JPH02223590A

JPH02223590A - ヌクレオチド誘導体

Info

Publication number: JPH02223590A
Application number: JP20719289A
Authority: JP
Inventors: Junichi Yano; 純一矢野; Tadaaki Oki; 忠明大木; Koichi Ishiyama; 幸一石山; Kazuko Hirabayashi; 加寿子平林
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1988-08-16
Filing date: 1989-08-10
Publication date: 1990-09-05

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】【産業上の利用分野】

本発明は、例えば抗痴呆作用等の有用な薬理作用を有す
るサイクリックＡＭＰ誘導体及びサイクリックＧＭＰ誘
導体に関する。本発明に係る化合物は新規化合物であっ
て、次の一般式〔■〕で表すことができ、光学的に純粋
なものを含むものである。ここに、Ａは、このものは、しかし、生体への吸収性が悪くまた吸収さ
れた後も生体内酵素により分解されやすい等、医薬品と
しての有用性に疑問が多いものであった。ジブチリルサイクリックＡＭＰは、サイクリック八ＭＰ
の細胞透過性を改善するため合成され、医薬品として実
用に供されている。最近の研究によれば、上記一般式〔■〕においてＡが、であり、Ｒ’が水酸基であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ
３が水素であり、かつＲ４が水素である化合物（アデノ
シン−３′、５°−サイクリックメチルホスホネート）
に有用な薬理作用があることが判っている。（特開昭６３−１３５３９９号）。を表す。また、Ｒ１は水素、水酸基又はアシルオキシを表し、Ｒ
２はアルキルを表す。Ｒ３は水素又はアシルを表し、Ｒ”は水素又はハロゲン
を表し、Ｒ５は水素又はアシルを表し、Ｒ６は水素又は
ハロゲンを表す。ただし、八が、Ｎ−Ｒ３であり、Ｒ１が水酸基であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ
３が水素であり、かつＲ′が水素である化合物を除く。

【従来の技術】

サイクリックＡＭＰ等は、従来から生体内において例え
ばホルモンの伝達物質として知られ、種々の生理反応に
関与する物質であるところからその薬理効果が注目され
ていた。上記研究はサイクリックＡＭＰ誘導体に薬理作用を見出
した点に有用性があるが、そこに具体的に開示されたサ
イクリックＡＭＰ誘導体は、リン酸基に置換するアルキ
ルがメチルのみであり、その他の誘導体については全く
開示がない。

【発明が解決しようとする課題】

本発明の目的は、上記サイクリックＡＭＰ誘導体の他に
もサイクリックＡＭＰの誘導体に医薬品として有用な数
多くの化合物があることを解明することにあり、また、
サイクリックＡＭＰ誘導体と同様にサイクリックＧＭＰ
誘導体にも同様の薬理作用があることを解明するところ
にある。

【課題を解決するための手段】

本発明者らは従来から、種々のサイクリックＡＭＰ誘導
体及びサイクリックＧＭＰ誘導体を合成しその薬理効果
を研究していたが、これらの合成法を確立するとともに
これらの薬理作用を確認することができ、本発明を完成
した。本発明化合物は上記一般式〔■〕で表すことができる。言うまでもなく、本発明化合物には、光学的に純粋なも
のが含まれる。一般式〔■〕において、Δはアデニン又はグアニンの基
本骨格を有するものである。ここにＲ３は水素又はアシルを表すもので、アシルとし
ては、例えば、−ＣＯＲ”（ここに１１３１としてはメ
チル、エチル、プロピル、ブチル等のアルキル、フェニ
ル、ナフチル等のアリール（Ａｒｙｌ）等を挙げること
ができる）で表されるものを挙げることができる。また、Ｒ４は水素又はハロゲンを表すもので、ハロゲン
としては、例えば、臭素の他、塩素、フッ素等を挙げる
ことができる。Ｒ５は水素又はアシルを表すもので、アシルとしては、
例えば、−［：ＯＲ”（ここにＲ５１としてはメチル、
エチル、プロピル、ブチル等のアルキル、フェニル、ナ
フチル等のアリール（Ａｒｙｌ）等を挙げることができ
る）で表されるものを挙げることができる。また、Ｒ６は水素又はハロゲンを表すもので、ハロゲン
としては、例えば、臭素の他、塩素、フッチルホスホネ
ートＮ−ベンゾイルアデノシン−３°、５“−サイクリック
エチルホスホネートＮ−アセチルアデノシン−３°、５°−サイクリックプ
ロピルホスホネートＮ−ブチリルアデノシン−３’、５’−サイクリックプ
ロピルホスホネートＮ−ベンゾイルアデノシン−３゛、５°−サイクリック
プロピルホスホネート２°−デオキシアデノシン−３°、５′−サイクリック
