JPH02235823A

JPH02235823A - 抗アレルギー剤

Info

Publication number: JPH02235823A
Application number: JP5488789A
Authority: JP
Inventors: Naohiro Watanabe; 渡辺　直煕
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1989-03-09
Filing date: 1989-03-09
Publication date: 1990-09-18

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、喘息やアレルギー性鼻炎等の工型アレルギー
（即時型アレルギー）の予防、治療に用いることができ
る抗アレルギー剤に関するものである。

（発明の背景）アトビー性体質を持つ患者では、花粉のような通常無害
な抗原（アレルゲン）との接触により、即座に喘息やア
レルギー性鼻炎等のアレルギー反応が起こる．これはＩ
ｇＥと抗原との反応．が引き金となっている．その反応
機構を第１図により説明する．まず、体内に進入した抗原（アレルゲン）がＢ細胞を刺
激すると、Ｔ細胞の助けをかりて抗原に特異的なＩｇＥ
抗体が産生される。このＩｇＥ抗体はそのＦｃ部分によ
り、組織内の肥満細胞や血中の好塩基球の細胞表面に結
合して感作する．この後再び同じ抗原が体内に侵入する
と、この抗原は感作細胞表面上のＩｇＥ抗体のＦａｂ部
分と結合し、ＩｇＥを架橋する．この架橋によって刺激された肥満細胞や好塩基球では、
そのＩｇＥ抗体レセブターが一極に集中し（キャッピン
グ現象）、これに伴ないカルシウムイオンが細胞内に流
入する．その結果、顆粒内の種々の化学伝達物質が細胞
外に放出される。この放出過程は細胞内代謝過程とも密
接な関係があり、細胞内ｃ−ＡＭＰ　（サイクリックＡ
ＭＰ）濃度の上昇は化学伝達物質の遊離を抑制し、その
低下は遊離を促進している。

化学伝達物質にはヒスタミン、セロトニン、ＳＲ　Ｓ　
−　Ｓ　（Ｓｌｏｗ　Ｒｅａｃｔｉｎｇ　Ｓｕｂｓｔａ
ｎｃｅ　ｏｆ　Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ）などがあり、
これらは局所組織に直接作用し、平滑筋収縮、血管透過
性の冗進などにより、粘膜浮腫、分泌過多を生じさせる
。この結果，喘息やアレルギー性鼻炎などのＩ型アレル
ギーの諸症状が引き起こされる．従来のアレルギー治療法は、このような反応系において
、 ■ＩｇＥ抗体産主の抑制、 ■脱顆粒の抑制、 ■化学伝達物質の不活性化、などの観点から行なわれていた．例えば、エビネフリン、イソブロテレノール等のβ刺激
剤（β−ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）や、テ才フィリン等の
キサンチン誘導体、プロスタグランジンＥ，，Ｅ２等、
インタールなとは、ｃ−ＡＭＰ濃度の上昇や、カルシウ
ムイオン流入抑制等により、脱顆粒を抑制する薬剤とし
て化学療法に用いられている。

しかしこれらは何れも、抗原が侵入した組織内において
アレルギー反応を抑制するものであるため、組織内部に
薬剤を供給する必要があり、一般に注射や経口などで投
与している。そのため必然的に投与量が多くなり、その
副作用が問題となるという不都合があった。

抗炎症作用を主とする薬剤としてステロイド剤があるが
、この場合にはステロイドによる副作用が大きいという
問題があった．このような薬剤を使用しないアレルギー療法には、免疫
療法として広く一般に行なわれている減感作療法がある
．この減感作療法は、原因抗原（アレルゲン）を漸増し
ながら皮下注射するもので、その作用機序は明らかにさ
れていないが、ＩｇＥ抗体産生の抑制と、ＩｇＧ抗体（
遮断抗体）の増加によるＩｇＥ抗体と抗原との反応を阻
止すること等によると考えられている。しかしこの療法
にも、抗原注射による過度の局所反応が起きたり、とき
には全身性アナフィラキシーを起すことがあり、その副
作用が問題となっていた．またこの療法には抗原の長期
投与が必要であるという問題もあった．このような状況下において、発明者は、アレルゲン侵入
部位である粘膜局所にはＩｇＡ抗体が豊富に存在するこ
とに着目し、アレルゲンとアジュバントとを粘膜局所に
暴露することにより局所に抗アレルゲンＩｇＡ抗体を誘
導・産生ずることを確認し、局所表面において外来アレ
ルゲンを中和するアレルギー療法を見出した．本発明は
このような知見に基づきなされたものである．（発明の
目的）すなわち本発明は、投与量が少なくてすみ副作用がなく
、簡便に使用できる抗アレルギー剤を提供することを目
的とする。

