質のように有効であり、動物に対
しては比較的毒性が少ないことを見呂した。彼らは次の
ような指示を出している： 「傷洗浄剤として使用する剤を選ぶに当って，外科医は
洗浄される傷中の正常組織の破壊となるような全身毒性
および局部毒性の危険性と同様癌細胞を殺す効果におけ
る剤の相対的効果を考慮しなければならない。」。彼ら
は、Ｊ．〜へ手術に続く傷洗浄のために使用し得るが骨
髄の機能を抑制しないような溶液を見つけようとしたの
である。
するためのー゛
一般に本発明は捕乳動物における局部的部位での組織の
９ノ除に関連して、該部位での腫瘍再発を阻止する方法
およびその目的で該部位に適用される腫瘍再発阻止剤に
関する。該方法は該部位からある組織領域を切除する工
程および該組織領域において腫ｍ細胞の接着を阻止する
化合物を含有する組成物（好ましくは溶液）からなる腫
瘍再発阻止剤を該部位へ適用する工程を包含する。ここ
で「局部的部位」なる語は、腫瘍が局在し、組織の切除
が行われる部位、またはこの切除のために使用される外
科用器具が組織と接触する部位を膚、味する。「腫瘍細
胞の接着を阻止する」なる１悟は、或る化合物が、該組
一織の細胞外基質への該細胞の接着の過程に関係した腫
瘍細胞の構成要素に作用し、そして該腫瘍細胞を直接殺
したりしないし、細胞間代謝もしくは該腫瘍細胞内での
ＤＮＡ合成を阻害しないことを意味するものである。こ
の化合物は外科的傷の範囲内でのｌＩＩｆＢ細胞表面と
細胞外付着分子との間の粘着的接触の形成の阻止もしく
は不安定化により作用するものである。粘着の阻止は，
腫瘍細胞が栄養を得ることができないか、または哺乳動
物におけるＬＡＫ細胞、ナチュラルキラー細胞および大
食細胞のような細胞毒性免疫細胞といった哺乳動物の免
疫防衛系による攻撃に対しより感受性となるので腫瘍細
胞の実質的な死に導くことができる。「接着」なる語は
腫瘍細胞が不溶性の細胞外基質に固定もしくは固着し、
それによって細胞生物活性を維持し、血管形成を刺激し
、栄養を獲得して引き続き増殖を行う過程を意味するも
のである。
９ノ除に関連して、該部位での腫瘍再発を阻止する方法
およびその目的で該部位に適用される腫瘍再発阻止剤に
関する。該方法は該部位からある組織領域を切除する工
程および該組織領域において腫ｍ細胞の接着を阻止する
化合物を含有する組成物（好ましくは溶液）からなる腫
瘍再発阻止剤を該部位へ適用する工程を包含する。ここ
で「局部的部位」なる語は、腫瘍が局在し、組織の切除
が行われる部位、またはこの切除のために使用される外
科用器具が組織と接触する部位を膚、味する。「腫瘍細
胞の接着を阻止する」なる１悟は、或る化合物が、該組
一織の細胞外基質への該細胞の接着の過程に関係した腫
瘍細胞の構成要素に作用し、そして該腫瘍細胞を直接殺
したりしないし、細胞間代謝もしくは該腫瘍細胞内での
ＤＮＡ合成を阻害しないことを意味するものである。こ
の化合物は外科的傷の範囲内でのｌＩＩｆＢ細胞表面と
細胞外付着分子との間の粘着的接触の形成の阻止もしく
は不安定化により作用するものである。粘着の阻止は，
腫瘍細胞が栄養を得ることができないか、または哺乳動
物におけるＬＡＫ細胞、ナチュラルキラー細胞および大
食細胞のような細胞毒性免疫細胞といった哺乳動物の免
疫防衛系による攻撃に対しより感受性となるので腫瘍細
胞の実質的な死に導くことができる。「接着」なる語は
腫瘍細胞が不溶性の細胞外基質に固定もしくは固着し、
それによって細胞生物活性を維持し、血管形成を刺激し
、栄養を獲得して引き続き増殖を行う過程を意味するも
のである。
好ましい実施態様としては、この方法は、腫瘍細胞を殺
さず、該組織の領域内での腫瘍細胞の接着を阻止し該組
織の領域内の細胞に対し比較的非毒性である化合物を含
有する組成物からなる腫瘍再発阻止剤を該局部に適用す
ることを包含するものである；最も好ましくは該化合物
は細胞外基質代謝をｙＡ′！Ｉｉする化合物（例えば腫
瘍細胞の接着を仲介する細胞外基質分子の沈着を阻止す
る化合物）、蛋白質分解酵素（例えば基質分子を分解す
る化合物）、高分子量ポリマー（例えば該組織内で腫瘍
細胞の固着分子への接近を物理的に制限することができ
る化合物）、そして特定の細胞外の基質分子の細胞結合
配列を含有する合成ペプチドもしくはサツカライド（例
えば腫瘍細胞表面受容体への基質分子の結合を競合的に
阻害する化合物）などから選択される。より好ましくは
、この剤はＬ一アゼチジン−２−カルボン酸、ジスバー
ゼ（細菌性中性蛋白質分解酵素）、およびＩＩＩ１瘍細
胞の細胞外基質への結合を競合的に阻止するアルギニン
−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）配列を含有する
合成フィブロネクチンペプチドなどから選ばれる。
さず、該組織の領域内での腫瘍細胞の接着を阻止し該組
織の領域内の細胞に対し比較的非毒性である化合物を含
有する組成物からなる腫瘍再発阻止剤を該局部に適用す
ることを包含するものである；最も好ましくは該化合物
は細胞外基質代謝をｙＡ′！Ｉｉする化合物（例えば腫
瘍細胞の接着を仲介する細胞外基質分子の沈着を阻止す
る化合物）、蛋白質分解酵素（例えば基質分子を分解す
る化合物）、高分子量ポリマー（例えば該組織内で腫瘍
細胞の固着分子への接近を物理的に制限することができ
る化合物）、そして特定の細胞外の基質分子の細胞結合
配列を含有する合成ペプチドもしくはサツカライド（例
えば腫瘍細胞表面受容体への基質分子の結合を競合的に
阻害する化合物）などから選択される。より好ましくは
、この剤はＬ一アゼチジン−２−カルボン酸、ジスバー
ゼ（細菌性中性蛋白質分解酵素）、およびＩＩＩ１瘍細
胞の細胞外基質への結合を競合的に阻止するアルギニン
−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）配列を含有する
合成フィブロネクチンペプチドなどから選ばれる。
上記の方法は、外、科手術の際に腫瘍細胞接着の発生を
減少させるために毒性のない手段を提供するものである
。本発明者らは、腫瘍細胞接着の毒性のない可逆性阻止
剤が外科的傷におけるＩｌ［再発の発生率を減少させる
に十分長い間腫瘍細胞の接着を阻止することによって外
科手術の結果に有用な改善を与えることを認めたもので
ある。本発明の腫瘍１１１発１１１１ １１：刑を適用
することを特徴とする上記の方法を使用すると、患者に
ほんの僅かしかあるいは全く危険を与えないので、腫瘍
細胞が切除されるとき，あるいは挿１ηを含有すること
が知られていない組織が切除されるときであっても，切
除の間癌細胞が局所的部位に存在する場合には極めて良
好な効果を与えるのである。本発明の腫瘍再発阻止剤は
，吐き気、低減された免疫応答もしくは毛髪がなくなっ
てしまうというような副作用を起こさないので有利であ
る。