メチルホスホネートＮ−アセチル−２”−デオキシアデノシン−３’、５’
−１イタリツクメチルホスホネートＮ−ブｆＵルー２′−デオキシアデノシン−３°、５°
−サイクリックメチルホスホネートＮ−ペンソイル−２°−デオキシアデノシン−３′、５
′サイクリツクメチルホスホネートＮ−アセチル−２°−デオキシアデノシン−３°、５”
−サイクリックエチルホスホネートＮ−ブチリル−２′−デオキシアデノシン−３′、５°
−サ素等を挙げることができる。Ｒ１は水素、水酸基又はアシルオキシを表す。Ｒ２は一般的なアルキルを表し、低級アルキルをも含む
もので、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等
を挙げることができる。本発明に係る化合物としては、例えば以下のものを挙げ
ることができるが、本発明化合物はこれらに限定される
ものではない。言うまでもなく、本発明化合物はこれら
化合物の光学的に純粋なフオームとジアステレオマーの
双方を含むものである。Ｎ−アセチルアデノシン−３”、５°−サイクリックメ
チルホスホネートＮ−ブチリルアデノシン−３°、５°−サイクリックメ
チルホスホネートＮ−ベンゾイルアデノシン−３”、５−サイクリックメ
チルホスホネートＮ−アセチルアデノシン−３“、５°−サイクリックエ
チルホスホネートＮ−ブチリルアデノシン−３°、５”−サイクリックエ
イクリックエチルホスホネートＮ−ベンゾイル−２”−デオキシアデノシン−３′、５
サイクリツクエチルホスホネートＮ−アセチル−２′−デオキシアデノシン−３“５°−
サイクリックプロピルホスホネートＮ−ブチリル−２”−デオキシアデノシン−３′、５”
−サイクリックプロピルホスホネートＮ−ベンゾイル−２°−デオキシアデノシン−３°、５
゜サイクリックプロピルホスホネート２″罰−プチリルアデノシン−３”、５°−サイクリッ
クメチルホスホネートＮ−アセチル−２°−０−ブチリルアデノシン−３′、
５゛サイクリツクメチルホスホネートＮ−ブチリル−２′−〇−ブチリルアデノシンー３”、
５”サイクリックメチルホスホネートＮ−ベンゾイル−２”−〇−ブチリルアデノシンー３′
、５”サイクリックメチルホスホネートＮ−アセチル−２′−〇−ブチリルアデノシンー３°、
５゜サイクリックエチルホスホネートＮ−ブチリル−２°−０−ブチリルアデノシン−３′、
５サイクリックエチルホスホネートＮ−ベンゾイル−２″−ローブチリルアデノシン−３′
、５−サイクリツクエチルポスポネートＮ−アセチル−２°−０−ブチリルアデノシン−３°、
５サイクリツクプロピルホスホネートＮ−ブチリル−２′−〇−ブチリルアデノシンー３”、
５′サイクリツクプロピルホスホネートＮ−ベンゾイル−２°−０−ブチリルアデノシン−３°
、５′サイクリツクプロピルホスホネートＮ−アセチル−８−ブロモアデノシン−３°、５゛−サ
イクリックメチルホスホネートＮ−ブチリル−８−ブロモアデノシン−３°、５’−ｔ
イクリックメチルホスホネートＮ−ベンゾイル−８−ブロモアデノシン−３″、５′−
サイクリックメチルホスホネートＮ−アセチル−８−ブロモアデノシン−３’　、　５’
−サイクリックエチルホスホネートＮ−ブチリル−８−ブロモアデノシン−３”、５°−サ
イクリックエチルホスホネートＮ−ベンゾイル−８−ブロモアデノシン−３°　５°−
サ３”、５°−サイクリックプロピルホスホネートＮ−
ブチリル−８−ブロモ−２′−デオキシアデノシン３”
、５°−サイクリックプロピルホスホネートＮ−ベンゾ
イル−８−ブロモ−２′−デオキシアデノシン−３°、
５°−サイクリックプロピルホスホネートＮ−アセチル
−８−ブロモ−２′−０−ブチリルアデノシン−３”、
５°−サイクリックメチルホスホネートＮ−ブチリル−
８−ブロモ−２”−〇−ブチリルアデノシンー３°５°
−サイクリックメチルホスホネートＮ−ベンゾイル−８
−ブロモ−２′−〇−ブチリルアデノシンー３°５°−
サイクリックメチルホスホネートＮ−アセチル−８−ブ
ロモ−２′−０−ブチリルアデノシン−３′、５°−サ
イクリックエチルホスホネートＮ−ブチリル−８−ブロ
モ−２°−０−ブチリルアデノシン−３°、５°−サイ
クリックエチルホスホネートＮ−ベンゾイル−８−ブロ
モ−２°−０−ブチリルアデノシン−３’　、　５’−
サイクリックエチルホスホネートＮ−アセチル−８−ブ
ロモ−２°−０−ブチリルアデノシン−３’　、　５’
−サイクリックプロピルホスホネートＮ−ブチリル−８
−ブロモ−２′−〇−ブチリルアデノシイクリックエチ
ルホスホネートＮ−アセチル−８−ブロモアデノシン−３°、５″−サ
イクリックプロピルホスホネートＮ−ブチリル−８−ブロモアデノシン−３′、５′−サ
イクリックプロピルホスホネートＮ−ベンゾイル−８−ブロモアデノシン−３′、５°−
サイクリックプロピルホスホネートＮ−アセチル−８−ブロモ−２°−デオキシアデノシン
３゛、５°−サイクリックメチルホスホネートＮ−ブチ
