DE19529909C2 - Wässrige Spüllösung - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine wäßrige Spüllösung für die Verwendung während und nach endoskopischer Operationen.

Endoskopische Operationen sind bekannt und aus der Chirurgie heute nicht mehr wegzudenken. Für endoskopische Operationen ist die Anwendung von Spülflüssigkeiten bzw. Spüllösungen unerläßlich. Sie spülen zum einen Blut und Resektionsmaterial aus dem Operationsfeld und sorgen so für gute Sichtverhältnisse, zum anderen dienen sie als Schutz für das umgebende Gewebe vor thermischen Läsionen. Durch die Verwendung einer Spüllösung ist die Möglichkeit gegeben, ein Hohlorgan, wie z. B. die Harnblase zu entfalten.

In der Urologie gilt die endoskopische, transurethrale Elektrochirurgie als patientenschonendes Therapieverfahren, somit als Methode der Wahl, z. B. bei der Behandlung von obstruktiven Prostatavergrößerungen, bei Blasentumoren und zur Zertrümmerung von Blasensteinen.

Jährlich erkranken etwa 11 Männer und 5 Frauen pro 100.000 Einwohnern neu am Harnblasenkarzinom. Das Urothelkarzinom der Harnblase hat eine Häufigkeit von ca. 10/100.000 und ist Ursache von etwa 3,5% aller Krebstodesfälle. Die überwiegende Mehrzahl der Tumoren (70-80%) ist bei Diagnosestellung oberflächlich (Tumorstadien pTa, pT1 und Carcinoma in situ) d. h. eine Infiltration der Blasenmuskulatur oder tieferer Schichten liegt nicht vor. Die Standardtherapie besteht bei diesen Tumorstadien in der transurethralen Elektroresektion der Tumoren. Hierbei wird ein Endoskop transurethral in die Blase eingeführt und werden mittels einer elektrischen Schlinge die Tumoren mitsamt der angrenzenden Blasenwand abgetragen. Durch Verwendung nichtleitender (elektrolytfreier) Spüllösungen fließt der Schneidestrom hierbei lediglich zwischen Resektionsschlinge und Blasenwand bzw. Patient. Dennoch ist das Blasentrauma relativ stark, so daß es nicht nur am Ort der Resektion, sondern auch an anderer Stelle zu Urothelabschürfungen und Blutkoagelauflagerungen kommt. Nach einer derartigen organerhaltenden Behandlung rezidivieren jedoch etwa 70% der oberflächlichen Tumoren, teils in Abhängigkeit vom Tumorstadium und Differenzierungsgrad, aber auch abhängig von weiteren Prognosefaktoren, wie Tumorgröße, multifokalem Wachstum und begleitenden Urotheldysplasien. Etwa 25% der Rezidivtumoren zeigen eine Progression, d. h. eine Verschlechterung des Tumorstadiums oder der Tumordifferenzierung beim Rezidiv im Vergleich zum Ersttumor.

Eine anerkannte Therapiemaßnahme zur Verhinderung derartiger Tumorrezidive in der Blase ist die postoperative intravesikale Rezidivprophylaxe mit Chemotherapeutika (Doxorubicin, Mitomycin) oder Immuntherapeutika (Bacillus Calmette-Guerin (BCG)), wobei die Immuntherapie mit BCG die effektivste Maßnahme der topischen Behandlung darstellt. Eine Rezidivprophylaxe wird ca. 3 Wochen nach erfolgter Operation begonnen und erstreckt sich auf Zeiträume zwischen 6 Wochen und 2 Jahren. Etwa 50-70% der Patienten mit rezidivierenden oberflächlichen Blasentumoren erhalten eine derartige Nachbehandlung.

Als Ursache für die hohe Rezidivrate oberflächlicher Harnblasentumoren auch nach vollständiger transurethraler Resektion werden im wesentlichen zwei Mechanismen diskutiert:

• 1. Es wird eine grundsätzliche genetische Veränderung des Urothels postuliert, welche im Zusammenhang mit exogenen Noxen (Nitrosaminderivate, Rauchen, chronische Irritationen) zur malignen Transformation urothelialer Zellen führt.
• 2. Bereits 1962 wurde postuliert, daß bei transurethraler Resektion ausgeschwemmte Tumorzellen sich orthotop und herotop in der traumatisierten Blasenwand implantieren und hier zum erneuten Wachstum von Tumoren führen. Als ein wesentliches Argument hierfür galt die Tatsache, daß Tumoren im Blasendach primär äußerst selten sind, nach transurethraler Resektion hier jedoch in einer Häufigkeit von bis zu 20% angetroffen werden. Als Ursache dieses Phänomens wurde die vermehrte Aussaat von Tumorzellen im Bereich der Luftblase bei transurethraler Resektion am Blasendach angesehen. Ein weiterer wichtiger Hinweis ist die Tatsache, daß nach erfolgter transurethraler Resektion über einen längeren Zeitraum hinweg maligne Zellen in der Blasenflüssigkeit nachweisbar sind.