減少させるために毒性のない手段を提供するものである
。本発明者らは、腫瘍細胞接着の毒性のない可逆性阻止
剤が外科的傷におけるＩｌ［再発の発生率を減少させる
に十分長い間腫瘍細胞の接着を阻止することによって外
科手術の結果に有用な改善を与えることを認めたもので
ある。本発明の腫瘍１１１発１１１１ １１：刑を適用
することを特徴とする上記の方法を使用すると、患者に
ほんの僅かしかあるいは全く危険を与えないので、腫瘍
細胞が切除されるとき，あるいは挿１ηを含有すること
が知られていない組織が切除されるときであっても，切
除の間癌細胞が局所的部位に存在する場合には極めて良
好な効果を与えるのである。本発明の腫瘍再発阻止剤は
，吐き気、低減された免疫応答もしくは毛髪がなくなっ
てしまうというような副作用を起こさないので有利であ
る。
本発明の他の特徴および利点は後述の好ましい具体的態
様の記載から明らかとなるであろう。
様の記載から明らかとなるであろう。
本明細書および図面において、塩基やアミノ酸などを略
号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢＣｏｍｍｉｓｉ
ｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌ
ａｔｕｒｅによる略号あるいは当該分野における慣用略
号に基づくものであり、その例を以下に示す。
号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢＣｏｍｍｉｓｉ
ｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌ
ａｔｕｒｅによる略号あるいは当該分野における慣用略
号に基づくものであり、その例を以下に示す。
ＤＮＡ ：デオキシリボ核酸
ｃ ＤＮＡ ：相補的デオキシリボ核酸Ａ ：アデニ
ン Ｔ ：チミン Ｇ ：グアニン Ｃ ：シトシン ＲＮＡ ：リボ核酸 ｍＲＮＡ：メッセンジャーリボ核酸 ｄＡＴＰ：デオキシアデノシン三リン酸ｄＴＴＰ：デオ
キシチミジン三リン酸 ｄＧＴＰ：デオキシグアノシン三リン酸ｄＣＴＰ：デオ
キシシチジン三リン酸 ＡＴＰ ：アデノシン三リン酸 ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸 ＳＤＳ ：ドデシル硫酸ナトリウム ａｔｙまたはＧ ：グリシン ＡｌａまたはＡ ：アラニン Ｖ ａ １またはＶ ：バリン ＬｅｕまたはＬ ：ロイシン Ｉ１ｅまたは工 ＳｅｒまたはＳ ＴｈｒまたはＴ ＣｙｓまたはＣ ＭｅｔまたはＭ ＧｌｕまたはＥ ＡｓρまたはＤ ＬｙｓまたはＫ ＡｒｇまたはＲ ＨｉｓまたはＨ ＰｈｓまたはＦ ＴｙｒまたはＹ ＴｒｐまたはＷ ＰｒｏまたはＰ ＡｓｎまたはＮ ＧｉｎまたはＱ ：イソロイシン ：セリン ：スレオニン ：システイン ：メチオニン ：グルタミン酸 ：アスパラギン酸 ：リジン ：アルギニン ：ヒスチジン ：フェニールアラニン ：チロシン ：トリブトファン ：プロリン ：アスパラギン ：グルタミン 本発明の好ましい態様を詳述する。
ン Ｔ ：チミン Ｇ ：グアニン Ｃ ：シトシン ＲＮＡ ：リボ核酸 ｍＲＮＡ：メッセンジャーリボ核酸 ｄＡＴＰ：デオキシアデノシン三リン酸ｄＴＴＰ：デオ
キシチミジン三リン酸 ｄＧＴＰ：デオキシグアノシン三リン酸ｄＣＴＰ：デオ
キシシチジン三リン酸 ＡＴＰ ：アデノシン三リン酸 ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸 ＳＤＳ ：ドデシル硫酸ナトリウム ａｔｙまたはＧ ：グリシン ＡｌａまたはＡ ：アラニン Ｖ ａ １またはＶ ：バリン ＬｅｕまたはＬ ：ロイシン Ｉ１ｅまたは工 ＳｅｒまたはＳ ＴｈｒまたはＴ ＣｙｓまたはＣ ＭｅｔまたはＭ ＧｌｕまたはＥ ＡｓρまたはＤ ＬｙｓまたはＫ ＡｒｇまたはＲ ＨｉｓまたはＨ ＰｈｓまたはＦ ＴｙｒまたはＹ ＴｒｐまたはＷ ＰｒｏまたはＰ ＡｓｎまたはＮ ＧｉｎまたはＱ ：イソロイシン ：セリン ：スレオニン ：システイン ：メチオニン ：グルタミン酸 ：アスパラギン酸 ：リジン ：アルギニン ：ヒスチジン ：フェニールアラニン ：チロシン ：トリブトファン ：プロリン ：アスパラギン ：グルタミン 本発明の好ましい態様を詳述する。
接］」ＬＬ創一
本発明に用いられる好ましい接着阻止剤は以下に記載す
る甜定法の１つにより、細胞接着を阻止すると考えられ
る化合物もしくはそれらの組合せの中から選択すること
ができるが、これらは次の４つのカテゴリーの化合物の
範鴨に入る：即ち細胞外基質代謝の調整剤、分解酵素、
溶媒中で高い粘性を製造する高分子量化合物、および細
胞表面上で作用し、細胞外分子もしくは他の細胞表面へ
の結合を妨げる剤である。測定されるべきこれらのカテ
ゴリーの候補化合物について今から簡単に検討を行う。
る甜定法の１つにより、細胞接着を阻止すると考えられ
る化合物もしくはそれらの組合せの中から選択すること
ができるが、これらは次の４つのカテゴリーの化合物の
範鴨に入る：即ち細胞外基質代謝の調整剤、分解酵素、
溶媒中で高い粘性を製造する高分子量化合物、および細
胞表面上で作用し、細胞外分子もしくは他の細胞表面へ
の結合を妨げる剤である。測定されるべきこれらのカテ
ゴリーの候補化合物について今から簡単に検討を行う。
細胞外基質代謝の調整剤は、分解速度に影響を与えるか
、細胞外基質の大きさを減少させるか、基質成分の沈着
を阻害もしくは減少させるか、または哺乳動物内におけ
る基質の足場の形態に影響を与える化合物である。この
ような調整剤としては例えばヘパリン，ハイドロコーチ
ゾン−２１−ホスフェートジソジウム塩、４−プレグネ
ン−１７−α−２１−ジオ、一ルー３，２０−ジオン（
コルテキソロン）、蛋白合成阻害剤（例えばシクロへキ
シミド）、およびコラーゲン沈着の特異定阻害剤（例え
ばプロリン誘導体Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（Ｌ
ＡＣＡ） ）などを含有する。他の例としてはα一，β
一およびγ−シクロデキストリンサルフェート、デキス
トランサルフェートおよびβ−１，３−グルカンサルフ
ェートを包含する。これらの化合物の組合せもまた用い
ることができ、例えばヘパリンとハイドロコーチゾンも
しくはコルテキソロンのような血管形成阻止性（ａｎｇ
ｉｏｓｔａｔｉｃ）ステロイドとの組み合わせがある。
、細胞外基質の大きさを減少させるか、基質成分の沈着
を阻害もしくは減少させるか、または哺乳動物内におけ
る基質の足場の形態に影響を与える化合物である。この
ような調整剤としては例えばヘパリン，ハイドロコーチ
ゾン−２１−ホスフェートジソジウム塩、４−プレグネ
ン−１７−α−２１−ジオ、一ルー３，２０−ジオン（
コルテキソロン）、蛋白合成阻害剤（例えばシクロへキ