リル−８−ブロモ−２°−デオキシアデノシン３”、５
″−サイクリックメチルホスホネートＮ−ベンゾイル−
８−ブロモ−２°−デオキシアデノシン−３゛、５”−
サイクリックメチルホスホネートＮ−アセチル−８−ブ
ロモ−２”−デオキシアデノシン３°、５′−サイクリ
ックエチルホスホネートＮ−ブチリル−８−ブロモ−２
゛−デオキシアデノシン３”５”−サイクリックエチル
ホスホネートＮ−ベンゾイル−８−ブロモ−２“−デオ
キシアデノシン−３’、５’−サイクリックエチルホス
ホネートＮ−アセチル−８−ブロモ−２”−デオキシア
デノシンシー３°、５′−サイクリツクプロピルホスホ
ネートＮ−ベンゾイル−８−ブロモ−２°−０−ブチリ
ルアデノシン−３’　、　５’−サイクリックプロピル
ホスホネートグアノシン−３’　、　５’−サイクリッ
クメチルホスホネートＮ−アセチルグアノシン−３’　、　５’−サイクリッ
クメチルホスホネートＮ−ブチリルグアノシン−３°、５゛−サイクリックメ
チルホスホネートＮ−ベンゾイルグアノシン−３°、５゛−サイクリック
メチルホスホネートＮ−アセチルグアノシン−３゛、５”−サイクリックエ
チルホスホネートＮ−ブチリルグアノシン−３”、５′−サイクリックエ
チルホスホネートＮ−ベンゾイルグアノシン−３“、５°−サイクリック
エチルホスホネートＮ−アセチルグアノシン−３′、５°−サイクリックプ
ロピルホスホネートＮ−ブチリルグアノシン−３”、５゛−サイクリックブ
ロピルホスホネートＮ−ベンゾイルグアノシン−３°、５°−サイクリック
プロピルホスホネート２”−デオキシグアノシン−３”、５”−サイクリック
メチルホスホネートＮ−了セチルー２゛−テ°オキシグアノシン−３°、５
゛−サイクリックメチルホスホネートＮ−ブチリル−２′−デオキシグアノシン−３’　、　
５’−サイクリックメチルホスホネートＮ−ベンゾイル−２゛−デオキシグアノシン−３’　、
　５’サイクリツクメチルホスホネートＮ−アセチル−２′−デオキシグアノシン−３′、５”
−サイクリックエチルホスホネートＮ−ブチリル−２゛−デオキシグアノシン−３°、５”
−サイクリックエチルホスホネートＮ−ベンゾイル−２゛−デオキシグアノシン−３°、５
′サイクリツクエチルホスホネートＮ−アセチル−２゛−デオキシグアノシン−３′、５”
−サイクリックプロピルホスホネートドブチリル−２”−デオキシグアノシン−３”、５−サ
サイクリックプロピルホスホネートＮ−ベンゾイル−２′−０−ブチリルグアノシン−３′
、５゜−サイクリックプロピルホスホネートＮ−アセチル−８−ブロモグアノシン−３′、５−サイ
クリックメチルホスホネートＮ−ブチリル−８−ブロモグアノシン−３″　５′−サ
イクリックメチルホスホネートトベンゾイルー８−ブロモグアノシン−３゛、５”〜サ
イクリックメチルホスホネートＮ−アセデル−８−ブロモグアノシン−３’　、　５’
−サイクリックエチルホスホネートＮ−ブチリル−８−ブロモグアノシン−３°　５°−サ
イクリックエチルホスホネートＮ−ベンゾイル−８−ブロモグアノシン−３°、５’−
ｔイタリックエチルホスホネートＮ−アセチル−８−ブロモグアノシン−３′、５°−サ
イクリックプロピルホスホネートＮ−ブチリル−８−ブロモグアノシン−３°、５″−サ
イクリックプロピルホスホネートＮ−ベンゾイル−８−ブロモグアノシン−３’　、　５
’−サイクリックプロピルホスホネートＮ−ベンゾイル−２°−デオキシグアノシン−３，５′
サイクリツクプロピルホスホネート２′−ローブチリルグアノシンン−３”、５°−サイク
リ・ンクメチルホスホネートトアセチル−２゛−ローブチリルグアノシン−３，５”
−サイクリックメチルホスホネートドブチリル−２′−ローブチリルグアノシン−３’　、
　５’サイクリツクメチルホスホネートＮ−ベンゾイル−２゛−ローブチリルグアノシン−３″
、５′サイクリツクメチルホスホネートＮ−アセチル−２′−ローブチリルグアノシン−３°、
５゜サイクリックエチルホスホネートＮ−ブチリル−２′−〇−ブチリルグアノシンー３″、
５″サイクリックエチルホスホネートＮ−ベンゾイル−２°−０−ブチリルグアノシン−３’
　、　５’−サイクリックエチルホスホネートＮ−アセチル−２′−〇−ブチリルグアノシンー３”、
５゜サイクリックプロピルホスホネートＮ−ブチリル−２′−Ｏ−ブチリルグアノシン−３°、
５°−イタリックプロピルホスホネートＮ−アセチル−８−ブロモ−２′−デオキシグアノシン
３°、５゛−サイクリックメチルホスホネートＮ−ブチ
リル−８−ブロモ−２°−デオキシグアノシン３°、５
゛−サイクリックメチルホスホネートトベンゾイル−８
−ブロモ−２゛−デオキシグアノシン−３’　、　５’
−サイクリックメチルホスホネーＦＮ−アセチル−８−
ブロモ−２°−デオキシグアノシン３”、５°−サイク
リックエチルホスホネートＮ−ブチリル−８−ブロモ−
２°−デオキシグアノシン３′、５°−サイクリックエ
チルホスホネートＮ−ベンゾイル−８−ブロモ−２°−