Zur genauen Untersuchung dieses Phänomens wurde ein Tierversuchsmodell etabliert (Cancer, 46, 1980, 1158; Urology, 5, 1975, 824-827): Nur nach vorheriger transurethraler Koagulation der Mausblase konnte ein Tumorwachstum instillierter syngener Tumorzellen in über 80% der Fälle erzielt werden, während die Implantationsrate in nicht koagulierten Mausblasen um 2 Zehnerpotenzen niedriger lag. Dieses Modell wurde in der Folgezeit vielfach überprüft und modifiziert und ist heute als ein etabliertes Modell der lokalen Tumorimplantation anzusehen. Die Implantation der Tumorzellen ist abhängig vom Ausmaß der Verletzung der urothelialen Oberfläche sowie von der Anzahl freigesetzter Tumorzellen. Das Ausmaß der Tumorzellimplantation variiert ebenfalls in Abhängigkeit vom verwendeten Resektionsverfahren: So konnte gezeigt werden, daß nach Elektrokoagulation 620% mehr Zellen freigesetzt wurden als nach Laserbestrahlung von Tumoren derselben Größe (J. Urol., 137, 1987, 1266-1269).

Aufgrund dieser klinischen und experimentellen Datenlage ist die Tumorimplantationstheorie somit als ein relevanter Faktor der Rezidivhäufigkeit des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms anzusehen (Cancer Res., 50, 1990, 2499-2504).

Ein indirekter Hinweis für die klinische Bedeutung und insbesondere für die Möglichkeit der therapeutischen Beeinflussung der Tumorzellimplantationen beim Harnblasenkarzinom konnte durch eine multizentrische EORTC-Studie aufgezeigt werden, in der durch die einmalige Instillation eines Chemotherapeutikums (5- Epirubicin) die Rezidivrate um nahezu die Hälfte gesenkt werden konnte. Derartige Chemotherapeutika stellen jedoch toxische Substanzen mit nicht unerheblichen Nebenwirkungen dar, deren Instillation in die Blase insbesondere bei nicht abgeheilter Resektionswunde zum systemischen Übertritt mit konsekutiver Myelosuppression führen kann (Urology, 108, 1972, 157-158, J. Urol., 130, 1983, 889-891, und 150, 1993, 1965-1969).

Diese Problemstellung trifft analog auch für andere übliche endoskopische Operationstechniken zur Entfernung von Tumoren und für endoskopische Operationen zum gleichen Zwecke bei anderen Hohlräumen und Hohlorganen, wie Uterus, Pleura, Peritoneum, Gelenken, Mediastinum und dergleichen zu.

In der EP 0 380 370 wird ein Verfahren zur Inhibierung des Tumorrezitivs in einem lokalen Bereich in Verbindung mit einer Geweberesektion an diesem Bereich vorgeschlagen, wobei auf diesen Bereich ein Mittel angewandt wird, das ein Mittel zur Inhibierung der Anheftung einer Tumorzelle in diesem Bereich des Gewebes enthält, und das Mittel ein synthetisches Fibronektin-Peptid, das die RGD-Sequenz oder eine YIGSR-Sequenz aufweist, oder das zyklische Peptid Gly- Pen-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Cys-Ala sein kann. Dieses Verfahren hat jedoch nicht zum gewünschten Erfolg geführt.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Mittel bereitzustellen, das die Nachteile der bekannten Mittel nicht aufweist und in der Lage ist, diese Tumorrezidive wirksam zu verhindern bzw. zu reduzieren, d. h. das eine wirksame Rezidivprophylaxe ermöglicht.