シミド）、およびコラーゲン沈着の特異定阻害剤（例え
ばプロリン誘導体Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（Ｌ
ＡＣＡ） ）などを含有する。他の例としてはα一，β
一およびγ−シクロデキストリンサルフェート、デキス
トランサルフェートおよびβ−１，３−グルカンサルフ
ェートを包含する。これらの化合物の組合せもまた用い
ることができ、例えばヘパリンとハイドロコーチゾンも
しくはコルテキソロンのような血管形成阻止性（ａｎｇ
ｉｏｓｔａｔｉｃ）ステロイドとの組み合わせがある。
培養細胞の植え継ぎの間細胞付着接触を破壊するために
通常用いられる酵素が本発明において潜在的に有用であ
る。このような酵素としては、トリプシンのような一般
的なプロテアーゼ（該プロテアーゼは，ＥＤＴＡのよう
なカルシウムキレート剤と共に用いてもよく、また用い
なくてもよい）、細菌性中性プロテアーゼ、ジスパーゼ
などが挙げられる。他の例としては動物、植物または微
生物に由来する酵素があり、例えばバンクレアチン（ギ
ブコ），クロストリジウム ヒストリティクム（Ｃｌｏ
ｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｉｓｔｏｌ ｔｉｃｕｍ）からの
コラゲナ一ゼ（シグマ）、アク口モバクター、アイオフ
ァ一ガス（Ａ ｃ ｈ ｒ ｏ ＋ｍ ｏ ｂ ａ ｃ
ｔ ｅ ｒ ７）からのコラゲナーゼ（ベーリンガー
マンハイム），バチルスサーモプロテオリテイクスロツ
コ−（ｔ’ｌａｃｉｌｌｕｓｔｈｅｒｍｏ ｒｏｔｅｏ
ｌ ｔｉｃｕｓ ｒｏｋｋｏ）からのサーモリシン（シ
グマ）、ヒト血漿からのスロンビン（シグマ）、イスラ
エルインステイチュートからのＲＤＢＴＭ（フナコシ）
、および細胞外基質中もしくは細胞表面上のポリサッカ
ライドもしくはオリゴサッカライドの分解により細胞接
着を阻害する酵素，例えばヘバリナーゼ、シアリダーゼ
およびマンノシダーゼのような一般的グリコシダーゼで
ある。
通常用いられる酵素が本発明において潜在的に有用であ
る。このような酵素としては、トリプシンのような一般
的なプロテアーゼ（該プロテアーゼは，ＥＤＴＡのよう
なカルシウムキレート剤と共に用いてもよく、また用い
なくてもよい）、細菌性中性プロテアーゼ、ジスパーゼ
などが挙げられる。他の例としては動物、植物または微
生物に由来する酵素があり、例えばバンクレアチン（ギ
ブコ），クロストリジウム ヒストリティクム（Ｃｌｏ
ｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｉｓｔｏｌ ｔｉｃｕｍ）からの
コラゲナ一ゼ（シグマ）、アク口モバクター、アイオフ
ァ一ガス（Ａ ｃ ｈ ｒ ｏ ＋ｍ ｏ ｂ ａ ｃ
ｔ ｅ ｒ ７）からのコラゲナーゼ（ベーリンガー
マンハイム），バチルスサーモプロテオリテイクスロツ
コ−（ｔ’ｌａｃｉｌｌｕｓｔｈｅｒｍｏ ｒｏｔｅｏ
ｌ ｔｉｃｕｓ ｒｏｋｋｏ）からのサーモリシン（シ
グマ）、ヒト血漿からのスロンビン（シグマ）、イスラ
エルインステイチュートからのＲＤＢＴＭ（フナコシ）
、および細胞外基質中もしくは細胞表面上のポリサッカ
ライドもしくはオリゴサッカライドの分解により細胞接
着を阻害する酵素，例えばヘバリナーゼ、シアリダーゼ
およびマンノシダーゼのような一般的グリコシダーゼで
ある。
高分子量化合物としては、癌細胞の接着をこれらの細胞
のまわりの媒体の粘度を変えることにより物理的に妨害
するために使用できるようなものが含まれる。これらの
ポリマーの例としては、分子量ｉｏ，ｏｏｏもしくはそ
れ以上のデキストラン、アガロースおよび分子量３５
， ０００から１００，０００のポリエチレンオキサイ
ド、アラビアゴム、微生物起源の他のポリサッカライド
およびそれらの誘導体、デキストランサルフェートおよ
びβ−１，３−グルカン（カードラン）、β−１，３−
グルカンサルフェート、キサンタンガム、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコ
ールおよびポリビニルピロリドンのようなポリビニル化
合物、ポリアクリル酸のようなポリ力ルボン酸およびポ
リエチレングリコールがある。
のまわりの媒体の粘度を変えることにより物理的に妨害
するために使用できるようなものが含まれる。これらの
ポリマーの例としては、分子量ｉｏ，ｏｏｏもしくはそ
れ以上のデキストラン、アガロースおよび分子量３５
， ０００から１００，０００のポリエチレンオキサイ
ド、アラビアゴム、微生物起源の他のポリサッカライド
およびそれらの誘導体、デキストランサルフェートおよ
びβ−１，３−グルカン（カードラン）、β−１，３−
グルカンサルフェート、キサンタンガム、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコ
ールおよびポリビニルピロリドンのようなポリビニル化
合物、ポリアクリル酸のようなポリ力ルボン酸およびポ
リエチレングリコールがある。
腫瘍細胞接着に関与し得る細胞外基質もしくはその周辺
での細胞表面受容体と特定の分子の結合を、特別に阻害
する剤もまた使用することができる。このような剤は例
えば組織細胞の細胞表面受容体へのフィブロネクチンの
結合を特異的に阻害する。これらの化合物としては、小
さな合成ペプチド、例えばフィブロネクチンの細胞特定
結合活性を競合的に阻害するＲＧＤ配列を有するグリシ
ンーアルギニン−グリシン−アスパラギン酸一セリンー
プロリン（ＧＲＧＤＳＰ）のようなものが挙げられる．
１個のアミノ酸置換を含有する関連ペプチドもある種の
腫瘍細胞タイプに好適であり，例えばグリシンーアルギ
ニンーグリシンーグルタミン酸一セリンープロリン（Ｇ
ＲＧＥＳＰ）はある種の黒色腫（メラノーマ）細胞に使
用できる。
での細胞表面受容体と特定の分子の結合を、特別に阻害
する剤もまた使用することができる。このような剤は例
えば組織細胞の細胞表面受容体へのフィブロネクチンの
結合を特異的に阻害する。これらの化合物としては、小
さな合成ペプチド、例えばフィブロネクチンの細胞特定
結合活性を競合的に阻害するＲＧＤ配列を有するグリシ
ンーアルギニン−グリシン−アスパラギン酸一セリンー
プロリン（ＧＲＧＤＳＰ）のようなものが挙げられる．
１個のアミノ酸置換を含有する関連ペプチドもある種の
腫瘍細胞タイプに好適であり，例えばグリシンーアルギ
ニンーグリシンーグルタミン酸一セリンープロリン（Ｇ
ＲＧＥＳＰ）はある種の黒色腫（メラノーマ）細胞に使
用できる。
他の例としてはペプチド、ＲＧＤＳおよびＧＲＧＤＳが
ある。他の細胞外基質分子からの細胞結合ペプチド、例
えばラミニン、プロテログリカンもしくはある種コラー
ゲンなどが、他のタイプのプロテアーゼ同様好適である
。これらのペプチドはＹＩＧＳＲ配列を含有し、例えば
