KR900000746B1 - 주사제용 세파만돌 나페이트 제제의 안정화 방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 다음 구조식(I)로 표현되는 주사제용 항생제인 세파만돌 나페이트(cefamandole nafate)제재의 안정화 방법에 관한 것이다.
일반적으로 세팔로스포린계 항생제인 세파만돌 나페이트는 그람 양성균 및 음성균등에 대하여 광범위한 활성력을 갖는 항생물질로써 분말원료 상태 그대로 물에 용해시켰을 경우에는 수용액 상태에서 매우 불안정하여 종종 혼탁현상이 발생하여 약제학적으로 만족스럽지 못하였다.
그 중요한 이유중의 하나는 구조식 중 0-포밀기가 파괴되면서 유리카르복실산이 생성되어 제제의 pH변화를 가져와 수용액중에 혼탁 및 침전이 형성되었던 것이다.
본 발명과 관련된 공지방법으로는 대표적으로 미국특허 제3641021호 및 국내 특허 공고번호 제80-604호 등이 있다. 미국특허 제3641021호에는 세파만돌 및 그의 염이 비경구로 투여 가능하다는 암시를 주고 있으나 산제 의약품으로 사용될 수 있는 고순도의 물질을 얻지 못하였을 뿐만 아니라, 제제화시 안정도를 높이기 위한 방법은 제시되어 있지 않다.
한편, 국내특허 공고번호 제80-604호에는, 공지의 방법으로 제조된 고순도의 안정한 결정성 물질인 세파만돌 나트륨염의 0-포밀유도체(세파만돌 나페이트)를 주성분으로 하고 이 주사제 분말에 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬과 같은 알칼리금속 탄산염 또는 트리스(하이드록시 메틸)아미노메탄등의 분말을 약 5-6중량%(몰비로서 주약 1몰 : 안정화제 0.27몰) 혼합하여 분말상태로한 제제가 알려져 있으며 이와 같은 제제는 근주 또는 정주용으로 사용할 때 주사용 증류수나 용해 및 희석하여도 혼탁이 생기지 않으며 특히 항생제 1% 용액은 실온에서 수일 내지 수주동안 방치하여도 탁도가 0인 제제를 제조화하였다는 것이다.
그러나 이 방법 또한 제제의 장기간 보존문제는 어느정도 해결되었다고 볼 수 있으나 환자 및 질환에 따라 실제사용시에는 많은 결점을 내포하고 있다. 즉, 안정화제로 탄산나트륨을 사용할 때에는 용액중에 항생제 자체에 함유되어 있는 나트륨과 안정화제인 탄산나트륨중의 나트륨양이 합하여져서 결국 용액제제 중에는 고비율로 나트륨을 포함하게 되어 심장계질환 환자나 Na+기피성 환자에게는 사용상에 문제점이 야기되어 왔으며, 안정화제로 탄산리튬 및 탄산칼륨을 사용할 때에는 다뇨, 설사, 구토, 및 심장혈관계 질환 및 신장질환 환자에게는 투여시 주의를 기울이지 않으면 안되었다.
따라서 본 발명자등은 상기와 같은 결점을 해소하고자 연구 노력한 결과, 주약과 안정화제의 분말 혼합제를 투여직전 용액상태로 제제화하였을 경우에 제제의 안정도를 높여 장기간 보존은 불론, 부작용이 적고 체력 향상에 도움을 줄 수 있는 새로운 안정화 방법을 개발하게 되었다.
즉, 본 발명은 세파만돌 나페이트의 제제의 안정화제로서 일종의 유기산염인 비타민 C의 자원으로서 널리 알려진 소디움 아스코르빈산을 안정화제로 사용함을 특징으로 하는 것이다.