デオキシグアノシン−３′、５°−サイクリックエチル
ホスホネートＮ−アセチル−８−ブロモ−２′−デオキ
シグアノシン−３”、５゛−サイクリックプロピルホス
ホネートＮ−ブチリル−８−ブロモ−２°−デオキシグ
アノシン−３°、５′−サイクリックプロピルホスホネ
ートＮ−ベンゾイル−８−ブロモ−２°−デオキシグア
ノシン−３”、５゛−サイクリックプロピルホスホネー
トＮ−アセチル−８−ブロモ−２゛−０−プチリルグア
ノシンー３′、５”−サイクリックメチルホスホネート
Ｎ−ブチリル−８−ブロモ−２″−〇−ブチリルグアノ
シンー３°、５°−サイクリックメチルホスホネートＮ
−ベンゾイル−８−ブロモ−２”−〇−ブチリルグアノ
シンー３”、５゛−サイクリックメチルホスホネートＮ
−アセチル−８−ブロモ−２′−〇−ブチリルグアノシ
ンー３”、５”−サイクリックエチルホスホネートＮ−
ブチリル−８−ブロモ−２°刊−プチリルグアノシン−
３”、５°−サイクリックエチルホスホネートＮ−ベン
ゾイル−８−ブロモ−２′−〇−ブチリルグアノシンー
３”、５′−サイクリックエチルホスホネートＮ−アセ
チル−８−ブロモ−２′−０−ブチリルグアノシン−３
′、５゛−サイクリックプロピルホスホネートＮ−ブチ
リル−８−ブロモ−２”−〇−ブチリルグアノシンー３
゛、５“−サイクリックプロピルホスホネートＮ−ベン
ゾイル−８−ブロモ−２′−０−ブチリルグアノシン−
３°、５°−サイクリックプロピルホスホネート以下に
本発明化合物の薬理作用について述べる。サイクリックＡＭＰ依存性ホスホジェステラーゼの阻害
作用を見た。を５００μβとり、液体シンチレーションカウンタでそ
の放射活性を測定し、阻害活性を算定したところ、後記
実施例１化合物は１００μＭの濃度で著しい阻害活性を
示した。本発明化合物のうち光学的に純粋なもののサイクリック
ＧＭＰホスホジェステラーゼに対スる阻害活性は、同様
にして検定した。以下にその詳細を示す。阻害活性は、ビチャードら（Ｊ、　Ｂｉｏ、　Ｃｈｅｍ
、２５１５７２６、１９７６）の方法に準じて、ウシ心
臓サイクリックヌクレオチドホスホジェステラーゼ（ベ
ーリンガーマンハイム社製）を用いて測定した。最終濃度５ｍＭの塩化マグネシウム、０．２５％の２メ
ルカプトエタノール、及び１．８２Ｘ　１０’Ｂｑ（０
，１μｐに相当）の３Ｈ−サイクリックＧＭＰを加えた
４０ｍＭ）リス−塩酸緩衝液（ｐＨ８，０）　１００μ
Ｉｔに、１０μＭａ度の被験化合物溶液５０μｌと０．
１μｇのサイクリックヌクレオチドホスホジェステラー
ゼを添加した。３０℃で１０分間反応させ、９７℃で５
分間加熱して酵素を失活させ、生成した５’　−Ｇ　Ｍ
　Ｐに室ウシ心臓サイクリックＡＭＰホスホジェステラ
ーゼ（ベーリンガーマンハイム社Ｍ）を用い、ジョセフ
らの方法（Ｖｌ、　Ｊｏｓｅｐｈ　ｅｔ　ａｌ、　Ｍｅ
ｔｈｏｄ　ｉｎＢｎｚｙｍｏｌｏｇｙ　　３８．２０５
　）による測定法に準じて阻害活性を調べた。最終濃度５ｍＭ　　塩化マグネシウムと３．７５ｍＭ２
メルカプトエタノールを含む４０ｍＭ　）リス−塩酸緩
衝液（ｐ）１８＞に、〔″Ｈ〕ラベルサイクリックＡＭ
Ｐを２０万ｃｐｍ、　０．１２５〜１０（ｂｚＭサイク
リックＡＭＰ及びサイクリックＡＭＰ依存性ホスホジェ
ステラーゼ１μＢと種々の濃度の試験物質を添加して反
応溶液を４００μｌにし、３０℃で１０分間反応させた
後、１００℃で２．５分間処理して酵素を失活させ、反
応溶液が室温に戻ってから５０μｇの蛇毒（シグマ社製
）を加え、３０℃、１０分間反応させてサイクリックＡ
ＭＰホスホジェステラーゼの作用により生成した５′−
ＡＭＰをアデノシンに分解し、ＡＧｌ−Ｘ２樹脂（バイ
オラッド製）の１：３水懸濁液０．５ｍ１．を加えて分
解をとめ、４℃で１５分間放置した後、１２．００Ｏｒ
ｐｍで２分間遠心分離した。上滑液温で５０μｇの蛇毒
（シグマ社製）を加え、３０℃で１０分間反応させてグ
アノシンに分解し、ＡＧＩＸ８樹脂（バイオラッド社製
）の１：３水性懸濁液５０μβを加えてよく混合して１
’４．０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。上清液２５
０μβを液体シンチレーションカウンターで放射線量を
計った。本発明化合物を添加したことによる低下酵素活性は、被
験物質を何も加えない場合の活性の％とじて、下表に示
した。〔■〕４６［：ＩＸ］　　　　　　　　　３２〔Ｘ〕表中の化合物の立体化学構造を以下に示す。これらは、
実施例８以下の方法により合成されたものである。〔■〕〔■〕〔Ｘ〕［ＸＩ：１本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物
はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の
担体中に、例えば０．１％〜９９．５％、好ましくは０
．５％〜９０％含有する医薬組成物として、人を含む動