ＹＩＧＳＲおよびＣＤＰＹＩＧＳＲを含有する。このク
ラスの他の化合物としてはコンコナバリンＡのようなレ
クチン，あるいはグリコサミノグリカンおよびグリコプ
ロテインと特定の細胞の相互作用の基となる可溶性糖成
分（例えばヘパリンフラグメント、もしくは可溶性七ノ
ーおよびオリゴーサッカライドなど）などがある。ＲＧ
Ｄ配列を含有する環状ペプチド、例えばＧｌｙ−Ｐｅｎ
−Ｇｌｙ−Ａｒｇｌａ（ここでＰｅｎはペニシラミンで
ある）などもまた使用できる。
ある。他の細胞外基質分子からの細胞結合ペプチド、例
えばラミニン、プロテログリカンもしくはある種コラー
ゲンなどが、他のタイプのプロテアーゼ同様好適である
。これらのペプチドはＹＩＧＳＲ配列を含有し、例えば
ＹＩＧＳＲおよびＣＤＰＹＩＧＳＲを含有する。このク
ラスの他の化合物としてはコンコナバリンＡのようなレ
クチン，あるいはグリコサミノグリカンおよびグリコプ
ロテインと特定の細胞の相互作用の基となる可溶性糖成
分（例えばヘパリンフラグメント、もしくは可溶性七ノ
ーおよびオリゴーサッカライドなど）などがある。ＲＧ
Ｄ配列を含有する環状ペプチド、例えばＧｌｙ−Ｐｅｎ
−Ｇｌｙ−Ａｒｇｌａ（ここでＰｅｎはペニシラミンで
ある）などもまた使用できる。
上記化合物が，本発明の腫瘍再発阻止剤に含有される有
用な化合物として例示することができる．以下に記載す
る生体内もしくは試験管内試験が、特定の化合物が有用
であるかどうかを決めるための簡単な手段を提供する。
用な化合物として例示することができる．以下に記載す
る生体内もしくは試験管内試験が、特定の化合物が有用
であるかどうかを決めるための簡単な手段を提供する。
外科的傷内に見出されるものと同様の基礎構造への腫瘍
細胞の接着を，その化合物が阻害できるかどうか決める
ためにデザインされた他の試験も又用いることができる
。
細胞の接着を，その化合物が阻害できるかどうか決める
ためにデザインされた他の試験も又用いることができる
。
ｎ
試１］し引吐定逼．
好適な化合物のための次の２つの測定法が傷環境に近似
させるためにデザインされ、また本発明での使用に好適
な化合物を見つけるための早い試験法として用いられる
。これらの測定法は本出願を限定するものではない。癌
細胞接着に対する上記化合物の１つの効果を測定するた
めの試験管内測定の一例は、次のようにして行われた．
ゼラチン化された９６−ウェル組織培養プレート（コー
スター、ケンブリッジ、マサチューセッツ）は、標準培
養プレートを１００マイクロリットルの１．５％ゼラチ
ン（ディフコ、デトロイト、ミシガン）含有リン酸塩緩
衝生理食塩水（ＰＢＳ｝で処理し、このプレートを３７
℃で少なくとも２４時間インキユベートすることによっ
て調製された。この溶液を続いて吸引し、そして使用す
る前に２００マイクロリットルのＰＢＳで各ウェルを２
回洗浄した。試験薬を，１０％牛胎児血清（ＦＣＳ；ジ
ブコ）含有ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ：ジ
ブコラボラトリーズ、グランドアイランド、ニューヨ“
−ク）中で希釈し、そしてこの希釈された化合物１００
マイクロリットルを各ウェルに添加した。
させるためにデザインされ、また本発明での使用に好適
な化合物を見つけるための早い試験法として用いられる
。これらの測定法は本出願を限定するものではない。癌
細胞接着に対する上記化合物の１つの効果を測定するた
めの試験管内測定の一例は、次のようにして行われた．
ゼラチン化された９６−ウェル組織培養プレート（コー
スター、ケンブリッジ、マサチューセッツ）は、標準培
養プレートを１００マイクロリットルの１．５％ゼラチ
ン（ディフコ、デトロイト、ミシガン）含有リン酸塩緩
衝生理食塩水（ＰＢＳ｝で処理し、このプレートを３７
℃で少なくとも２４時間インキユベートすることによっ
て調製された。この溶液を続いて吸引し、そして使用す
る前に２００マイクロリットルのＰＢＳで各ウェルを２
回洗浄した。試験薬を，１０％牛胎児血清（ＦＣＳ；ジ
ブコ）含有ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ：ジ
ブコラボラトリーズ、グランドアイランド、ニューヨ“
−ク）中で希釈し、そしてこの希釈された化合物１００
マイクロリットルを各ウェルに添加した。
一定量のメラノーマ細胞株，例えばＢ １６−Ｆ １０
（Ｄｒ．Ｂｒｕｃｅ Ｚｅｔｔｅｒより提供、チルドレ
ンズホスピタル、ボストン、マサチューセッツ），これ
は１００マイクロリットルの培養基につき１０４細胞を
含有しているが，これを各ウェルに添加し、このプレー
トを３７℃で４ないし１６時間インキユベートした。
（Ｄｒ．Ｂｒｕｃｅ Ｚｅｔｔｅｒより提供、チルドレ
ンズホスピタル、ボストン、マサチューセッツ），これ
は１００マイクロリットルの培養基につき１０４細胞を
含有しているが，これを各ウェルに添加し、このプレー
トを３７℃で４ないし１６時間インキユベートした。
この細胞を、１０％ＦＣ３．２ｍＭグルタミンおよび１
ｍｌ２につき１００単位、のべニシリンおよびストレプ
トマイシンを添加したＤＭＥＭ中で増殖させた．他の腫
瘍細胞株もまた使用することができ、例えばＬｏｖｉｓ
肺カルチノーマ、細網細胞サルコーマおよびＭＢ−４９
膀胱力ルチノーマがある。手術を受けた患者の適当な組
織から単離したヒＩ・腫瘍細胞株もしくは先に行われた
切除の間に同じ患者の腫瘍から予め弔煎じた細胞を｛・
１川することも叉可能である．一般的に試験管内で培養
することができ、上記のゼラチン化された培養プレート
に付着することができるどのような細胞株も好適である
．更に、選ばれた腫瘍細胞がゼラチンに付着しないなら
ば、他のタイプの付着性基質分子、例えばラミニン、フ
ィブリネクチン、フイブリン、ビトロネクチン、プロテ
オグリカン、またはタイプ■、■、■もしくは■のコラ
ーゲンで被覆されたプレートを、使用する、二とができ
る。生来のコラーゲンゲル、基底膜ゲル（例えばＭａｔ
ｒｉｇｅｌ， Ｅ ＨＳラミニンゲル）もしくはフィブ
リン凝塊のような細胞外基質複合体もまたこの測定法に
おいて付着基質として使用することができる。
ｍｌ２につき１００単位、のべニシリンおよびストレプ
トマイシンを添加したＤＭＥＭ中で増殖させた．他の腫
瘍細胞株もまた使用することができ、例えばＬｏｖｉｓ
肺カルチノーマ、細網細胞サルコーマおよびＭＢ−４９
膀胱力ルチノーマがある。手術を受けた患者の適当な組
織から単離したヒＩ・腫瘍細胞株もしくは先に行われた
切除の間に同じ患者の腫瘍から予め弔煎じた細胞を｛・
１川することも叉可能である．一般的に試験管内で培養
することができ、上記のゼラチン化された培養プレート
に付着することができるどのような細胞株も好適である
．更に、選ばれた腫瘍細胞がゼラチンに付着しないなら
ば、他のタイプの付着性基質分子、例えばラミニン、フ
