JPH0222220A - 安定な医薬製剤およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、注射用に使用しうる医薬製剤（以下、注射用
医薬製剤という）に関する。さらに詳しくは、本発明は
、水によって加水分解されうる（ｗａｔｅｒ−ｈｙｄｒ
ｏｌｙｚａｂｌｅ）、α−アミノおよびα−ヒドロキシ
カルボン酸類の誘導体、およびそれらの薬学上許容しう
る酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およ
びアンモニウム塩からなる群より選ばれた、水の存在に
よって劣化をうけやすい少なくとも１つの薬理学的有効
成分、ならびに少なくとも主要容量割合（ａ　ｍａｊｏ
ｒ　ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ　ｂｙ　ｖｏｌｕｍｅ）を占
める酸化ジュウテリウムからなる水性成分（ａｑｕｅｏ
ｕｓｃｏｓｐｏｎｏｎｔ）を含有する溶剤からなる、長
い貯蔵寿命をもつ注射用医薬製剤およびその製法に関す
る。

さらに本発明は、該注射用医薬製剤を入れた一段式（ｓ
ｌｎｇｌｏ　ｓｔａｇｅ）および多段式（ｓｕｌｔｉｓ
ｔａｇｏ）の自動注射器（ａｕｔｏｍａｔｉｃｉｎｊｅ
ｃｔｏｒ）に関する＠ 〔従来の技術〕 注射用医薬製剤は通常、水の存在を必要とする。しかし
ながら、あるばあいにおいて、水が製剤の薬理学的有効
成分を不安定にする。たとえば、このような有効成分が
水によって加水分解され、その結果、その有効成分の効
力が失なわれる。このようなばあい、その製剤を診療所
または病院で使用するには、水を添加することによって
容易に注射用製剤を調製できる形態に有効成分を貯蔵し
、需要時にのみ、このような製剤を調製することが、問
題の１つの解決策である。しかしながら、水の存在によ
る不安定性の問題に対して前記の解決策を応用できない
ばあいが存在する。たとえば、公衆衛生上の理由で病気
と戦ったり予防するために注射用医薬製剤の１０万単位
または１００万単位のストックを維持することが望まれ
ることがある。同様に、化学戦（ｃｈｏ＋ｇ１ｃａｌ　
ｗａｒｆａｒｅ）の際に解毒剤を供給するために一般市
民または軍人に使用するために用意される非常に多量の
注射用製剤の配給が望まれるかもしれない。

さらに、便宜上または経済的な理由で、長期間これらの
注射用医薬製剤を貯蔵することが望まれることがある。

ここでいう「長期間」とは、少なくとも１年の期間を意
味する。すなわち、少なくとも１年、できれば数年さえ
もこのような注射用製剤が周囲の状況（ａｍｂｌｏｎｔ
ｃｏｎｄｌｔｌｏｎｓ）下において薬理学的効果の劣化
が許容しうる程度で貯蔵されうろことを意図する。

注射用製剤中の水のいくらかをプロピレングリコールに
よっておきかえることが提案されている。たとえば、ホ
マン（Ｉｌｏｍａｎ）の米国特許第４．２１２，８８６
号明細書においては、参考としてここに内容を示すと、
プロピレングリコールの量が有効成分の安定性を、水単
独における安定性をこえて増加させるに充分であり、水
の量が有効成分の脱水を防ぐのに充分であることが条件
であり、３０〜５０容量％のプロピレングリコールと５
０〜７０容量％の水との混合溶媒に溶解された（有効成
分として）塩酸ベナクチジン （ｂｅｎａｃｔｙｚｉｎｏ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｌｄ
ｅ）からなる医薬製剤に関する発明が記載されている。

