JPH02193924A - 眼圧降下性１，１１―ラクトンプロスタグランジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は眼圧の降下若しくは維持を目的とする物質組成
、及びより詳しく言えば眼科用として許容しうる溶媒中
のプロスタグランジン若しくはプロスタグランジンアナ
ログの１，１１−ラクトンの投与を含む眼圧の降下若し
くは維持を目的とする方法及び組成物に関する。

本発明の組成物及び方法は、眼圧の上昇により特徴付け
られる眼疾患である緑内障の治療に際して特に有用であ
る。その病因に基づいて、緑内障は原発生若しくは続発
性に分類されてきた。例として、成人の原発緑内障、た
とえば先天性緑内障は慢性開放隅角緑内障あるいは急性
若しくは慢性閉塞隅角緑内障のいずれかであると考えら
れる。

続発緑内障は葡萄膜炎、眼内腫瘍若しくは拡大白内障等
の先注的眼疾患の結果起こるものである。

原発緑内障の基にある原因は未だよく知られていない。

眼内圧の増大は通常、房水の流出障害による。慢性開放
隅角緑内障において、眼前水房及びその解剖学的構造は
正常に見えるが、房水の排液が妨げられている。急性及
び慢性の閉塞隅角緑内障においては、眼前水房は浅く、
濾過隅角が狭くなっており、虹彩がシュレム管の人口に
おける線維柱帯網状組織を妨げていると思われる。瞳孔
の拡張は隅角に対して前方に虹彩板を押すかあるいは瞳
孔遮断をもたらすと思われ、それにより急性の発病を促
進する。眼前房隅角が狭い眼は、重症度の差こそあれ急
性の閉塞隅角緑内障発病の素因を持つ。

続発線内症は、眼後房から眼房前及びそれに続くシュレ
ム管への房水の流入に対する何らかの障害により起きる
。前方節の炎症性疾患は膨隆虹彩内の完全な後癒着を起
こすことにより房水の漏出を妨げるとともに、浸出物で
排液管をふさぐものと思われる。他の一般的原因には眼
内腫瘍、拡大白内障、中心網膜静脈閉塞、眼性損傷、外
科処置及び眼内出血である。

全てのタイプを考えあわせると、緑内障は４０才以上の
全人口の約２％に発生し、急速な視力喪失が進行する前
の数年間は症状が無いことがある。

手術の必要のない症例では、局所用ベータアドレナリン
受容体拮抗剤が伝統的に処置薬として選ばれてきた。あ
る種のエイコサノイド、特に種々のプロスタグランジン
は眼圧降下作用を持つことが報告されている。しかしな
がら、プロスタグランジンの眼圧降下剤は、ある種の眼
科用に有利なキャリアー中における溶解性の問題がある
のと同時に、多様な重度及び期間の結膜充血の誘発、巨
の痛み、及び異物感という欠点を一般）ご＋＊７″。

本発明は医薬上許容しうる賦形剤中に処方される既知の
プロスタグランジンの誘導体及びそれらのプロスタグラ
ンジンの眼科使用に関する。本発明は先行技術に比べて
多数の利点を有するが、それらには作用時間が長いこと
、前述の有害な副作用が無いか若しくは少ないこと、及
びある種の眼科用に有利なキャリアーに溶けやすいこと
が含まれる。

本発明の一面により、高眼圧症を治療するのに十分な量
の、式Ｉ若しくはＨの化合物であるＰＧＦの１．１１−
ラクトン若しくはそのアナログの１，１１−ラクトンを
点眼することを含む高眼圧症治療法が提供される。

本発明の特長及び長所が、本文書に付記されている実施
例及び特許請求の範囲とともに以下に記す詳細な説明か
ら、さらに明らかになるであろうっ後に示すものと同様
に前記の図中において波線の接続はアルファ若しくはベ
ータのいずれかの配置を示すものである。Ｃ−５及びＣ
−１３の結合の点線はシス若しくはトランス配置をとり
うる二重結合を示すものである。Ｃ−５若しくはＣ１３
に二重線が使用されている場合は、その二重結合におけ
る特異的配置を示すものである。Ｃ−９、Ｃ−１１及び
Ｃ−１５位に使用したハツチ線はアルファ配置を示す。