ィブリネクチン、フイブリン、ビトロネクチン、プロテ
オグリカン、またはタイプ■、■、■もしくは■のコラ
ーゲンで被覆されたプレートを、使用する、二とができ
る。生来のコラーゲンゲル、基底膜ゲル（例えばＭａｔ
ｒｉｇｅｌ， Ｅ ＨＳラミニンゲル）もしくはフィブ
リン凝塊のような細胞外基質複合体もまたこの測定法に
おいて付着基質として使用することができる。
この細胞および化合物がインキユベートされた後、この
培養基を各ウェルから吸引し、このウェルを２００マイ
クロリットルのＰＢＳで２回洗浄した。各培養ウェルに
付着した細胞の数をＣｏｎｎｅｌｙら、アナリティカル
バイオケミストリー（Ａｎａ．１ｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１５２：１４６（１９８６）に記
載された酸性ホスファターゼ比色測定法を用いて測定し
た。簡単に述べると、１００マイクロリッＩ−ルの酸性
ホスファターゼ試薬（０．１Ｍ酢酸ナ１ヘリウム、０．
０１Ｍ ｐ−二トロフェニルホスフェート、０．１％
トリトンーＸ １００）を各ウェルに添加し、該プ１ノ
ートを２時間３７℃でインキュベー］へし、次いで１０
マイクロリットルのＩＮ ＮａＯＨを各ウェルに添加し
た。各ウェルの光学密度はバイオテック（ｌ３ｉｏｔｅ
ｋ）ＥＬＩＳＡリーダーで４０５ｎｍで測定された。こ
の光学密度は細胞数に直接関係している。
培養基を各ウェルから吸引し、このウェルを２００マイ
クロリットルのＰＢＳで２回洗浄した。各培養ウェルに
付着した細胞の数をＣｏｎｎｅｌｙら、アナリティカル
バイオケミストリー（Ａｎａ．１ｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１５２：１４６（１９８６）に記
載された酸性ホスファターゼ比色測定法を用いて測定し
た。簡単に述べると、１００マイクロリッＩ−ルの酸性
ホスファターゼ試薬（０．１Ｍ酢酸ナ１ヘリウム、０．
０１Ｍ ｐ−二トロフェニルホスフェート、０．１％
トリトンーＸ １００）を各ウェルに添加し、該プ１ノ
ートを２時間３７℃でインキュベー］へし、次いで１０
マイクロリットルのＩＮ ＮａＯＨを各ウェルに添加し
た。各ウェルの光学密度はバイオテック（ｌ３ｉｏｔｅ
ｋ）ＥＬＩＳＡリーダーで４０５ｎｍで測定された。こ
の光学密度は細胞数に直接関係している。
この結果は、未処理の対照ウェル中の光学密度のパーセ
ントとして表現され、また少なくも３つのウェルの平均
を表わした。対照値は１０％より少ない平均値の標準誤
差、を有する。
ントとして表現され、また少なくも３つのウェルの平均
を表わした。対照値は１０％より少ない平均値の標準誤
差、を有する。
他の標準的方法もまたウェルに接着した細胞の数を数え
るために用いることができる。例えばコウルター（Ｃｏ
ｕｌｔｅｒ）カウンターもしくはヘマシトメーター（ｈ
ａ＠ａｃｙｔｏｍｅｔｅｒ）が使用することができ、放
射能活性に標識された細胞は標準的方法あるいは標準的
ＤＮＡもしくは蛋白質測定法により計測することができ
る。また細胞数を定量するために測定される他の分光光
度測定法が同様に使用できる。
るために用いることができる。例えばコウルター（Ｃｏ
ｕｌｔｅｒ）カウンターもしくはヘマシトメーター（ｈ
ａ＠ａｃｙｔｏｍｅｔｅｒ）が使用することができ、放
射能活性に標識された細胞は標準的方法あるいは標準的
ＤＮＡもしくは蛋白質測定法により計測することができ
る。また細胞数を定量するために測定される他の分光光
度測定法が同様に使用できる。
細胞接着の阻害が非毒性であったか、そしてどんな特別
の化合物とも可逆性であったかどうかを決定するために
、腫瘍細胞を該化合物の存在下インキユベートし，そし
て接着されていない細胞を回収し、培養基を含有する血
清で２度洗浄し、新しい培養基を含むゼラチン化された
ウェルプレート上に再プレートした。対照の細胞を、ト
リプシン処理に〜よるインキュベート後１６時間でウェ
ルから除去される以外は同様に操作した．４〜１６時間
インキユベートした後この培養基を吸引し、このウェル
を２００マイクロリットルのＰＢＳで２回洗浄し、残っ
ている接着した細胞をトリプシン処理し、コウルターカ
ウンターで計測１した。
の化合物とも可逆性であったかどうかを決定するために
、腫瘍細胞を該化合物の存在下インキユベートし，そし
て接着されていない細胞を回収し、培養基を含有する血
清で２度洗浄し、新しい培養基を含むゼラチン化された
ウェルプレート上に再プレートした。対照の細胞を、ト
リプシン処理に〜よるインキュベート後１６時間でウェ
ルから除去される以外は同様に操作した．４〜１６時間
インキユベートした後この培養基を吸引し、このウェル
を２００マイクロリットルのＰＢＳで２回洗浄し、残っ
ている接着した細胞をトリプシン処理し、コウルターカ
ウンターで計測１した。
エ卦ヱＩジ欠ド
腫瘍細胞接着の阻害剤は，外科的傷中での腫瘍細胞接着
をブロツクするそれらの能力によりｉｎνｉｖｏで評価
される。メ１−キシフルラン麻酔（ピットマンーモーア
インコーブレイテツド，ワシントン クロッシング，
ニュージャージー）の下、無菌手法を用いてＣ５７Ｂ１
／６マウス（チャールス リバーラボラトリーズ，ウイ
ルミントン，マサチューセッツ）の背中に傷を作った。
をブロツクするそれらの能力によりｉｎνｉｖｏで評価
される。メ１−キシフルラン麻酔（ピットマンーモーア
インコーブレイテツド，ワシントン クロッシング，
ニュージャージー）の下、無菌手法を用いてＣ５７Ｂ１
／６マウス（チャールス リバーラボラトリーズ，ウイ
ルミントン，マサチューセッツ）の背中に傷を作った。
この傷ははさみで作られ、そのはさみは、一匹の動物の
背中の皮下に約５００ｍ．ｍ３に増殖させた腫瘍を２回
切ることによって、Ｂ １６− Ｆ １０メラノーマに
より目に見えないが汚染されていた。このはさみが、未
汚染の動物の側面に背中線を避けて皮下ポケットを作る
ために使用された．使用する前に、このはさみをその上
に見えるような組織が付いていないことを確かめるため
に検査した。傷を閉じろ前に、この傷を選択した化合物
を含む３ｍＱのリンガースラクテート（Ｒｉｎｇｅｒｓ
ｌａｃｔａｔｃ）で激しく潅流した。過剰流が出始め
たらこの傷をスキングリップで閉じた。手術後２１、３
０および４５日で腫瘍の成長した動物の数を決定し、カ
リパーを用いて腫瘍の最大長および最大巾を測定した。
背中の皮下に約５００ｍ．ｍ３に増殖させた腫瘍を２回
切ることによって、Ｂ １６− Ｆ １０メラノーマに
より目に見えないが汚染されていた。このはさみが、未
汚染の動物の側面に背中線を避けて皮下ポケットを作る
ために使用された．使用する前に、このはさみをその上
に見えるような組織が付いていないことを確かめるため
に検査した。傷を閉じろ前に、この傷を選択した化合物