物に投与される。担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい
。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所投
与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができる
。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもち
ろんである。例えば、組織内投与が特に好ましい。抗痴呆剤としての用量は、年齢、体重、等の患者の状態
、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調製す
ることが望ましいが、通常は、成人に対して本発明の有
効成分量として、１日あたり、　１００ｍｇ〜３ｇ／日
／ヒトの範囲が、好ましくは、５００ｍｇ〜Ｉｇ／日／
ヒトの範囲が一般的である。場合によっては、これ以下
でも足りるし、まＣＨ。［ＸＩＩ、］己ＣＨ３〔Ｘ■〕た逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また１日１〜３回に分割して投与することが望ましい。（以下次頁）本発明に係るザイクリックヌクレオチド誘導体は、例え
ば次の反応式で示される反応によって合成することがで
きる。〔■〕〔■〕Ｒ２［ＩＶＩ（式中、Ｒ２は前記と同じ。Ａ１はアデニン又はグア物は、アルキルホスホン酸ジクロリドと１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールにより、パンブームらの方法（Ｊ、
　Ｈ，ｖａｎ　Ｂｏｏｍ　ｅｔ　ａｌ、、　　Ｎｕｃｌ
ｅｉｃ　　Ａｃ＋ｄＲｅｓｅａｒｃｈ　　１４　２１７
１−２１８５（１９８６）　）により取得することがで
きる。式〔■〕と式〔■〕の反応は、反応に不活性な溶媒（例
えば、無水ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル系溶媒）中で、通常は室温、３０分〜３時間放置し、
１−アルキルイミダゾールを加えさらに室温で５〜２４
時間放置することによりなされる。〔■〕の使用量は〔■〕に対して１〜１．２倍モルが好
ましい。１−アルキルイミダゾールの使用量は、ＣＩＩ
）と〔■〕を反応させて生成した化合物に対して３〜７
倍モルがよい。その後、ｐ）１２．０程度の強酸、好ましくはトリフル
オロ酢酸や塩酸等のような揮発性の酸により０℃〜室温
で５〜２４時間放置することにより［ｒＶ）を得ること
ができる。この場合、酸は通常（ＩＶＩに対して大過剰
用いるのがよい。アニンを表す。Ｒ１＋は水素又はテトラヒドロピラニル
オキシを表す。）すなわち、一般式〔■〕で表されるヌクレオシドと一般
式［１１０で表されるアルキル−０，０−ビス（１−ベ
ンゾトリアゾリル）ホスホネートを反応せしめ、さらに
１−アルキルイミダゾール、例えば１−メチルイミダゾ
ールを加えてサイクリック誘導体〔■〕にする。これを
必要に応じて、酸反応により、テトラヒドロピラニル基
を脱離することができる。一般式［ＩＶ）の化合物は、その後、さらにこれをハロ
ゲン化し、又はアシル化することにより、一般式（Ｖ）
　　（８−ハロゲノアデノシン誘導体）、［ＶＩ：ｌ　
　（８−ハロゲノグアノシン誘導体）、及ヒ〔■〕（２
”−アシルオキシ体）に誘導することができる。この方法において原料となる〔■〕は、文献（Ｓ、　　
　Ｈｏｎｄａ　　ｅｔ　　ａｌ、　　Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ、　　　　４０．　　１５３（６３（１９８４）
）記載の方法及びこれに準じた方法により調製すること
ができる。また一般式〔■〕の化合（ＩＶＩはさらに、
適宜ハロゲン化することができる。例えばブロム化する
ときは、酢酸バッファ中ブロム水、又はブロム水のみに
より、０℃〜室温で反応させて〔■〕、〔■）を得るこ
とができる。また〔■〕は　Ｒ３、Ｒ５としてのアシルに対応する酸
ハライド又は酸無水物でアシル化することにより〔■〕
に導くことができる。このアシル化は、ピリジン中で０
℃〜室温で数時間〜２４時間反応させることにより行う
ことができる。このようにして得られた目的化合物は、公知の手段、例
えば溶媒抽出、液性変換、転溶、濃縮、結晶化、再結晶
、クロマトグラフィー等により単離精製することができ
る。

【実施例】

以下に本発明化合物の製造に係る実施例を掲げて、本発
明を更に詳しく説明する。なお、実施例中で使用される下記物質は、以下のように
して製造した。Ｎ−モノメトキシトリチル−２“刊−テトラヒドロピラ
ニルアデノシンは、文献（Ｓ、　ｔｌｏｎｄａ　ｅｔ　
ａｌ。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　４０　１５３−１６３（１