（発明の構成）このような発明の目的は、アレルゲンと、そのＩｇＡ抗
体の産生を促進するアジュバントとを含む混合物からな
ることを特徴とする抗アレルギー剤により達成される．その原理は以下の通りである．喘息やアレルギー性鼻炎の原因抗原は、経気道的に吸入
され、鼻から肺に至るまでの粘膜表面を侵入通過して組
織内の肥満細胞に到達する。この粘膜表面の漿粘性分泌
液内には分泌型のＩｇＡが存在し、粘膜における生体防
御機構を担っている．従って、抗アレルゲンＩｇＡ抗体
を多量に産生ずることができれば、アレルゲンは粘膜表
面において中和されて組織内に侵入することができなく
なり、アレルギー症状を来すことがなくなる（第１図参
照）．本発明は、この点に着目して、抗アレルゲンＩｇ
Ａ産土を誘導・促進するアジュバンドをアレルゲンと共
に経気道的に投与するようにしたものである。

従って本発明の抗アレルギー剤は、粘膜局所をアレルゲ
ン侵入部位とする工型アレルギーに有効である．本発明に用いるアレルゲンとしては、気管支喘息、アレ
ルギー性鼻炎、花粉症などの原因抗原がある．例えば、
ハウスダスト（ダニ）、スギ科、ヒノキ科、キク科（ブ
タクサ、ヨモギ等）、イネ科（カモガヤ、ハルガヤ、オ
オアワガエリ、ナガハグサ等）、セイタカアワダチソウ
などの花粉、動物の表皮（フケ等）、真菌（カンジダ、
アルテルナリア、アスベルギウス等）が挙げられる。

アジュバントはＩｇＡ抗体の産生を誘導・促進するもの
であればよく、例えば、コレラトキシン（Ｉｍｍｕｎｏ
ｌｏｇｙ，　５９，　ｐ３０１，　　（１９８６）参照
）、アベリジン（Ａｖｒｉｄｉｎｅ，　Ａｄｖ．Ｅｘｐ
．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ。，　２１６Ｂ，１７８１−１７９
０，　　（１９８７）参照）、ムラミルジベブチド（　
Ｉｎｆｅｃｔ．　Ｉｍｍｕｎ．　，　５５　（１）　，
　２５３−２５７．　（１９８７）参照）、ストレブト
コッカス・ミュータンスの細胞壁ベブチドグリカン（Ｍ
ｏｌ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．　，　２０　（９）　，　１
００９−ｌｏｔ８，　　（１９８３）を参照）、大腸菌
や腸チフス菌のエンテロトキシン等がある。

アレルゲンとアジュバントは単なる粉末混合物として、
そのまま点鼻または吸入器などで気道に投与できるが、
必要に応じて吸収促進剤を加えて粘膜局所での吸収を高
めてもよい。また水や緩衝液に溶解して投与してもよい
。

なお単なる混合物ではなく、アレルゲンとアジュバント
をフォルマリン、グルタルアルデヒド、カルボジイミド
等を用いてコンジュゲートにしたものでもよい。その結
合方法には、例えばＪ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．，工（５１
．　１４９５−１５０１．　（１９８８１記載のグルタ
ルアルデヒドによる方法、Ｉｎｆｅｃｔ．　Ｉｍｍｕｎ
．４０（３）．　９２４−９２９，　　（１９８３１記
載の１−エチル−（３−ジメチルアミノブロビル）カル
ボジイミドによる方法等がある．その際、スペーサを介
したコンジュゲートとしてもよい．またアレルゲンとア
ジュバントは担体に結合或いは吸着させたものでもよい
．この場合には局所での水吸収性のよいもの、例えばゼ
ラチン、カルボキシルセルロースなどをか用いることが
できる．このように構成された抗アレルギー剤は、点鼻、又はネ
ブライザー等の吸入器で、鼻粘膜や気管支、肺に投与す
る。局所でのＩｇＡ産生を促進するには、繰返し投与す
るのが望ましい。

なお投与時にアレルギー発症を防止するため、抗ヒスタ
ミン剤を経口、注射などにより一緒に投与してもよいが
、本発明の抗アレルギー剤と抗ヒスタミン剤とを一緒に
経気道的に投与してもよい．（実施例）アレルゲンとして才ボアルブミン（以下、ＯＡ）を、ア
ジュバントとしてコレラトキシン（以下、ＣＴ）を用い
て、マウス肺胞内の抗才ボアルブミンＩｇＡ抗体産生を
調べた。