加えて、製剤をよりたやすく注射できるようにするため
に粘性を下げる目的でエタノールを存在させてもよい。

したがって、混合溶媒は５ｏ容量％のプロピレングリコ
ール、４０容量％の水およびＩＯ容量％のエタノールか
らなっていてもよい。

しかしながら、ホマンの製剤にはいくつかの不都合があ
る。第一に、安定の程度は実際の応用には明らかに不充
分である。第二に、長期間のうちにプロピレングリコー
ルは望ましくないそれ自身の分解産物および有効成分と
の望ましくない反応生産物を生じ、それらによって製剤
の薬学上の純度が低下する。第三にプロピレングリコー
ルの水溶液の粘性特性が操作および投与のいずれの観点
からも不便である。

シーゲル（Ｓｌｏｇｅｌ）ら、ジャーナル・オブ・ファ
ーマシューティカル・サイエンス（Ｊ、Ｐｈａｒｓ。

Ｓｃ、）、５３巻、９７８頁（１９６４年）および５１
巻、１１６Ｂ頁（１９８２年）において眼科用に適した
プロ力インの溶液をこれらの溶液中の常水を酸化ジュウ
テリウムにおきかえることによって安定化することを記
載した。シーゲルらの実験はアルカリ性のｐ１１範囲に
おける４０℃でのこれらの溶液の安定性に関するもので
あるが、いかなるばあいにおいても半減期が１１５時間
以上の安定性はえられない。したがって、いかなる種類
の医薬製剤の長期間安定にも酸化ジュウテリウムを用い
ることができるという示唆はない。

〔発明が解決しようとする課題〕

驚くべきことに、本発明によれば、長期間の貯蔵を目的
とした水性医薬製剤の安定性を製剤中の少なくとも主要
部分（■ａｊｏｒ　ｐａｒｔ）の常水を酸化ジュウテリ
ウムにおきかえることによって高めることができるとい
うことがわかった。

本発明の目的は通常用いられる常水の多量部分（ｇｒｃ
ａｔｏｒ　ｐａｒｔ）を酸化ジュウテリウムにおきかえ
ることにより、安定化し注射用医薬製剤の長期間の貯蔵
寿命をのばすことである。

本発明のもう１つの目的は少なくとも主要部分を酸化ジ
ュウテリウムにおきかえることによって注射用医薬製剤
に存在する常水の量を著しく減らし、それにより長期間
における有効成分（ａｃｔｉｖｅ　ｉｎｇｒｅｄｉｅｎ
ｔ（ｓ））の水による劣化反応を著しく遅延することで
ある。

本発明の別の目的は以下の記載より明らかになるであろ
う。

本発明の明細書およびクレーム中において溶剤の成分に
関係する「％」は容量％を表わす。

１つの見地においては、本発明は、水によって加水分解
されうる、α−アミノおよびα−ヒドロキシカルボン酸
類の誘導体、およびそれらの薬学」二許容しうる酸付加
塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およびアンモ
ニウム塩からなる群より選ばれた、水の存在によって劣
化をうけやすい少なくとも１つの薬理学的有効成分、な
らびに少なくとも主要容量割合を占める酸化ジュウテリ
ウムからなる水性成分を含有する溶剤からなる、長い貯
蔵寿命をもつ注射用医薬製剤を提供する。

別の見地においては、本発明は、水によって加水分解さ
れうる、α−アミノおよびα−ヒドロキシカルボン酸類
の誘導体、およびそれらの薬学上許容しうる酸付加塩、
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およびアンモニウ
ム塩からなる群より選ばれた、水の存在によりて劣化を
うけやすい少なくとも１つの薬理学的有効成分を、少な
くとも主要容量割合を占める酸化ジュウテリウムからな
る溶剤に溶解することによって長い貯蔵寿命をもつ注射
用医薬製剤の製造法を提供する。

ここでいう「常水」とは注射用医薬製剤の調製に適した
水を意味し、酸化ジュウテリウムの含有量はいかなるば
あいにおいても通常の酸化ジュウナリウムの含有量を超
えない。本発明において「長期間」　（の貯蔵または保
管寿命（ｓｔｏｒａｇｅ　ｏｒ　５ｈｅｌｌ’　１ｉｆ
ｅ））とは少なくとも１年の期間を示す。したがって、
本発明にしたがえば、注射用医薬製剤は少なくとも１年
の貯蔵または保管寿命をもつであろう。最初の貯蔵また
は保管寿命は、たとえそれがどのような長さであっても
、存在する常水の少なくとも主要容量部分を酸化ジュウ
テリウムにおきかえることによって延長される。