ベータ配置を表わす場合は、三角状線をこれら３位置の
いずれかに使用する。

本発明のさらに別の一面により、眼科用に許容しろる賦
形剤とともに１以上の上記の１．１１−ラクトンを含む
高眼圧症治療用組成物が提供される。

精嚢腺等のある種の哺乳動物組織中に存在することが知
られており、これらの組織から得られた純粋なＰＧＦ　
　　はシグマ化学社より購入できる。

２α ある種のプロスタグランジンは、角膜に局所的に投与し
た場合ヒト及び池の哺乳動物の眼圧を低下させることが
見出されている。正確なメカニズムは未だ知られていな
いが、プロスタグランジンは房水流出を増加させ、常圧
若しくは低圧状態を回復させるらしい。しかしながら、
プロスタグランジンの局所投与は、特殊な患者及び十分
な圧調整作用をもたらすのに必要な投与量に依存して、
望ましくない程度から許容しえない程度までの、結膜充
血、目の痛み及び異物感等の副作用を一般に引き起こす
。

本発明の一面により、ＰＧＦの１，１１−ラクトン（式
Ｉ）若しくはＣ−５及びＣ−１３結合が飽和しているＰ
ＧＦアナログの１．１１−ラクトン（式■）の眼への投
与を含む高眼圧症の治療方法が提供されている。さらに
これらのラクトンがりも有効であることが見出されてい
る。加うるに、これらの１．１１−ラクトンを含む処方
で処置した動物においては有害な副作用が有意に少ない
ことが経験される。これらのラクトンは、０．１％ポリ
ソルベート８０／ＴＲｌ５等の治療上許容しつるある種
の点眼薬賦形剤中における溶解性が高められている結果
、さらに有利である。

これらの誘導体はそれゆえに、開放隅角緑内障、閉塞隅
角緑内障、高眼圧発症、手術後及びレーザー線維柱帯切
開術後等の種々の高眼圧状態の治療処置において、及び
手術前補助薬として、優れた候補となる。

本発明での使用にむけての該ラクトン類の製造は、以下
の実施例から明らかになるように、本技術分野において
既知の方法により完遂されるであろう。例えば、許容し
うる合成経路はパンデイの米国特許第４．０６７．９９
１号に開示されており、該開示はここに参考文献として
入れである。

ファ位の９．１１及び１５位水酸基が含まれる。

しかし、該９．１１及び１５位水酸基はアルファ若しく
はベータ位置のいずれの組み合わせでも存在しうる。本
発明の実施においては天然に発現すなアルファ若しくは
ベータ配置も本発明の実施にふいて用いることができる
。さらに、ｃ−５二重結合がトランス配置のラクトンを
本発明に使用することができる。また、該Ｃ−１３二重
結合）ま、トランスが天然に存在する型であるが、トラ
ンス配置と同様にシス配置でもよい。本発明のラクトン
はまた、式■によって示されているよう１にＣ−５かつ
／又はＣ−１３が飽和しているそれらの化合物も含む。

これらのＣ−５及びＣ−１３配置のそれぞれにおいて、
Ｃ−９、Ｃ−１１若しくはＣ−１５の置換基は、そのよ
うな配置との特別の組み合わせに関するいかなる制限も
なくアルファ若しくはベータのいずれかの配置をとるこ
とができる。

本発明の好ましい化合物は、以下の式の立体化学構造を
持つものである。

本発明の最も好ましい化合物は次の式で示され本発明の
別の一面により、眼圧降下性組成物が前記の１，１１−
ラクトンを用いて製造される。

該組成物は、求められる投与方法に依存して、当業者に
は既知と思われる多様な医薬上許容しうるキャリアーの
いずれを含んでもよい。眼圧維持若しくは降下の目的に
好ましい投与方法は、当技術分野において既知の多様な
滴剤、クリーム、若しくはゲルのいずれか等の医薬上許
容しうる眼科用キャリアー〇形態での局所投与である。

このようなキャリアーは、有効量の眼圧降下薬とともに
医薬上必要若しくは有利な補助剤も含んでよい。

該１．１１−ラクトンを組み込んだ医薬用組成物の実際
の処方は、当技術分野の技術中に含まれ、特に投与形式
、必要な投与頻度、強度対副作用発生率の均衡等の多数
の適用上の特異パラメーターに依存する。いずれの所定
の適用に対する処方も、成分及びキャリアーの濃度を最
適にするための一定量の通常実験を最適に包含すること
が期待される。