を含む３ｍＱのリンガースラクテート（Ｒｉｎｇｅｒｓ
ｌａｃｔａｔｃ）で激しく潅流した。過剰流が出始め
たらこの傷をスキングリップで閉じた。手術後２１、３
０および４５日で腫瘍の成長した動物の数を決定し、カ
リパーを用いて腫瘍の最大長および最大巾を測定した。
この生体内測定のために使用することのできる他の方法
としては、腫瘍細胞培養物から単離されたＲｉｌ瘍細胞
、もしくは他の腫瘍保持動物中に植え継ぐことにより単
離された腫瘍細胞を注入することを包含する。腫瘍細胞
は単一細胞懸濁液として，多細胞塊として、もしくは套
管針を用いた肉眼で見える腫瘍細胞凝集物として注射器
を用いて投与することができる。
としては、腫瘍細胞培養物から単離されたＲｉｌ瘍細胞
、もしくは他の腫瘍保持動物中に植え継ぐことにより単
離された腫瘍細胞を注入することを包含する。腫瘍細胞
は単一細胞懸濁液として，多細胞塊として、もしくは套
管針を用いた肉眼で見える腫瘍細胞凝集物として注射器
を用いて投与することができる。
上記生体内測定法における汚染後、腫瘍を増殖させる動
物のバーセントはこの接種方法に用いられる腫瘍細胞の
タイプに依存している。例えば上記の細胞株を用いての
腫瘍の発生率は５０〜１００％の範囲で変わっている．
８１６−ＦＩＯメラノーマは１００％の癌生成を生ぜし
めた． ヘパリン（ｌｍ＋２につき１００マイクログラム）およ
びフルテキソロン（１ｍＱにつき１０〜２００マイクロ
グラム）もしくはハイドロコーチゾン（１ｍｆｌにつき
１２．５〜２００マイクログラム）の併用は、試験管系
内における腫瘍細胞接着をいくらか阻害した。ＬＡＣＡ
はｌｍＱにつき２５マイクログラムより多い投与量で投
与されたとき腫瘍細胞の接着を可逆的に阻害した．即ち
、ＬＡＣＡにさらされることにより接着を間止された細
胞は，新しい培養皿に移された時，新鮮な培養基中に置
くことができた。ジスパーゼは４時間後に腫瘍細胞接着
を完全に阻止し、この効果は可逆的なものであった。
物のバーセントはこの接種方法に用いられる腫瘍細胞の
タイプに依存している。例えば上記の細胞株を用いての
腫瘍の発生率は５０〜１００％の範囲で変わっている．
８１６−ＦＩＯメラノーマは１００％の癌生成を生ぜし
めた． ヘパリン（ｌｍ＋２につき１００マイクログラム）およ
びフルテキソロン（１ｍＱにつき１０〜２００マイクロ
グラム）もしくはハイドロコーチゾン（１ｍｆｌにつき
１２．５〜２００マイクログラム）の併用は、試験管系
内における腫瘍細胞接着をいくらか阻害した。ＬＡＣＡ
はｌｍＱにつき２５マイクログラムより多い投与量で投
与されたとき腫瘍細胞の接着を可逆的に阻害した．即ち
、ＬＡＣＡにさらされることにより接着を間止された細
胞は，新しい培養皿に移された時，新鮮な培養基中に置
くことができた。ジスパーゼは４時間後に腫瘍細胞接着
を完全に阻止し、この効果は可逆的なものであった。
アガロースはおおよそ１０ｍｇ／ｍＱの濃度で，この溶
液が高い粘度を有したとき、ある程度まで接着を妨げた
。合成ペプチドＧＲＧＤＳＰは１０ｍ ｇ／ ｍ Ｑよ
り高い濃度において腫瘍細胞接着を可逆的に阻害した。
液が高い粘度を有したとき、ある程度まで接着を妨げた
。合成ペプチドＧＲＧＤＳＰは１０ｍ ｇ／ ｍ Ｑよ
り高い濃度において腫瘍細胞接着を可逆的に阻害した。
ペプチドＧＲＧＥＳＰもＢ１６メラノーマ細胞の接着を
阻害するが、効果が少なかった． この生体内測定法においてＧＲＧＤＳおよびジスパーゼ
は動物にお｝）で有意なパーセンテージで腫瘍の生成を
阻止し、他の動物で作られる腫瘍の平均的容量を対照の
動物におけるよりも有意に小さいものとせしめた。これ
らの化合物の使用による悪い影響の証拠はなく、またこ
の傷の回復工程が遅れたということもなかった． 遺１ＪＩ０１女使１〜 生体内もしくは試験管内測定法において、阻害性ありと
決定された上記の化合物は腫瘍細胞の生育力に重大な影
響を与えることなく、そして周囲の組織細胞に毒性であ
ることもなく腫瘍細胞接着を阻止することにおいて活性
であると決定された濃度で使用される。典型的には、こ
の剤は外科手術の際に潅流溶液として使用される。これ
は，切除の終結にあたって手術域中に溶液を注ぎ，そし
てこの溶液を腫瘍細胞の接着を阻止するに十分な時間存
在させることにより行われる。この溶液を次いで排水吸
引アスビレーターもしくは他の真空装置を用いることに
より除去する。
阻害するが、効果が少なかった． この生体内測定法においてＧＲＧＤＳおよびジスパーゼ
は動物にお｝）で有意なパーセンテージで腫瘍の生成を
阻止し、他の動物で作られる腫瘍の平均的容量を対照の
動物におけるよりも有意に小さいものとせしめた。これ
らの化合物の使用による悪い影響の証拠はなく、またこ
の傷の回復工程が遅れたということもなかった． 遺１ＪＩ０１女使１〜 生体内もしくは試験管内測定法において、阻害性ありと
決定された上記の化合物は腫瘍細胞の生育力に重大な影
響を与えることなく、そして周囲の組織細胞に毒性であ
ることもなく腫瘍細胞接着を阻止することにおいて活性
であると決定された濃度で使用される。典型的には、こ
の剤は外科手術の際に潅流溶液として使用される。これ
は，切除の終結にあたって手術域中に溶液を注ぎ，そし
てこの溶液を腫瘍細胞の接着を阻止するに十分な時間存
在させることにより行われる。この溶液を次いで排水吸
引アスビレーターもしくは他の真空装置を用いることに
より除去する。
別法では、この手術領域を注射器あるいは他の射出装置
もしくは加圧噴霧器を用いて溶液で強く潅注する。この
溶液は手術領域に残された、もしくは腹膜もしくは胸膜
のような体腔中に置かれた潅注カテーテルを提供するこ
とによって連続的なやり方で使用することもできる。
もしくは加圧噴霧器を用いて溶液で強く潅注する。この
溶液は手術領域に残された、もしくは腹膜もしくは胸膜
のような体腔中に置かれた潅注カテーテルを提供するこ
とによって連続的なやり方で使用することもできる。
この溶液は内視鏡手術の間、連続的潅注液もしくは間欠
的な潅注液としても使用することができる。この阻止剤
はまた外科的切除の間露出される組織の表面を覆う準固
体フィルムとして適用することができる。
的な潅注液としても使用することができる。この阻止剤
はまた外科的切除の間露出される組織の表面を覆う準固
体フィルムとして適用することができる。
本発明の潅注溶液は啼乳動物のどの部分からのいずれの
悪性腫瘍の切除後にも有用である。特に、頭部および頚
部腫瘍の手術におけるように比較的せまい患部と共に腫
瘍が除去されねばならないときはいつも有用である．ま
たそれらは乳房切除または鼠経および腋窩におけるリン
パ節の切開、直腸のカルチノーマの切除，柔組織力ルチ
ノーマの保存的切除の後に有用である。同様にこの方法
は腫瘍細胞がすっかり除去され、傷もしくは体腔中にこ
ぼれたとき，たとえば膀胱の腫瘍が破裂したとき、また