〔課題を解決するための手段〕

従来の技術とは異なって、本発明によれば「有効成分の
脱水を防ぐに充分」な必要とされる常水の最低限度の量
がない。本発明によれば、注射用製剤に存在する常水の
９９．９ないし　１００％を酸化ジュウテリウムにおき
かえることもできる。しかし、実施上の理由により通常
、少量の残りの常水が存在するであろう。したがって、
実施上および経済的な観点から注射用医薬製剤中の溶媒
の水性成分はおおよそ、約９８％または９９％の酸化ジ
ュウテリウムを含有し、残りは常水である。

しかしながら、本発明によれば、溶剤の水性成分に存在
する常水の主要割合を酸化ジュウテリウムにおきかえる
のであるから、前記以外の割合もありうることは明らか
であろう。したがって、たとえば本発明による注射用製
剤の水性成分は約７５〜１００％、好ましくは約９０〜
１００％の酸化ジニウテリウムおよび約０〜２５％、好
ましくは約０〜１０％の常水からなってもよい。水性成
分が約９５〜１００％の酸化ジュウテリウムおよび約０
〜５％の常水からなるのが最も好ましい。本発明による
製剤において、水性成分が約９８〜１００％の酸化ジュ
ウテリウムおよび約０〜２％の常水からなるのがとくに
好ましく、さらに著しく好ましいものは、約９９〜９９
．７５％の酸化ジュウテリウムおよび約０．２５〜１％
の常水からなる。

薬学分野の当業者によって理解されるように、溶剤は完
全に水性成分からなっていてもよいし、また、溶剤は水
性成分と水に混和しうる非水性液体との混合物でもよい
。

よく知られているように、酸化ジニウテリウムはそれ自
身安定でかつ事実上（ここに用いる量、たとえば約ｆｏ
ｍｌまでの量において）非毒性である。したがって、本
発明の意図に理想的な溶剤である。

酸化ジニウテリウムは常水中に少量存在する人体に含ま
れる水（ｗａｔｅｒ　ｃｏｎｔｅｎｔ）についても同様
であり、平均成人男子は約６　ｍｌの酸化ジュウテリウ
ムを含む。酸化ジュウテリウムの化学的および物理的性
質は常水と近い。物理学的性質に関連して、酸化ジュウ
テリウムは体の水の全含有量の測定に長年にわたりルー
チンに用いられてきたことに注目すべきである。この目
的には約１００　ｍｌまでの量が用いられる。公表され
た実験（タイラー（Ｔａｙｌｏｒ）ら、アーキイブス・
オブ・パソロジ４　（Ａｒｃｈ、　Ｐａｔｈ、）、８１
巻、２１３頁（１９８８年））において、はとんどない
しまったく顕著な病気（１１１）をともなわず酸化ジニ
ウテリウムのかなりの量が継続して約６〜７週間の間に
わたりヒトに投与された。

本発明により用いられる酸化ジュウテリウムは好ましく
は認定された薬局方の最近の版により必要とされる注射
用常水の試験に、必要に応じて酸化ジュウテリウムの特
定の特性に適応させた形で合格すべきである。

本発明による酸化ジュウテリウムの使用は、同じ意図で
使用可能な他の溶媒（常水を除く）に対して以下の利点
があると思われる。

１、　常水を除く他の既知の溶媒よりのかなり毒性が低
い。

２、　薬剤と溶媒との相互作用における新しい分解産物
は常水からの分解産物として知られているもの、または
それらの類似物以外にはないと推測される。

３、　使用しうる非水性溶媒と比べ、溶媒自身の脱水、
樹脂化、酸化または他の化学変化による不純物はないと
推測される。

４、　はとんどの他の非水性溶媒とは異なり、酸化ジュ
ウテリウムについては注射用常水の薬局方の基準および
試験を適応することによって化学的および微生物学的性
質の高く、均一な水準がもたらされる。