본 발명의 제제중의 사용되는 안정화제의 사용함량은 세파만돌 나페이트 항생제 1몰당 소디움 아스코르민산 0.3몰 내지 0.5몰을 사용함이 바람직하나, 0.3몰 이하로 사용할 때에는 3일이 경과하면 경미한 혼탁이 일기 시작하여 제제의 안정도를 유지하기 곤란하며, 0.5몰 이상의 사용은 제제의 안정화 문제에는 단점이 되지 않으나 안정화 효과면에서 큰 유의 차가 없으므로 세파만돌 나페이트 제제의 안정화제로 소디움 아스코르빈산 0.3몰 내지 0.5몰의 범위내가 가장 바람직하다.
이때, 제제상에 포함되는 나트륨양은 공지의 방법과 비교하여 1/2내지 1/3량이 존재하게 된다. 본 제제에 대한 안정도 실험을 다음과 같이 수행하였으며 그 실험에 대한 평가도 병행하였다.
1. 안정화제로서 사용한 소디움 아스코르빈산의 적정농도 실험
1) 적정농도실험(세파만돌 나페이트 1.0몰에 대한 상대농도)
2) 시간경과에 따른 안정도 변화
3) 평가
세파만돌 나페이트 1.0몰당 소디움 아스코르빈산 0.3몰 내지 0.5몰을 함유한 용액은 4일(96시간)이상 실온에서 방치하여도 등명을 유지하고 혼탁되지 않았다.
2. 대용량 정맥용 주사제에 대한 안정성 시험
1) 본 제제는 대용량의 정맥용 주사제에 희석시켜 사용하는 경우가 있다.
이에 대한 안정성을 확인하기 위하여 5% 포도당 용액 및 종합 아미노산 수액제(아미노푸신
를 사용하여 실험을 하였다.
2) 시간경과에 따른 안정도 변화
3) 평가
아미노산제제와의 혼합용액시에는 탄산나트륨 또는 소디움 아스코르빈산 사용으로 인한 유의차는 없었으나 5% 포도당 용액에 대한 혼탁정도는 용액 1＞용액 2＞용액 3의 순서였다.
또한 대용량 정맥용 주사액의 투여소요시간은 대부분이 장시간임을 고려할때 소디움 아스코르빈산을 첨가한 용액은 탄산나트륨을 사용한 용액보다 안정하였다.
3. pH변화 관찰실험
1) 실험검체
2) pH변화
참조) 10% 용액의 허용 pH기준(용해직후) : 6.0-8.5
3) 평가
안정제로서 소디움 아스코르빈산을 사용할 경우 용해직후에는 pH 6.71이며 시간이 경과함에 따라 pH가 떨어지나 이는 세파만돌 나페이트 0-포밀기가 파괴되면서 유리카르복실기(-COOH)가 생성되고 또 소디움아스코르빈산의 나트륨(Na+)기가 0-포밀기의 파괴된 위치에 결합하므로 아스코르빈산(ascorbic acid; vitamin C)이 유리되기 때문이다.
따라서 본 발명에 따르면, 세파만돌 나페이트 1몰당 안정화제로서 소디움 아스코르빈산 0.3몰 내지 0.5몰을 함유한 분말제제는 주사용증류수, 생리식염수, 5% 포도당 주사액, 기타의 아미노산 수액제제와 혼합시에 의약적으로 안정한 제제를 제조할 수 있으며, Na+기피성 환자에게도 사용할 수 있는 특징이 있다.
Claims (1)
- 세파만돌 나페이트 분말 1몰당 소디움 아스코르빈산 분말 0.3몰 내지 0.5몰을 함유토록함을 특징으로 하는 주사제용 세파만돌 나페이트 제제의 안정화 방법.
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| KR1019870008088A KR900000746B1 (ko) | 1987-07-24 | 1987-07-24 | 주사제용 세파만돌 나페이트 제제의 안정화 방법 |
Publications (2)
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| KR900000746B1 true KR900000746B1 (ko) | 1990-02-15 |
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- 1987-07-24 KR KR1019870008088A patent/KR900000746B1/ko not_active IP Right Cessation
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| KR890002182A (ko) | 1989-04-08 |
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