は卵巣癌、もしくは成る種の腎臓癌の切除の間に有用で
ある。
悪性腫瘍の切除後にも有用である。特に、頭部および頚
部腫瘍の手術におけるように比較的せまい患部と共に腫
瘍が除去されねばならないときはいつも有用である．ま
たそれらは乳房切除または鼠経および腋窩におけるリン
パ節の切開、直腸のカルチノーマの切除，柔組織力ルチ
ノーマの保存的切除の後に有用である。同様にこの方法
は腫瘍細胞がすっかり除去され、傷もしくは体腔中にこ
ぼれたとき，たとえば膀胱の腫瘍が破裂したとき、また
は卵巣癌、もしくは成る種の腎臓癌の切除の間に有用で
ある。
特別の１４瘍が潜在的に一局部から他の場所八広がり得
ることが知られているならば、潅注液が使用されるべき
である．その一つの例が腸の癌が腸膜を通過してｐｅｒ
ａｎｔｏｎｅａｌ腔に転移するときである．内視鏡的手
術においては、経尿道の切除もしくは小さな膀胱腫瘍の
除去において前腫瘍細胞の移植性転移が問題となり得る
。これらの手術の間、手術領域の潅注がまたなされるべ
きである。
ることが知られているならば、潅注液が使用されるべき
である．その一つの例が腸の癌が腸膜を通過してｐｅｒ
ａｎｔｏｎｅａｌ腔に転移するときである．内視鏡的手
術においては、経尿道の切除もしくは小さな膀胱腫瘍の
除去において前腫瘍細胞の移植性転移が問題となり得る
。これらの手術の間、手術領域の潅注がまたなされるべ
きである。
更に加えて、唾液腺の多形性腺腫もしくは卵巣および虫
垂の偽粘液腫腹膜のような良性の腫瘍でさえも手術領域
に植え付けられる傾向がある。すなわちこのような植え
付けの阻害剤は良性の腫瘍の再発を阻止するために有用
であろう。
垂の偽粘液腫腹膜のような良性の腫瘍でさえも手術領域
に植え付けられる傾向がある。すなわちこのような植え
付けの阻害剤は良性の腫瘍の再発を阻止するために有用
であろう。
いずれの特定の理論にもしばられることはないが、出願
人は本発明の方法は，存在する細胞外基質への腫瘍細胞
接着を阻害することによって、曙乳動物における局部的
部位での腫瘍の再発の制御に好適であることを信じてい
る．接着していない腫瘍細胞は宿主の免疫応答に対し、
より傷つき易いと考えられており，潅注により傷もしく
は漿液の腔からより容易に移動され易い。接着を阻止す
ることは、接着に対するその能力のなさの故に細胞にそ
の生活力をなくさしめることができる。
人は本発明の方法は，存在する細胞外基質への腫瘍細胞
接着を阻害することによって、曙乳動物における局部的
部位での腫瘍の再発の制御に好適であることを信じてい
る．接着していない腫瘍細胞は宿主の免疫応答に対し、
より傷つき易いと考えられており，潅注により傷もしく
は漿液の腔からより容易に移動され易い。接着を阻止す
ることは、接着に対するその能力のなさの故に細胞にそ
の生活力をなくさしめることができる。
｛叫眉皇
他の態様は特許請求の範囲に含まれている。例えば免疫
促進剤は上記剤と同時もしくは別個に局部的部位に適用
することができる。このような適用は該剤の効果を増強
することになるであろう。
促進剤は上記剤と同時もしくは別個に局部的部位に適用
することができる。このような適用は該剤の効果を増強
することになるであろう。
免疫促進剤の例としては、ムラミルジペプチド誘導体〔
例えば（ムラミルジペプチド）一リジン、Ｎ−アセチル
ー６−０− （１０− （２．３−ジメトキシー５−メ
チル−１．４−ペンゾキノン−６一イル）デカノイル〕
ムラミルーし−バリルーＤ一イソグルタミンメチルエス
テル（ＴＭＢ−６６））．トレハロースジミコレート、
トレハロースジコリノミコレート、ベスタチンのような
低分子量免疫促進剤；ビシバニール〔○Ｋ − ４３２
、無毒性ス１へレプトコッカスパイオジェンズ（Ｓｔｒ
ｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ）の凍結乾員粉
、クレスチン（Ｐ Ｓ Ｋ、コリオルス ペルシカラー
（Ｃｏｒｉｏｌｕｓ ｖｅｒｓｉｅｏｌｏｒ）の菌糸か
ら製造〕、シゾフィラン〔シゾフィラムコミューン（Ｓ
ｈｉｚｏｐｈｌｌｕｍ ｃｏｍｍｕｎｅ）の発酵液から
抽出されたグルカン〕，およびレンチナン〔レンチナス
エドデス（Ｌｅｎｔｉｎｕｓ ｅｄｏｄｅｓ）から抽出
されたβ−グルカン〕が例として挙げられる高分子軟免
疫促准剤；むよび人を起が、Ｉ７５とする免疫促進剤、
例えば１ト゛Ｎ一γ、ＩＬ−１α，ＬＬ−１β，工Ｌ−
２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＴＮＦαおよびＧＭ−ＣＳＦ
等が挙げられる．
例えば（ムラミルジペプチド）一リジン、Ｎ−アセチル
ー６−０− （１０− （２．３−ジメトキシー５−メ
チル−１．４−ペンゾキノン−６一イル）デカノイル〕
ムラミルーし−バリルーＤ一イソグルタミンメチルエス
テル（ＴＭＢ−６６））．トレハロースジミコレート、
トレハロースジコリノミコレート、ベスタチンのような
低分子量免疫促進剤；ビシバニール〔○Ｋ − ４３２
、無毒性ス１へレプトコッカスパイオジェンズ（Ｓｔｒ
ｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ）の凍結乾員粉
、クレスチン（Ｐ Ｓ Ｋ、コリオルス ペルシカラー
（Ｃｏｒｉｏｌｕｓ ｖｅｒｓｉｅｏｌｏｒ）の菌糸か
ら製造〕、シゾフィラン〔シゾフィラムコミューン（Ｓ
ｈｉｚｏｐｈｌｌｕｍ ｃｏｍｍｕｎｅ）の発酵液から
抽出されたグルカン〕，およびレンチナン〔レンチナス
エドデス（Ｌｅｎｔｉｎｕｓ ｅｄｏｄｅｓ）から抽出
されたβ−グルカン〕が例として挙げられる高分子軟免
疫促准剤；むよび人を起が、Ｉ７５とする免疫促進剤、
例えば１ト゛Ｎ一γ、ＩＬ−１α，ＬＬ−１β，工Ｌ−
２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＴＮＦαおよびＧＭ−ＣＳＦ
等が挙げられる．
Claims (21)
- （１）哺乳動物における局部的部位での組織の切除に関
連して該部位へ適用される腫瘍再発阻止剤であって、該
組織の領域中の腫瘍細胞の接着を阻止する化合物を含有
する組成物からなる腫瘍再発阻止剤。 - （２）化合物が、腫瘍細胞を殺すことなく、腫瘍細胞の
接着を阻止し、該組織の領域中の細胞に比較的非毒性で
ある化合物である請求項１記載の剤。 - （３）化合物が、（ａ）細胞外基質代謝の調節剤、（ｂ
）蛋白質分解酵素、（ｃ）高分子量ポリマーおよび（ｄ
）特定の細胞外基質分子の細胞結合配列を含有する合成
ペプチドもしくはサッカライドからなる群から選ばれる
化合物である請求項２記載の剤。 - （４）化合物が、（ａ）Ｌ−アゼチジン−２−カルボン
酸、（ｂ）ディスパーゼ、および（ｃ）アルギニン−グ
リシン−アスパラギン酸配列を含有する合成フィブロネ
クチンペプチドからなる群から選ばれる化合物である請