９８４）　）記載の方法により製造した。Ｎ−ベンゾイル−２゛−０−テトラヒドロピラニルアデ
ノシンは、市販のＮ−ベンゾイルアデノシンを上記文献
記載の方法に準じて調製することにより製造した。Ｎ−ブチリル−２′−〇−テトラヒドロピラニルアデノ
シンは、以下のように製造した。Ｎ−ベンゾイル−３°、５′−テトライソプロピルジシ
ロキサン−１，３−ジイル−２°−０−テトラヒドロピ
ラニルアデノシンをメタノール中、濃アンモニア水で室
温で終夜処理することにより３°、５′−テトライソプ
ロピルジシロキサン−１，３−ジイル−２′−〇−テト
ラヒドロピラニルアデノシンを得た。これをピリジン中
でブチリルクロリドで室温にて終夜放置すると、Ｎ−ブ
チリル−３°、５°−０−テトライソプロピルジシロキ
サン−１，３−ジイル−２゛−０−テトラヒドロピラニ
ルアデノシンを得た。このブチリル体をテトラヒドロフ
ラン１３−に溶解後、１モルのテトラゾ３また。終夜反応後、ピリジン２．０−を加え、ジクロロメ
タンと水（飽和食塩水１／１ｏ容、ＩＭ）ＩＪエチルア
ンモニウムアセテ−）　（ＰＨ７，０）　’／１０容）
で分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾
固すると、粗面体を得た。　これを分取用ＴＬＣ（ｐｒ
ｅｐａｒａｔｉｖｅ　ＴＬＣ）で精製して、白色結晶３
１０ｍｇを得た。このもの３１０ｍｇを、ジオキサン／水（’／＋）　２
０ｍｇに溶解し、０．ＩＮ塩酸を滴下しなからｐ）Ｉを
２．０にし、これを室温で終夜放置し、反応が完結して
いることをＴＬＣで確認後、濃縮乾固した。残渣を分取
用ＴＬＣで精製して白色固体１２５ｍｇを得た。水／エタノール（５／Ｉｌ、）で再結晶するとアデノシ
ン−３′、５°−サイクリックメチルホスホネートの白
色針状晶が得られた。融点２０７〜２１０℃上記で得ら
れた物質１０ｍｇを０．５Ｍ酢酸バッファ（ｐＨ４，０
）　０．４−に溶解し、ブロム水０，６−を室温で加え
、１時間放置した。反応液を濃縮乾固し、分取用ＴＬＣ
で精製して目的化合物１１ｍｇを得た。ＴＬＣ（メタノール：ジクロロメタン＝　１　：　１０
）チルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶
液　ＩＷを加え、室温で１５分間攪拌した。反応後、ジ
クロルメタン／ピリジン（３／１）　１００−を加え、
飽和重そう水で洗浄後、有機層を乾燥（硫酸マグネシウ
ム）、濃縮乾固した。この残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（ジクロルメタンメタノール）で精製して目的
物を得た。Ｎ−モノメトキシトリチル−２°−０−テトラヒドロピ
ラニルグアノシンは、上記文献に記載の方法によって製
造した。実施例１８−ブロモアデノシン−３′、５°−サイクリックメチ
ルホスホネートの合成Ｎ−モノメトキシトリチル−２°−０−テトラヒドロピ
ラニルアデノシン９１５ｍｇに、バンブームラ（Ｊ、Ｈ
ｌｖａｎ　Ｂｏｏｍ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｎｕｃｌｅｉｃ
　Ａｃ１ｄ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　１４゜２１７１−２１
８５　（１９８６）　）の方法により調製したメチル０
．０−ビス−（１−ベンゾトリアゾリル）ホスホネート
のＯ，１１Ｍジオキサン溶液２０．５−を室温で加え、
３０分後に１−メチルイミダゾール１．４艷を加えＲｆ
＝０．６５ ’　Ｈ−ＮＭＲ（０２０）δ’　１．９２　（３Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝１８．０Ｈｚ　　Ｐ−ＣＨａ）４．３５（ｉｆ
ｔ、　　ｍ、　　Ｈ−５ａ）、　　５．０６（ＬＨ，ｄ
、Ｊ＝６．０．　　ｆｌ−２°）。５．４７（ＬＨ，ｍ、　　）Ｉ−３’）、　　６．０８
（１Ｎ、　　ｓ、　　Ｈ−１’）。８．１２（ｌｔｌ、　　ｓ、　　Ａｒｏｍ、Ｈ−２）Ｕ
Ｖ　　　λ　　　＝　　２７３ｎｍ実施例２Ｎ−ベンゾイルアデノシン−３°、５°−サイクリック
メチルホスホネートの合成Ｎ−ベンゾイル−２゛−０−テトラヒドロピラニルアデ
ノシン　９３ｍｇに、実施例１と同様に調製したメチル
−〇、０−ビス−（１−ベンゾトリアゾリル）ホスホネ
ートのＯ，１１Ｍジオキサン溶液２．７ｄを加え、室温
３０分放置後、１−メチルイミダゾール０．２ｍｆｆを
加えた。更に室温で終夜反応後、ピリジン１０−を加え
、以下実施例１と同様に処理して、Ｎ−ベンゾイル−２
′−〇−テトラヒドロピラニルアデノシン−３”。５°−サイクリックメチルホスホネートの白色固体４０
ｍｇを得た。このもの４０　ｍｇを、ジオキサン／水（Ｉｌ／、）　
　４．０ｍｌに溶解し、０．ＩＮ塩酸１．４ｄを滴下し
室温で終夜放置し、反応後、濃縮乾固し、残渣を分取用