マウス（ＢＡＬＢ／Ｃ）を３群に分け、第１群には１０
μｇＯＡのみ、第２群には１０ｕｇＯＡと０．１μｇＣ
Ｔ、第３群にはｌＯμｇＯＡと１．０μｇＣＴをそれぞ
れ点鼻・投与した。いずれもネンブタール麻酔下、０．
１ｍｌの生理食塩水に溶解したものを点鼻した。点鼻２
１日後に、各群より５匹のマウスを選び、マウス肺胞内
の抗オボアルブミンＩｇＡ抗体産生を調べ、また残りの
マウスには再び同じ組成液を繰返し点鼻してブーストし
た。

選ばれた各マウスの肺の中に、４〜５ｍｌの生理食塩水
を入れて肺胞の中を洗い出し、この洗浄液内の抗ＯＡ・
ＩｇＡ抗体量をエンザイムイムノア・ンセイ（ＥＬ”Ｉ
ＳＡ）により調べた一すなわちボリスチレン製９６穴マ
イクロタイタープレートの各ウエルに１０μｇ／ｍｌの
ＯＡを含む炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）１００μ１を加え
、４℃一晩放置後、緩衝液を洗浄除去して、ＯＡコーテ
ィングマイクロタイタープレートを作製した。このプレ
ートのウエルに肺胞洗浄液１　ｏｏｕｌを入れ、室温で
１時間インキユベートして、肺胞洗浄液内の抗ＯＡ・Ｉ
　ｇ’Ａを結合させた。次いで、肺胞洗浄液を除去し、
各ウエルにＩｇＡに対する抗ＩｇＡ抗体（西洋ワサビペ
ルオキシダーゼで標識）溶液を加え、３７℃、１時間イ
ンキユベートした後、未結合の抗ＩｇＡ抗体を取り除い
た．この後、オルトフェニレンジアミン溶液を滴下し、
各ウエルの発色量（抗ＩｇＡ抗体量、すなわち肺胞洗浄
液内の抗ＯＡ・ＩｇＡに対応する）を４９２ｎｍの光学
密度で測定した．同様に、最初の点鼻から３５日後に、２１日目にブース
トしたマウスから５匹のマウスを選び、抗ＯＡ・ＩｇＡ
抗体の産土を調べた．同様にして２１日目、３５日目に
点鼻プーストしたマウスについても最初の点鼻か６４９
日目に、また２１日目、３５日目及び４９日目に点鼻ブ
ーストしたマウスについても最初の点鼻から６３日目に
、それぞれ抗ＯＡ−ＩｇＡ抗体の産生を調べた．第２図
の示すように、ＯＡのみ点鼻している場合には、ブース
トを何回繰り返しても発色を示さず、肺胞には抗ＯＡ・
ＩｇＡが産生されていないことを示した（第２図○）．
一方０．１μｇのＣＴをＯＡと共に投与した場合には、
２１日目のブーストにより３５日目に抗ＯＡ・ＩｇＡの
誘導・産生が確認でき、さらにブーストを繰り返すこと
により、抗ＯＡ・ＩｇＡの産生量が多くなっていた（第
２図●）．１μｇのＣＴをＯＡと共に投与した場合も同
様であった（第２図■）。

このようにアレルゲンとアジュバントとを同時投与する
ことにより、気道粘膜上に抗アレルゲンＩｇＡ抗体が誘
導・産生されることが確認され、本発明の抗アレルギー
剤は、経気道的に侵入するアレルゲンを粘膜表面で中和
・ブロツクすることが示された．（発明の効果）以上のように、本発明は、アレルゲンが局所組織に侵入
する前に粘膜表面でブロツクしてアレルギー発症を防止
する．特に経気道的に局所に直接投与することができる
から、アレルギーの予防・治療薬として簡便に使用でき
る．また投与量が少なくてすむから副作用のおそれも少
ないという効果ある．

【図面の簡単な説明】

第１図はＩ型アレルギーの発生機序説明図、第２図は、
本発明の抗アレルギー剤による抗アレルゲンＩｇＡ抗体
産生を示す図である．

Claims

【特許請求の範囲】

（１）アレルゲンと、そのＩｇＡ抗体の産生を促進する
アジュバントとを含む混合物からなることを特徴とする
抗アレルギー剤。
（２）前記アジュバントが、コレラトキシン、アベリジ
ン、ムラミルジペプチド、ストレプトコッカス・ミュー
タンスの細胞壁ペプチドグリカン、大腸菌のエンテロト
キシン、又は腸チフス菌のエンテロトキシンの少くとも
一つであることを特徴とする請求項（１）記載の抗アレ
ルギー剤。
（３）前記アレルゲンと前記アジュバントとが結合され
ていることを特徴とする請求項（１）又は（２）記載の
抗アレルギー剤。
（４）前記アレルゲンと前記アジュバントはスペーサを
介して結合されていることを特徴とする請求項（３）記
載の抗アレルギー剤。