求項３記載の剤。 - （５）該組成物が、免疫促進剤との組合せで該哺乳動物
に適用される請求項１記載の剤。 - （６）該免疫促進剤および該組成物が該哺乳動物に対し
て同時に適用される請求項５記載の剤。 - （７）化合物が腫瘍細胞の接着を阻止する酵素である請
求項１記載の剤。 - （８）酵素が細胞の粘着性の接触を阻止することができ
る酵素である請求項７記載の剤。 - （９）化合物が蛋白質分解酵素である請求項１記載の剤
。 - （１０）化合物がディスパーゼ（ｄｉｓｐａｓｅ）であ
る請求項１記載の剤。 - （１１）化合物がトリプシンである請求項１記載の剤。
- （１２）化合物がパンクレアチンである請求項１記載の
剤。 - （１３）化合物がコラゲナーゼである請求項１記載の剤
。 - （１４）化合物がグリコシダーゼである請求項１記載の
剤。 - （１５）グリコシダーゼがヘパリナーゼ、シアルダーゼ
もしくはマンノシダーゼである請求項１４記載の剤。 - （１６）化合物がサーモリシンである請求項１記載の剤
。 - （１７）化合物がアルギニン−グリシン−アスパラギン
酸配列を含有する合成フィブロネクチンペプチドである
請求項１記載の剤。 - （１８）ペプチドがＧＲＧＤＳＰ配列を含有するペプチ
ドである請求項１７記載の剤。 - （１９）化合物がＧＲＧＥＳ配列を含有するペプチドで
ある請求項１記載の剤。 - （２０）化合物が、ＧＲＧＤＳＰ、ＧＲＧＥＳＰ、ＲＧ
ＤＳもしくはＧｌｙ−Ｐｅｎ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ａｌａ配列を含有
するペプチドである請求項１記載の剤。 - （２１）ペプチドが、Ｇｌｙ−Ｐｅｎ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ａｌａ配
列を含有するペプチドである請求項１７記載の剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30256289A | 1989-01-26 | 1989-01-26 | |
| US302,562 | 1989-01-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02240020A true JPH02240020A (ja) | 1990-09-25 |
Family
ID=23168279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013792A Pending JPH02240020A (ja) | 1989-01-26 | 1990-01-25 | 外科的切除後の腫瘍再発阻止剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0380370A3 (ja) |
| JP (1) | JPH02240020A (ja) |
| CA (1) | CA2008534A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993008818A1 (en) * | 1991-11-07 | 1993-05-13 | The University Of Southern California | Compositions and methods for preventing adhesion formation |
| CA2176934A1 (en) * | 1993-11-17 | 1995-05-26 | Ramnath Sasisekharan | Method for inhibiting angiogenesis using heparinase |
| DE19529909C2 (de) * | 1995-08-15 | 1998-04-09 | Fresenius Ag | Wässrige Spüllösung |
| JP2000508898A (ja) * | 1996-04-12 | 2000-07-18 | アストラ・アクチエボラーグ | 免疫調節作用を有するシステイン―含有またはメチオニン―含有ペプチド |
| DE19649098A1 (de) * | 1996-11-27 | 1998-05-28 | Beiersdorf Ag | Antiadhäsive Proteasen |
| DE19649096A1 (de) * | 1996-11-27 | 1998-05-28 | Beiersdorf Ag | Antiadhäsive Glycosidasen |
| US6375634B1 (en) * | 1997-11-19 | 2002-04-23 | Oncology Innovations, Inc. | Apparatus and method to encapsulate, kill and remove malignancies, including selectively increasing absorption of x-rays and increasing free-radical damage to residual tumors targeted by ionizing and non-ionizing radiation therapy |
| AU2008297899A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of human neuropeptide as a therapeutic agent |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE68910113T2 (de) * | 1988-01-19 | 1994-03-17 | Childrens Hospital Corp | Wachstuminhibierendes mittel und dessen verwendung. |
-
1990
- 1990-01-25 CA CA002008534A patent/CA2008534A1/en not_active Abandoned
- 1990-01-25 JP JP2013792A patent/JPH02240020A/ja active Pending
- 1990-01-26 EP EP19900300861 patent/EP0380370A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2008534A1 (en) | 1990-07-26 |
| EP0380370A3 (en) | 1992-01-15 |
| EP0380370A2 (en) | 1990-08-01 |
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