ＴＬＣで精製して白色固体３２ｍｇを得た。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３／ＣＤ、ＯＤ：８／２）　　　
δ：　　１．７６（３Ｈ，ｄ。Ｊ−１８，０Ｐ−ＣＨｓ）　、　　４．３０４．７　（
４）１．　ｍ）４．８４（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝５．０
．　Ｈ−２°）、　５ＪＯ（ｌｔｌ、　ｍ、　Ｈ−３’
）６．１１（ＩＨ，ｓ、　ｔｌ−１°）、　７．５０−
７．７０（３）１．　ｂｅｎｚｏｙｌ）。８．００−８．１０（２Ｈ，ｂｅｎｚｏｙｌ）、　　８
．３４（１Ｎ、　　ｓ、　　八ｒｏｍ、）。８．７６（ＩＩＬ　　ｓ、　　八ｒｏｍ、）。実施例３Ｎ−ブチリルアデノシン−３′、５°−サイクリックメ
チルホスホネートの合成Ｎ−ブチリル−２゛−０−テトラヒドロピラニルアデノ
シン１３４ｍｇから実施例１と同様にして、Ｎ−ブチリ
ル−２゛−０−テトラヒドロピラニルアデノシン−３°
、５”サイクリックメチルホスホネート　４５　ｍｇを
白色固体として得た。また、このものから実施例１と同様にして酸加水分解後
に目的化合物３０ｍｇを得た。実施例５グアノシン−３”、５″−サイクリックメチルホスホネ
ートの合成Ｎ−モノメトキシトリチル−２゛−０−テトラヒドロピ
ラニルグアノシン２８０ｍｇに、実施例１と同様に調製
したメチル−０，０−ビス−（１−ベンゾトリアゾリル
）ホスホネートの０．　ＩＩＭジオキサン溶液８ｍｌを
室温で加え、３０分後に１−メチルイミダゾール０．６
−を加えた。室温で更に終夜反応後、ピリジン１０ｍｎ
を加え、ジクロロメタン−飽和食塩水で分配した。有機
層を濃縮乾固し、分取用ＴＬＣで精製して、Ｎ−モノメ
トキシトリチル−２°−０−テトラヒドロピラニルグア
ノシン−３’　、　５’−サイクリックメチルホスホネ
ートの白色固体６０ｍｇを得た。このもの４０ｍｇをジオキサン／水（９／１）　４．Ｏ
ｉｆに溶解し、０．ＩＮ塩酸でｐｉ−１２，０に調整後
、室温で終夜放置した。反応液を濃縮乾固後、ＴＬＣで
精製し、目的物１９ｍｇを得た。融点２３８〜２４０℃
　（分解）。Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：　　１．８２（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝１８．０　Ｐ−ＣＨ，）。４．３４−４．９０（４ｔｌ、　ｍ）、　５．２０（Ｉ
Ｈ，ｍ、　Ｈ−３’）。１−ｌ−１−Ｎ　（０２０）δ：　　１，００（３）１
．　　ｔ、Ｊ＝７．８　ＣＬＣｔｌ、）１．８０（２ｆ
ｔ、　　ｈｅｘｔｅｔ、Ｊ＝７．８　　ＣＨ２Ｃｌ（３
）１．８６（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝１８．０　　Ｐ−ＣＨ
３）。２．６０（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７．８　−ＣＤ−Ｃ）Ｉ
２−）４．９２（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝４．０．Ｈ−２”
）５．２０（ＩＨ，ｍ、　　Ｈ−３’）、　　６．２５
（ＬＨ，ｓ、　　ｌ−１−１′）。８．４６（ＬＨ，ｓ、　　Ａｒｏｍ）、　　８．６５（
ＩＨ，ｓ、　　八ｒｏｍ）実施例４Ｎ−ベンゾイル−２”−〇−デオキシアデノシンー３’
　、　５’サイクリツクメチルホスホネートの合成市販
のＮ−ベンゾイル−２゛−デオキシアデノシン３５５ｍ
ｇに実施例１と同様に調製したメチル−〇、０ビス−（
１−ベンゾトリアゾリル）ホスホネートの０１１Ｍジオ
キサン溶液１４艷を室温で加え、３０分後に１−メチル
イミダゾール１０ｍ１を加えた。室温で更に終夜攪拌後
、ピリジン２．０−を加え、ジクロロメタン／ジオキサ
ン（９／１）　１００−と飽和食塩水で分配し、有機層
を濃縮乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製して、目的物を白色固体として１１４ｍｇ得
た。５、９８　（ＩＨ，ｓ、　　ｆｌ−１′）、　　７．８
５　（１）１．　　ｓ、　　Ｈ−８）ＵＶ　　　λｍａ
＋ｔ　　＝　　２５２ｎｍ　　（Ｅ　−１３，２００）
実施例６８−ブロモグアノシン−３′、５°−サイクリックメチ
ルホスホネートの合成実施例５で得たグアノシン−３’　、　５’−サイクリ
ックメチルホスホネートの２．０ｍｇを、水０．３ｒｄ
に溶解し、ブロム水０．２ｄを加えて室温で５分間反応
した。ＴＬＣにより原料が完全に消失したことを確を忍
し［ＴＬＣ：メタノール／ジクロロメタン（２／８）　
。原料のＲｆ値−０，１８，生成物のＲｆ値＝０．４５：
］、濃縮乾固した。その残渣をＴＬＣで精製すると、目
的物２、５ｍｇが得られた。実施例７Ｎ−ｎ−ブチリル−２’−０−ｎ−ブチリルアデノシン
−３°。５゛−サイクリックメチルホスホネートの合成アデノシ