本発明の製剤のｐＨは約、５〜５．５の範囲にあること
が好ましい。ｐｌ＋の値を調節する方法はもちろん当業
者によく知られている。

本発明の製剤は明細書中に定義した、加水分解の影響を
受けやすい少なくとも１つのカルボン酸誘導体に加えて
、追加的に少なくとも１つのさらなる薬理学的有効成分
を含有してもよい。

先に述べたように少なくとも１つの有効成分は水によっ
て加水分解されうるα　−アミノおよびα　−ヒドロキ
シカルボン酸の誘導体（それらの塩類を含む）である。

とくに、前記誘導体はエステル類およびＮ位が置換した
アミド類を含むアミド類を含む。また、カルボン酸誘導
体はα　−アミノ基またはα　−ヒドロキシル基をもっ
ことによって特徴づけられる。現在、好ましいサブグル
ープ（ｓｕｂ−ｇｒｏｕｐ）はα　−ヒドロキシカルボ
ン酸誘導体からなる。このサブグループを例示するとベ
ナクチジンおよびその薬学上許容しうる、たとえば塩酸
塩などの酸付加塩があげられる。ベナクチジンおよびそ
の薬学上許容しうる酸付加塩のばあい、本発明の製剤の
ｐｌ＋は約２．０〜４，０の範囲にあることが好ましく
、約２．７〜２，８の範囲にあることがさらに好ましい
。

既に示したように、一般的に、ベナクチジン（またはそ
の塩）を含有するこのような製剤は追加的に少なくとも
１つのさらなる薬理学的有効成分を含有してもよい。後
者はたとえば抗コリン薬、薬学上許容しうるオキシム類
およびそれらの薬学上許容しうる塩から選択してもよい
。

好ましくは、アトロピン、その薬学上許容しうる塩およ
びｒＴＭＢ−４Ｊとしても知られているトリメドキシム
（ｔｒｉ■ｏｄｏｘｉ■ｅ）の中から選択される。たと
えばアトロピンは硫酸塩として用いてもよい。トリメド
キシムは次式に示されるごとき２個の第四アンモニウム
基を有する塩（ｄｌｑｕａｔｅｒｎａｒｙ　５ａｌｔ）
であり、その陰イオンはたとえば臭素イオン（ｂｒｏｓ
ｌｄｅ）であってもよい。

抗コリンエステラーゼ剤である、ある種の有機リンの殺
虫剤または神経ガスに急激にさらされたばあいの治療に
は過剰なコリン性の刺激を制御する抗コリン薬を直ちに
投与することが要求される。この目的でアトロピンおよ
びアトロピンとベナクチジンの組み合せを用いることが
知られている。抗コリン薬にオキシムを加えることはコ
リンエステラーゼ活性を再び活性化し、回復する効果を
もつ。ジビルブリス（ｚｖｌｒｂｌｉｓ）およびニリン
（Ｅｌｆｉｎ）、ジャーナルφオブφファーマシューテ
ィカル・サイエンス、７１巻、３２１頁（１９８２年）
には、注射溶液２　ｍｌに対して臭化トリメドキシム４
０ｍｇ、硫酸アトロピン　１■ｇおよび塩酸ベナクチジ
ン４．１■を含有する３成分混合物（ｔｈｒｅｅ−ｃｏ
ａｐｏｎｅｎｔ　ｍ１ｘｔｕｒｅ）が記載されている。

当業者にとってこのような３成分混合物における成分の
割合および量を変化させうろことは明らかであろう。他
の関連した薬剤混合物はシエンク（５ｃｈｅｎｋ）ら、
アーキイブス・オブ・トキシコロジイ（Ａｒｃｈ、　Ｔ
ｏｘＩｃｏｌ、）３６巻、７１頁（１９７８年）に記載
されている。ジビルブリスおよびニリンの論文およびシ
エンクらの論文の両方の内容は参考としてここに記載す
る。