Erfindungsgemäß wurde überraschend gefunden, daß diese Aufgabe durch eine während und nach endoskopischen Operationen zu verwendende wäßrige Spüllösung gelöst werden kann, die gekennzeichnet ist, durch den Gehalt eines Oligopeptids oder mehrerer Oligopeptide von der Eigenschaft sich an Zelladhäsionsmoleküle zu binden, mit wenigstens einer der folgenden Aminosäuresequenzen:

RGD
LDV
IDA
DGEA
GPRP
VTL
YIGSR
KQAGDV und/oder
REDV,

ausgenommen eine RGD- und/oder YIGSR-Sequenz als einzige(s) Oligopeptid(e).

Unter "Zelladhäsionsmolekülen" werden erfindungsgemäß Moleküle bzw. Molekülgruppen verstanden, die der Kontaktvermittlung zwischen Zellen untereinander oder zwischen Zellen und diversen Matrixstrukturen (wie z. B. Fibronectin, Fibrinogen, Collagen, Vitronectin, Läminin) dienen. Zu den Zelladhäsionsmolekülen zählen z. B. auch sogenannte Adhäsine oder Integrine. Oligopeptide dieser Art sind bereits bekannt (vgl. z. B. US-PS 4,578,079, US-PS 4,614,517, US-PS 4,792,525).

Aus der nachfolgenden Tabelle 1 ist die Bedeutung des angegebenen Einzelbuchstaben-Codes der Aminosäuren ersichtlich.

Tabelle 1: Aminosäuren-Codierung

Mit den erfindungsgemäßen Spüllösungen ist es möglich, die auf den Tumorzellen befindlichen Zelladhäsionsmoleküle (wie z. B. Integrinrezeptoren) zu blockieren und damit eine Adhäsion der Tumorzellen mittels der auf ihnen befindlichen Zelladhäsionsmoleküle (wie z. B. Integrinrezeptoren) an die extrazelluläre Matrix (wie z. B. Fibronectin, Fibrinogen, Collagen, Vitronectin, von Willebrand Faktor (vWF) oder Laminin) oder an andere Zellen zu verhindern.

Von diesen, sich an Zelladhäsionsmoleküle bindenden bzw. die Adhäsion maligner Zellen inhibierenden Oligopeptiden können in den erfindungsgemäßen Spüllösungen ein Oligopeptid oder mehrere Oligopeptide enthalten sein. Wesentlich ist, daß ein solches Oligopeptid verwendet wird, das wenigstens eine der genannten Aminosäuresequenzen enthält, oder mehrere solcher Oligopeptide verwendet werden, von denen jedes der Oligopeptide jeweils wenigstens eine der genannten Aminosäuresequenzen enthält.

Die Oligopeptide können eine oder mehrere der genannten Aminosäuresequenzen enthalten, vorzugsweise enthalten sie mehrere der genannten Aminosäuresequenzen. Die genannten Aminosäuresequenzen sind in den erfindungsgemäß verwendeten Oligopeptiden an beliebiger Stelle angeordnet, z. B. endständig, nahezu endständig und/oder in einem Mittelbereich des Peptidmoleküls. Falls in den erfindungsgemäß verwendeten Oligopeptiden gleichzeitig mehrere der genannten Aminosäuresequenzen vorliegen, können diese Aminosäuresequenzen gleich oder verschieden sein.

Die Oligopeptide können jeweils 3 bis 15 Aminosäuren, vorzugsweise 3 bis 12, insbesondere 3 bis 6 Aminosäuren umfassen. Die Aminosäuren liegen in den Oligopeptiden normalerweise in L-Form vor; es können jedoch auch eine oder mehrere Aminosäuren in D-Form, in Form von Homologen und/oder in modifizierter Form vorliegen. Falls keine besondere Angabe vorliegt, handelt es sich um die L-Form der Aminosäure. Falls eine der Aminosäuren in D-Form vorliegt, so ist dies durch den Ausdruck "(D*)" vor dem Einzelbuchstabencode der betreffenden Aminosäure kenntlich gemacht.

Beispiele für geeignete Oligopeptide mit der Aminosäuresequenz RGD sind:
RGD, RGDS, RGDC, RGDT, GRGDS, GRGDTP, RGDF, GRGDSP, GRGD(D*)SP, GRGDNP, nMethyl-GRGDSP, GRGDSPC, GRGDSPK, G(D*)RGDSPASSK, RGDSPASSKP, RGDRGD und dergl.

Beispiele für geeignete Oligopeptide mit der Aminosäuresequenz LDV sind:
LDV, LDVPS, EILDV, LDVLDV, EILDVPST, GLDVG.

Beispiele für geeignete Oligopeptide mit Aninosäuresequenz IDA sind:
IDA, IDAPS, IDAIDA.