本発明の好ましい態様によると、該キャリアーは約０．
０５−　Ｌ、　０重量％の範囲、好ましくは約０．１％
のポリソルベート８０−１０ｍＭＴＲＩ　Ｓの入った溶
液を含み、これは特に液体点眼薬の形態による投与に適
している。このキャリアーはさらに防腐剤、抗生剤／抗
真菌剤、ｐＨ緩衝剤若しくは浸透圧平衡剤等の医薬上有
利な補助剤を含んでもよい。

該プロスタグランジン誘導体の最適濃度は、これまでに
考察した多様な因子の関数となる。一般には、しかしな
がら、医薬上許容しつるキャリアーに対して重量比で約
０．０００１％から１０％、好ましくは０．００１％か
ら１％、最も好ましくは０．０１％から０．１％の範囲
の濃度を企図している。

前記の１．１１−ラクトンを製造するためのラクトン化
反応は当技術分野の１技術により、特に以下の実施例を
考慮して、十分に認識されるであろう。

実施例！ ２５ｍｆｌ！の無水ピリジン中１ｇのＰＧＤ２の撹拌下
０℃の溶液を３ｇのトリフェニルシリルクロライドで処
置しく一回で加える）、できた混合液を２５℃で６時間
撹拌し、１００ｒｎｌの冷テトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）及び４０−の冷水で希釈し、さらに４５分間０℃で撹
拌した。該混合液を塩水中に注ぎ入れ、酸性化しく３２
５ｍｌの冷Ｉ　ＭＮａ　ＨＳ　Ｏ４）、ただちに１：１
酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた抽出液を塩
水で洗浄し、無水Ｎａ、ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した
。該粗産物を、マリンクロットＣＣ−４酸洗浄済シリカ
ゲルの３００ｇカラムに、１０％酢酸エチル／ヘキサン
で充填し、７００ｉｌ！の同溶媒に続き２００〇−の２
０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した（各５０ｍ１ｌ！
の分画化）。４５−６７分画に標題化合物が得られた。

ＩＲ（無溶媒）３３００．３１００．２７００．１７５
０．１７２０．１６００．１４９０．１４３０．１２４
０．１１２０．１０４５．１０００．９７０．７４０．
７１０、？００ｃｒ’ ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣｌ　３）δ１０．７５　（ｓ、　ＩＨ
，交換可能）　、７．９０−７．２０（ｍ、　　３０Ｈ
）、５．７５−５．０５　（ｍ、　　４　Ｈ）、４．７
５−４．１５（ｍ、　　２Ｈ）。

実施例■ ２５０−〇ＣＨ３０Ｈ中の実施例■によるエーテル）４
．１０ｇの撹拌下０℃の溶液に、３ｇのホウ化水素す）
　ＴＪウムを１００ｍｇずつ１５分以上かけて加えた。

さらに１５分間０℃に置いた後、該反応混液を氷、水、
希ＮａＨ３○４．１：１酢酸エチル／ヘキサンの激しく
撹拌している混合物中に注意深く注いだ。相を分離した
後、該水層を１以上コニ酢酸エチル／ヘキサンで抽出し
た。該抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａｚ　Ｓ　
Ｏ４）、留去し、該粗産物をシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけた。該カラムは１０％酢酸エチル／ヘキサ
ンで充填し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した（
ＩＸ８００ｒｎｌ、その後者１９ｍＩ！の分画化）。

リフェニルシリルエーテル）ヲ得り。

実施例■ 実施例■ トンの製造 ４０ｄの乾燥脱酸素キシレン中、２．９０　ｇリフェニ
ルシリルエーテル）　、１．１０　ｇ　（５ｍｍｏｌ）
の２．２′−ジピリジルジスルフィド、及び１．３１ｇ
　（５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンの溶液を２
５℃、窒素下で１０時間撹拌した。該混合液をその後８
００ｍ１のキシレンで希釈し、２４時間加熱還流した。

該混合液を冷却した後、キシレンを減圧除去し、暗色残
渣を４５０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
た。該カラムはベンゼンで充填及び溶出した（ＩＸ２０
０ｄ、その後者５０−の分画化）。３０−４８分画にＰ
ＧＦ２α ９．１５−ジシリルー１．１１−ラクトンを得た。