ベナクチジンの加水分解に対する感受性は（ジビルブリ
スおよびニリンによると、ｐＨ２，７〜２．８の至適条
件下において２５℃で１年に約２０％および５℃で１年
に約２％に相当する）、有機リン中毒に対する大規模の
解毒剤の成分としてのを用件を減少させる。なぜなら、
明らかな冷蔵の必要性は必要とされる単位の量を貯蔵す
るためにかなりの費用および兵たん業を必要とするから
である。本発明によれば、酸化ジュウテリウムを利用し
て、ベナクチジン単独で保存するにせよ他の成分と組み
合せて保存するにせよベナクチジンの貯蔵特性がかなり
高められる。

さらに本発明は、本発明による注射用製剤を入れた自動
注射器にも関する。通常、自動注射器は注射用製剤を含
有する単一の区画 （ＣＯ■ｐａｒｔ■ｅｎｔ）からなる−段式の注射器で
ある。

しかしながら、長期間有益に安定化された有効成分が、
（常水を酸化ジュウテリウムにおきかえることなく）充
分に安定な１またはそれ以上の他の有効成分と一緒に用
いられるばあい、酸化ジュウテリウムに溶解した比較的
安定性の劣る有効成分を入れた１つの区画および常水に
溶解した比較的安定性に優れた有効成分を含有する１ま
たはそれ以上の別の区画からなる多段式の自動注射器を
用いることによって酸化ジュウテリウムの消費において
節約が達せられるであろうことは明らかである。

本発明を、以下に実施例にしたがって述べるが、本発明
はそれらに限定されるものではない。

実施例においては当初９９．７５％の酸化ジュウテリウ
ムを用いるが、この物質の吸湿性の性質（ｈｙｇｒｏｓ
ｃｏｐｌｃ　ｎａｔｕｒｅ）ならびに製剤成分および器
具における少量の常水の存在のために、最終的な製剤に
おける溶剤は約９９％の酸化ジュウテリウムを含存し、
残りは常水である。酸化ジュウテリウムは、米国薬局方
２１巻（Ｕ、Ｓ、Ｐ、ｖｏｌ。

ＸＸＩ）の注射用の水の試験に、その試験を酸化ジュウ
テリウムにふされしく適応させた形で合格すべきである
。

実施例１ 塩酸ベナクチジン（８０ａ＋ｇ）を酸化ジュウテリウム
１８ｍ１に溶解し、既知の方法（たとえば、ニー・ケー
・コビントン（Ｃｏｖｌｎｇｔｏｎ）、アナリティカル
・ケミストリー（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ）、４０巻、７００頁（１９８８年）参照）によ
ってｐｎを強酸で２．７に調節し、さらに酸化ジュウテ
リウムで全量を２０ｍ１とした。その溶液を薬学上許容
しうる滅菌フィルター装置（ａｎｔ　Ｉｓ　ｌｃｒｏｂ
ｌａｌＮｌｔｅｒｉｎｇ　ｄｏｖｌｃｃ）を通すことに
よって滅菌し、そののち１　ｍｌずつに分割した。えら
れた製剤はベナクチジンが投与される唯一の有効成分で
ある一段式の自動注射器に用いるのに、また、１または
それ以上に区切られた区画中の常水に溶解した比較的安
定性のよい有効成分と一緒に多段式の自動注射器に用い
るのに適当である。

実施例２ 塩酸ベナクチジン（４０ｍｇ）、硫酸アトロピン（１０
ｍｇ）および臭化トリメドキシム（４００■ｇ）を酸化
ジュウテリウム１８ｍ１に溶解した。ｐＨを既知の方法
によって強酸で２．７に調節し、さらに酸化ジュウテリ
ウムで全量を２０ｍ１とした。その溶液を薬学上許容し
うる滅菌フィルター装置を通すことによって滅菌し、そ
ののち、２ｍｌずつに分割した。えられた製剤は一段式
の自動注射器において用いるのに適当である。