Beispiele für geeignete Oligopeptide mit der Aminosäuresequenz DGEA sind:
DGEA, DGEADGEA.

Beispiele für geeignete Oligopeptide mit der Aminosäuresequenz GPRP sind:
GPRP, GPRPGPRP.

Beispiele für geeignete Oligopeptide mit der Aminosäuresequenz KQAGDV sind:
KQAGDV, KQAGDVKQAGDV.

Beispiele für geeignete Oligopeptide mit der Aminosäuresequenz REDV sind:
REDV, REDVREDV.

Beispiele für geeignete Oligopeptide mit der Aminosäuresequenz VTL sind:
VTL, PQVTL, VTLPH, PQVTLPH, PQVTLPHPN, VTLVTL.

Beispiele für geeignete Oligopeptide mit der Aminosäuresequenz YIGSR sind:
YIGSRYIGSR, SGYIGSR, RGDSGYIGSR, YIGSR.

Die erfindungsgemäße Spüllösung kann ein oder mehrere Oligopeptide mit der Aminosäuresequenz RGD oder mehreren RGD-Aminosäuresequenzen enthalten, ausgenommen eine RGD-Sequenz als einziges Oligopeptid. Beipielsweise können in der Spüllösung ein oder mehrere der Oligopeptide RGD, RGDS, RGDC, RGDT, GRGDS, GRGDTP, RGDF, GRGD(D*)SP, RGDRGD, GRGDNP, n- Methyl-GRGDSP, GFGDSPC, GPGDSPK, G(D*)RGDSPASSK, RGDSPASSKP und GRGDSP enthalten sein. Vorzugsweise sind in der Spüllösung RGD, GRGDS, GRGDTP, GRGDNP und/oder GRGDSP enthalten.

In der erfindungsgemäßen Spüllösung können, gegebenenfalls anstelle des Oligopeptides oder der Oligopeptide mit der oder den RGD-Sequenzen oder zusätzlich zu dem oder den Oligopeptiden mit der oder den RGD-Sequenz(en), ein oder mehrere Oligopeptide mit einer oder mehreren LDV-, IDA-, DGEA-, GPRP-, KQAGDV-, VTL-, YIGSR- oder REDV-Sequenz(en) enthalten sein. Beispielsweise können die Spüllösungen als Oligopeptide RGD, RGDS, RGDC, RGDT, RGDRGD, GRGDS, GRGDTP, RGDF, GRGD(D*)SP, GRGDNP, n- Methyl-GRGDSP, GRGDSPC, GRGDSPK, G(D*)RGDSPASSK, RGDSPASSKP, GRGDSP, LDV, LDVPS, EILDV, GLDVG, LDVLDV, EILDVPST, IDA, IDAPS, IDMDA, DGEA, DGEADGEA, GPRP, GPRPGPRP, KQAGDV, KQAGDVKQAGDV, REDV, REDVREDV, VTL, PQVTL, VTLPH, PQVTLPH, PQVTLPHPN, VTLVTL, YIGSR, SGYIGSR, RGDSGYIGSR und YIGSRYIGSR oder eines oder mehrere dieser Oligopeptide enthalten, ausgenommen ein Oligopeptid bzw. Oligopeptide mit einer RGD- und/oder YIGSR-Sequenz als einzige(s) Oligoeptid(e). Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Spüllösungen ein Gemisch von Oligopeptiden mit allen der vorstehend genannten Aminosäuresequenzen. Die erfindungsgemäßen Spüllösungen enthalten das Oligopeptid oder das Oligopeptidgemisch in einer Menge von 1 µg/ml bis 100 mg/ml, vorzugsweise von 10 µg/ml bis 10 mg/ml, insbesondere von 1 mg/ml bis 10 mg/ml.

Die erfindungsgemäßen Spüllösungen können auch in Form von Konzentraten vorliegen, die unmittelbar vor Gebrauch entsprechend verdünnt werden, z. B. mit destilliertem Wasser oder geeigneten bekannten Spüllösungen. In diesen Konzentraten liegt das Oligopeptid oder das Oligopeptidgemisch geeigneterweise in einer Menge von 10 µg/ml-1 g/ml, vorzugsweise von 100 µg/ml-100 mg/ml, insbesondere von 10 mg/ml-100 mg/ml, vor.

Die erfindungsgemäßen Spüllösungen werden zur Hohlraum- und Hohlorganspülung während und nach endoskopischen Operationen verwendet.