ＩＲ：１７３［１ｃｍ−’ １１−ラクトン、１００−のＴＨＦ、８０ｍ１の水及び
２０ｒｄの８５％Ｈ，ＰＯ，の混合液を４５℃で２時間
加熱した。該反応混液をその復元の容量の約２分の１に
濃縮し、水で希釈して、３：１酢酸エチル／ヘキサンで
抽出した。該抽出液を水性Ｎａ　ＨＣＯｓ及び塩水で洗
浄し、乾燥させ（Ａｕｇ　Ｓ　０４　）、濃縮した。該
粗産物を１２５ｇのシリカゲルカラムに、２５％酢酸エ
チル／ヘキサンで充填し、８００−の４０％、８００ｍ
ｆの５５％、及び１００１００Ｏの７０％酢酸エチル／
ヘキサンで溶出する（各１４７７１１７の分画化）クロ
マトグラフィーにかけた。適当な分画を回収し、溶媒を
除去して、質として得た。

ＩＲ（無溶媒）：３４００．１７３０．１７１０．１４
５０．１３５０、ｌ３３５．１２７０．１２２５．１１
８５．１１４５．１１００．１０８５．１００５．９６
５．７０５ｃｒ’ ＮＭＲ（ＣＤＣＪ：＋）：δ５．８−４．９５（ｍ、　
　５Ｈ）、４．８５−４．３５　　（ｍ、　　２Ｈ）　
、４．２０−３．８５（ｍ、　　ＩＨ）　、１．６５　
（ｓ、　　２Ｈ，交換可能）；ＭＳ　　ｍ／ｅ（！、（
ｅ、Ｓｉ　ｆｆｉ導体）：４８０．３０７３（Ｃｚｇ　
Ｈ４８Ｓ１２０４計算値、Ｍ＝　、４８０．３０９１）
、４６５．３９０．３７５．３１９．１９９゜実施例Ｖ データが得られた： 記の実施例の方法により製造した。できた０、１％溶液
を作るような量でポリソルベートキャリアーに加えた。

８匹のウサギからなるグループに眼の表面に各溶液のほ
ぼ１滴を投与することによる処置を施し、眼圧を投与時
及びその後の種々の経過時について圧平空気圧眼圧測定
法（ディジラボ社製　３０ＲＴ型）により測定した。以
下の期間の顕著な延長が明らかであった。

このように、 に約６時間しか有意に有効でなかったのに対して、時間
は有意に眼圧を降下させた。

１゜ １１−ラフ たものと比較して低いということにおいても有利と思わ
れる。

本発明をある一定の好ましい態様により記述してきたが
、当業者に明らかな他の態様も同様に本発明の範囲に入
る。よって本発明の範囲は、付記されている特許請求の
範囲の指示によってのみ定義されることを意図する。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）高眼圧症の治療を目的とする組成物であって、高
   眼圧症の治療に十分な量の、以下の式で示される化合物
   、ＰＧＦ＿２＿αの１，１１−ラクトンを含む組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼
2. （２）請求項（１）に記載の組成物であって、Ｃ−５及
   びＣ−９の二重結合がそれぞれシス及びトランスであり
   、該化合物が以下の式で示される組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼
3. （３）請求項（２）に記載の組成物であって、９，１１
   及び１５位の置換基がα位にあり、該ＰＧＦ＿２＿αの
   １，１１−ラクトンが以下の化合物により表記される組
   成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼
4. （４）高眼圧症の治療を目的とする組成物であって、以
   下の式で示される化合物でありＣ−５及びＣ−１３結合
   が飽和しているＰＧＦアナログの１，１１−ラクトンを
   高眼圧症の治療に十分な量で含む組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼
5. （５）高眼圧症を治療する方法であって、以下の式で示
   される化合物であるＰＧＦ＿２＿αの１，１１−ラクト
   ンの眼への眼圧治療量投与を含む方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼
6. （６）請求項（５）に記載の方法であって、Ｃ−５及び
   Ｃ−９の二重結合がそれぞれシス及びトランスであり、
   該化合物が以下の式で示される方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼
7. （７）請求項（６）に記載の方法であって、９、１１及
   び１５位の置換基がα位にあり、該ＰＧＦ＿２＿αの１
   ，１１−ラクトンが以下の化合物により表記される方法
   。 ▲数式、化学式、表等があります▼
8. （８）高眼圧症の治療を目的とする方法であって、以下
   の式で示される化合物でありＣ−５及びＣ−１３結合が
   飽和しているＰＧＦアナログの１，１１−ラクトンの眼
   への高眼圧症の治療に十分な量での投与を含む方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