実施例１および２の製剤の室温における貯蔵寿命は、常
水のみを用いて調製された類似の製剤と比較してかなり
長いことがわかった。

本発明におけるこれまでの記載に多くの修飾および変化
をなしえることは当業者に明らかであるので、本発明は
特許請求の範囲に定義したが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。

特許出願人　テバ・ファーマシューティカル・インダス
トリーズ・リミテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　水によって加水分解されうる、α−アミノおよびα
   −ヒドロキシカルボン酸類の誘導体、およびそれらの薬
   学上許容しうる酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土
   類金属塩およびアンモニウム塩からなる群より選ばれた
   、水の存在によって劣化をうけやすい少なくとも１つの
   薬理学的有効成分、ならびに少なくとも主要容量割合を
   占める酸化ジュウテリウムからなる水性成分を含有する
   溶剤からなる、長い貯蔵寿命をもつ注射用に使用しうる
   医薬製剤。 ２　該水性成分が７５〜１００容量％の酸化ジュウテリ
   ウムおよび０〜２５容量％の常水からなる請求項１記載
   の製剤。 ３　該水性成分が９０〜１００容量％の酸化ジュウテリ
   ウムおよび０〜１０容量％の常水からなる請求項２記載
   の製剤。 ４　該水性成分が９５〜１００容量％の酸化ジュウテリ
   ウムおよび０〜５容量％の常水からなる請求項３記載の
   製剤。 ５　該水性成分が９８〜１００容量％の酸化ジュウテリ
   ウムおよび０〜２容量％の常水からなる請求項４記載の
   製剤。 ６　該水性成分が９９〜９９．７５容量％の酸化ジュウ
   テリウムおよび０．２５〜１容量％の常水からなる請求
   項５記載の製剤。 ７　該水性成分が実質的に１００容量％の酸化ジュウテ
   リウムからなる請求項５記載の製剤。 ８　ｐＨが１．５〜５．５の範囲にある請求項１、２、
   ３、４、５、６または７記載の製剤。 ９　該溶剤が水性成分および水に混和しうる溶媒との混
   合物からなる請求項１、２、３、４、５、６、７または
   ８記載の製剤。 １０　該有効成分がα−ヒドロキシカルボン酸のエステ
   ルである請求項１、２、３、４、５、６、７、８または
   ９記載の製剤。 １１　該有効成分がベナクチジンおよびその薬学上許容
   しうる酸付加塩からなる群より選ばれた少なくとも１つ
   からなり、ｐＨが２．０〜４．０の範囲にある請求項１
   ０記載の製剤。 １２　ｐＨが２．７〜２．８の範囲にある請求項１１記
   載の製剤。 １３　追加的に少なくとも１つのさらなる薬理学的有効
   成分を含有する請求項１、２、３、４、５、６、７、８
   、９、１０、１１または１２記載の製剤。 １４　該さらなる薬理学的有効成分が抗コリン剤、薬学
   上許容しうるオキシム類およびそれらの薬学上許容しう
   る塩からなる群より選ばれた請求項１３記載の製剤。 １５　該さらなる薬理学的有効成分がアトロピン、その
   薬学上許容しうる塩およびトリメドキシムからなる群よ
   り選ばれた請求項１４記載の製剤。 １６　請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
   ０、１１、１２、１３、１４または１５記載の製剤を入
   れた一段式の自動注射器。 １７　請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
   ０、１１、１２、１３、１４、１５または１６記載の製
   剤を入れた多段式の自動注射器。 １８　水によって加水分解されうる、α−アミノおよび
   α−ヒドロキシカルボン酸類の誘導体、およびそれらの
   薬学上許容しうる酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ
   土類金属塩およびアンモニウム塩からなる群より選ばれ
   た、水の存在によって劣化をうけやすい少なくとも１つ
   の有効成分を、少なくとも主要容量割合を占める酸化ジ
   ュウテリウムからなる溶剤に溶解することからなる長い
   貯蔵寿命をもつ注射用に使用しうる医薬製剤の製造法。