Als Spüllösungen, denen die die Adhäsion maligner Zellen inhibierenden Oligopeptide zugesetzt werden können, sind alle üblicherweise für endoskopische Operationen verwendeten Spüllösungen geeignet. Abhängig von der angewandten Operationstechnik, z. B. Hochfrequenzchirurgie, Lasertechnik oder Verwendung mechanischer Instrumente, und Anwendungszeitpunkt (d. h. während der Operation oder nach der Operation) können die Spüllösungen elektrolytfrei oder elektrolythaltig sein. So müssen für die Hochfrequenzchirurgie nichtleitende, elektrolytfreie Spüllösungen angewandt werden, während bei Verwendung mechanischer Instrumente und in der postoperativen Spülphase auch elektrolythaltige Spüllösungen eingesetzt werden können. Beispiele für geeignete elektrolytfreie Spüllösungen sind destilliertes Wasser, mannit- und/oder sorbithaltige Spüllösungen, glycinhaltige Spüllösungen und dergl. Ein Beispiel für eine sorbit-/mannithaltige Spüllösung ist eine solche mit einem Gehalt von 27,0 g Sorbit und 5,4 g Mannit pro Liter.

Beispiele für geeignete elektrolythaltige Spüllösungen sind physiologische Kochsalzlösung, Ringerlösung, Ringer-Lactat-Lösung und dergl.

Durch die Verwendung der Oligopeptide in den Spüllösungen in den angegebenen Konzentrationen werden die optischen Eigenschaften der Spüllösung und die Leitfähigkeit der Spüllösung im wesentlichen nicht beeinträchtigt.

Die erfindungsgemäße Spüllösung kann bei allen zur Tumorresektion angewandten endoskopischen Operationen eingesetzt werden, und zwar sowohl während als auch nach der Operation. So kann sie z. B. bei transurethralen Elektroresektionen von Harnblasentumoren, bei Laparoskopien mit Biopsieentnahme oder Resektion maligner Tumoren, bei Hysteroskopie, Pleuroskopie, Arthroskopie, Mediastinoskopie und dergl. angewandt werden. Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Spüllösungen bei transurethraler Elektroresektion von Harnblasentumoren eingesetzt.

Mit den erfindungsgemäßen Spüllösungen, d. h. durch Verwendung von die Adhäsion maligner Zellen inhibierenden bzw. integrin-blockierenden Oligopeptiden in den Spüllösungen, wie zum Beispiel in Harnblasenspüllösungen, wird die Adhäsion von bei endoskopischer Resektion freiwerdenden Tumorzellen an die Wand von Hohlräumen und Hohlorganen (z. B. die Blasenwand bei transurethralen Elektroresektionen von Harnblasentumoren) wirksam verhindert und damit die Rezidivhäufigkeit der oberflächlichen Karzinome der Hohlräume und Hohlorgane (z. B. des oberflächlichen Urothelkarzinoms der Harnblase) wesentlich vermindert.

Gegenüber anderen Medikamenten, wie z. B. Zytostatika, ergeben sich durch die erfindungsgemäßen Spüllösungen zur Hohlraumspülung erhebliche Vorteile. So ist das Wirkprinzip im Gegensatz zu den Zytostatika biologisch und nicht toxisch. Eine spezifische Schädigung nichtmaligner Zellen findet nicht statt. Bei einem eventuellen systemischen Übertritt der Spüllösung in den Blutkreislauf, was bei tiefer oder ausgedehnter Resektion und großer Wundfläche möglicherweise unvermeidbar ist, tritt keine systemische Toxizität auf. Durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Spüllösungen wird gegenüber bisherigen Behandlungsmethoden die Belastung der Patienten verringert. Die Häufigkeit weiterer Behandlungen wird erheblich reduziert und die Nachsorgeintervalle werden deutlich verlängert.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1 Herstellung einer erfindungsgemäßen Harnblasenspüllösung

Aus den nachfolgend angegebenen Bestandteilen wurde eine Harnblasenspüllösung hergestellt:

Sorbit|27 g
Mannit	5,40 g
RGD	1,0 g
GRGDS	1,0 g
RGDRGD	0,5 g
GRGDSP	1,0 g
LDV	1,0 g
EILDV	0,5 g
IDA	1,0 g
DGEA	1,0 g
GPRP	1,0 g
KQAGDV	1,0 g
REDV	1,0 g
destilliertes Wasser ad	1 l

Die hergestellte Spüllösung ist eine elektrolytfreie klare Lösung mit einer Osmolarität von 270 mosmol/l.