ン−３°、５”−サイクリックメチルホスホネート５ｍ
ｇのピリジン溶液０．６ｍｆに、ｎ−ブチリルクロリド
６０μｌを室温で加える。終夜放置後、濃縮乾固し、ジ
クロロメタン−水で分配し、有機層を乾燥後、濃縮乾固
し、生じた残渣を分取用ＴＬＣで精製しく展開溶媒ニジ
クロロメタン：メタノール＝９５：５）、目的物３ｍｇ
を得た。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ：　１．７２（３Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝１９．０）２．６０（２Ｈ，ｔ、　ＮｌｌＣ
０−ＣＨ２−）、　　２．８４（２Ｈ，ｔ、　０ＣＯ−
ＣＨ２−）。５．２８（１１−１，ｄ、　Ｈ−２°）、　　６．０２
（１）１．　ｓ、　Ｈ−１’）。８．１０（１Ｎ、　　ｓ、　　八ｒｏｍ）、　　８．７
ＨＬＨ，ｓ、　　Ａｒｏｍ）。実施例８化合物〔■〕及び化合物〔■〕の合成実施例５の方法により製造したグアノシン−３゛。５′−サイクリックメチルホスホネート９０　ｍｇを２
０−の水に溶かし、逆相用シリカゲル（２０〜８０μｍ
）にかけた。水、５％水性メタノール、１０％水性メタ
ノール、及び１５％水性メタノールで順次溶出すると、
初めに３ｍｇの化合物（ＩＸＩが分離され、次に７５ｍ
ｇの化合物〔■〕が分離溶出された。化合物［ＩＸ’ｌ ’１１−ＮＭＲ（０２０２２０ＭＨｚ）δ：１．１１８
（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１８．０　　Ｐ−ＣＨ，）、　４．
３４〜４．９０　（５Ｎ。ｍ＞、　　６．０２（ＩＨ，ｓ、　　Ｈ−１’）、　　
、７．８６（１８，ｓ、　　ｆｌ−８）化合物〔■〕Ｈ−ＮＭＲ（ＤＪ　　２２０ＭＨｚ）δ：１．８２（３
１１，ｄ、　Ｊ＝１９．ＯＰ−Ｃ１１，）、　４．３４
〜４．９０（４）１゜ｍ）、　５．２０（ＬＨ，ｍ、　
Ｈ−３’）、　５．８０（ＬＨ，ｓ、　Ｈ−１°）。７、８６　（ｌｆｌ、　ｓ、　ｔｌ−８）実施例９化合物〔Ｘ〕及び化合物［ＸＩ、］の合成実施例８で得
た化合物〔■］　３２＋ｎｇを１．０ｍｇの水中で、室
温で５分間１．０−のブロム水と反応させた。アスピレ
ータを使って臭素を揮散させた後、生成沈澱を集め、冷
水で洗浄しアセトンで濯ぐと、淡黄色の粉末状の３０ｍ
ｇの目的化合物を得た。実施例８で得た化合物［ＩＸ：ｌ　３２ｍｇから上記と
同様にして２８ｍｇの化合物ＣＸＩＩを得た。実施例１０化合物１：Ｘｎ〕の合成実施例８で得た化合物［■］　３０Ｌｌ１ｇを、０．５
−の無水酢酸と１．０ｄのピリジンの混合物に一夜室温
放置し、反応生成物を真空ポンプで濃縮乾燥した。残渣をｎ−ヘキサン−ジクロロメタン−メタノール混合
液（１００：５：０．５）で粉末化して、３２ｇ　ｍｇ
の目的化合物を得ｔこ。化合物〔Ｘ■〕ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ−ＣＤＣｌ２（ＣＩ）　　２２０
Ｍ１ｌＺ）δ：１．７５（３）１．　ｄ、　Ｊ＝１８．
０　　Ｐ−ＣＨ，）。２．２０（３Ｈ，ｓ、　０ＣＧＣＨ３）４．００〜４．
６５（３ｔｌ、　ｍ）、　５．８０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
８．Ｏ）Ｉ−１°）。５．７５〜５．８５（２Ｈ，ｍ、　Ｈ−２°３°ｏｖｅ
ｒｌａｐｐｅｄ　ｗｉｔｈ　Ｈ−１′）。７．６０（ｌｆｌ、　ｂｓ、　Ｈ−８）実施例１１化合物ＣＸＩＩＩＩの合成実施例８で得た〔■：ｌ　３０ｍｇを３．０艷のピリジ
ンに懸濁しバルミトイルクロライド７２ｍｇを加えて１
２時間反応させた。反応終了後、反応混合物を濃縮しジ
クロロメタンと希塩酸で分配した。有機層を濃縮し、乾
固し、残渣を分取用ＴＬＣ（２０Ｘ２０ｃｍ、　２ｍｍ
厚）で５％のメタノールー二塩化メチレンを展開溶媒と
して精製して、目的化合物４０ｍｇを得た。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次の一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕（ここに、Ａは、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ を表す。また、Ｒ＾１は水素、水酸基又はアシルオキシを表し、
Ｒ＾２はアルキルを表す。Ｒ＾３は水素又はアシルを表し、Ｒ＾４は水素又はハロ
ゲンを表し、Ｒ＾５は水素又はアシルを表し、Ｒ＾６は
水素又はハロゲンを表す。）で示される化合物。ただし
、Ａが、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＾１が水酸基であり、Ｒ＾２がメチルであり
、Ｒ＾３が水素であり、かつＲ＾４が水素である化合物
を除く。
（２）化合物が光学的に純粋なものである、特許請求の
範囲第１項記載の化合物。