Diese Harnblasenspüllösung kann bei transurethraler Elektroresektion von Harnblasentumoren zur Verhinderung von Tumorrezidiven eingesetzt werden.

Beispiel 2 Herstellung einer erfindungsgemäßen Harnblasenspüllösung

Aus den nachfolgend angegebenen Bestandteilen wurde eine Harnblasenspüllösung hergestellt:

Natriumchlorid|8,6 g
Kaliumchlorid	0,3 g
Calciumchlorid	0,33 g
LDVPS	0,3 g
EILDV	0,3 g
KQAGDV	0,5 g
Wasser zur Injektion ad	1 l.

Die hergestellte Spüllösung ist eine elektrolythaltige klare Lösung mit einer Osmolarität von 285 mosmol/l. Diese Spüllösung kann in der postoperativen Spülphase zur Verhinderung bzw. Reduzierung von Tumorrezidiven eingesetzt werden.

Claims (18)

1. Wäßrige Spüllösung zur Verwendung während und nach endoskopischen Operationen, gekennzeichnet durch den Gehalt eines Oligopeptids oder mehrerer Oligopeptide von der Eigenschaft, sich an Zelladhäsionsmoleküle zu binden, mit wenigstens einer der folgenden Aminosäure-Sequenzen:
RGD
LDV
IDA
DGEA
GPRP
VTL
YIGSR
KQAGDV und/oder
REDV,
ausgenommen eine RGD- und/oder YIGSR-Sequenz als einzige(s) Oligopeptid(e).

2. Spüllösung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Oligopeptide 3 bis 15 Aminosäuren umfassen.

3. Spüllösung nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere Oligopeptide, die die Aminosäuresequenz RGD oder mehrere RGD-Sequenzen aufweisen, enthält.

4. Spüllösung nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Oligopeptid RGD, RGDS, RGDC, RGDT, GRGDS, GRGDTP, RGDF, RGDRGD, GRGDNP, n-Methyl-GRGDSP, GRGDSPC, GRGDSPK, RGDSPASSKP und/oder GRGDSP enthält.

5. Spüllösung nach einem oder mehreren der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Oligopeptid mit der LDV-Sequenz LDV, LDVLDV, LDVPS, EILDVPST, GLDVG und/oder EILDV enthält.

6. Spüllösung nach einem oder mehreren der Patentansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Oligopeptid mit der IDA-Sequenz IDA, IDAIDA und/oder IDAPS enthält.

7. Spüllösung nach einem oder mehreren der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Oligopeptid mit der DGEA-Sequenz DGEA und/oder DGEADGEA enthält.

8. Spüllösung nach einem oder mehreren der Patentansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Oligopeptid mit der GPRP-Sequenz GPRP und/oder GPRPGPRP enthält.

9. Spüllösung nach einem oder mehreren der Patentansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Oligopeptid mit der KQAGDV- Sequenz KQAGDVKQAGDV und/oder KQAGDV enthält.

10. Spüllösung nach einem oder mehreren der Patentansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Oligopeptid mit der REDV-Sequenz REDV und/oder REDVREDV enthält.

11. Spüllösung nach einem oder mehreren der Patentansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Oligopeptid mit der VTL-Sequenz VTL, VTLVTL, PQVTL, VTLPH, PQVTLPH und/oder PQVTLPHPN enthält.

12. Spüllösung nach einem oder mehreren der Patentansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Oligopeptid mit der YIGSR-Sequenz YIGSR, YIGSRYIGSR; SGYIGSR und/oder RGDSGYIGSR enthält.

13. Spüllösung nach einem oder mehreren der Patentansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Oligopeptidgemisch, das alle Aminosäure-Sequenzen gemäß Patentanspruch 1 umfaßt, enthält.

14. Spüllösung nach einem oder mehreren der Patentansprüche 1 bis 13, in Form eines Konzentrates.

15. Spüllösung nach Patentanspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Oligopeptid oder das Oligopeptidgemisch in einer Menge von 10 µg/ml bis 1 g/ml enthält.

16. Spüllösung nach einem oder mehreren der Patentansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Oligopeptid oder das Oligopeptidgemisch in einer Menge von 1 µg/ml bis 100 mg/ml enthält.

17. Spüllösung nach einem oder mehreren der Patentansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie elektrolytfrei ist.

18. Spüllösung nach einem oder mehreren der Patentansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Harnblasenspüllösung ist.