JPH02174716A - 経皮用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、（ｉ）アンジオテンシン変換酵素阻害活性を
有し、高血圧症の予防治療剤として有用な（Ｒ）−３−
［（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（４−ピペリジル）ペ
ンチル］アミノ−４−オキソ−２，３゜４．５−テトラ
ヒドロ−１，５ −５−酢酸、すなわち式 ％式％ で表わされる化合物［以下、化合物（Ｉ）と略称する１
、（ム）無機塩基、（ｉｉｉ）炭素数６〜２０の脂肪族
カルボン酸、その低級アルコールエステルおよび炭素数
６〜２０の脂肪族アルコールの１種以上、および（：Ｖ
）アルカンポリオールを含有してなる経皮用製剤に関す
る。

従来の技術 近年、薬物を経皮吸収させて全身作用を狙った製剤、い
わゆるＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃＳｙｓｔｅｍ（Ｔ　Ｔ　Ｓ　）に関心が持たれ、い
くつかの製剤が開発されている。狭心症の予防、治療剤
のニトログリセリン、硝酸インソルビット、降圧剤のり
ロニジンや乗りもの酔い防止剤のスコポラミンなどのＴ
ＴＳがそれである。ＴＴＳを設計する際に重要なことは
、治療に必要な量の薬物をまず経皮吸収させることであ
る。モして経皮吸収の特徴を活かし、設計通りの作用の
持続化をはかることである。さらにまた重要なことは、
経皮用製剤の適用に際し皮膚刺激等の副作用のないこと
である。

皮膚は本来外界からの異物を体内に侵入させないように
角質層で覆われているため、通常は薬物を単に皮膚に投
与しただけでは治療に必要な量の薬物は経皮吸収されな
い。また、皮膚には異物侵入に対し防御反応があるので
吸収促進剤を用いて薬物の吸収を高めるとき応々にして
皮膚刺激が生じ、このために製品化を断念することが多
い。

薬物の経皮吸収を促進させる方法として吸収促進剤を用
いる方法があり、ＡｚｏｎｅＯ，２−ピロリドンなど多
くの経皮吸収促進剤が報告されている。

しかしながら、経皮吸収促進剤はすべての薬物に対して
、また、すべての処方において効果を発現するものでは
なく、薬物の物性や処方の物性によって限られた効果を
発現する場合が多いのでその都度吸収促進剤を選定しな
ければならない。経皮吸収促進剤を配合したＴＴＳの皮
膚刺激の軽減の方法は種々検討されているが効果的な方
法はあまり報告されていない。

発明が解決しようとする課題 本発明者らは、化合物（Ｉ）の吸収促進、吸収の持続化
および適用の際の皮膚刺激の軽減について鋭意研究を行
った結果、前記処方により、化合物（１）の吸収が促進
され、作用の持続が得られるとともに、皮膚刺激が軽減
されることを見出し、本発明を完成した。

課題を解決するための手段 本発明は前記のとおり、（ｉ）化合物（Ｉ）［成分（ｉ
）］、（ｉｉ）無機塩基［成分（ｉ）］、（ｉｉ）炭素
数６〜２０の脂肪族カルボン酸、その低級アルコールエ
ステルおよび炭素数６〜２０の脂肪族アルコールの１種
以上［成分（ｉ）］、および（ｉｖ　）アルカンポリオ
ール［成分（ｉｖ）］を含有してなる経皮用製剤を提供
するものである。

化合物（Ｉ）は高血圧症の予防および治療剤として知ら
れており、たとえば特開昭６０−２３１６６８号公報に
記載の方法により合成することができる。

無機塩基としては、たとえばアルカリ金属の水酸化物（
例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）。

アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム）などがあげられる。

炭素数６〜２０の脂肪族カルボン酸としては、たとえば
カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミ
リスチン酸、バルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸
、トウハク酸、リンデル酸、オレイン酸、リノール酸、
リルン酸、アラキドン酸、セバシン酸などの飽和もしく
は不飽和の脂肪族モノカルボン酸またはジカルボン酸が
あげられる。

炭素数６〜２０の脂肪族カルボン酸の低級アルコールエ
ステルとしては、たとえば前記の炭素数６〜２０の脂肪
族カルボン酸の、炭素数１〜５程度の低級アルコール（
例、メタノール、エタノール。

プロパツール、２−プロパツール、ブタノール、ペタノ
ール）エステルがあげられる。脂肪族ジカルボン酸の低
級アルコールエステルには、一方もくくは両方のカルボ
キシル基がエステル化されたモノおよびジエステルが含
まれる。炭素数６〜２０の脂肪族カルボン酸の低級アル
コールエステルの具体例としては、セバシン酸ジエチ／
ｌ／、ミリスチン酸イソプロピルなどがあげられる。

炭素数６〜２０の脂肪族アルコールとしては、たとえば
カプロイルアルコール、カプリリルアルコール、カプリ
ルアルコール、ラウリルアルコール。

ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリル
アルコール、オレイルアルコール、リルイルアルコール
、リルニルアルコールなどの飽和モしくは不飽和の脂肪
族アルコールがあげられる。

脂肪族カルボン酸、脂肪族カルボン酸の低級アルコール
エステルおよび脂肪族アルコールの中でも脂肪族モノカ
ルボン酸の低級（Ｃ１−８）アルコールエステルがより
好ましく、最も好ましくはミリスチン酸イソプロピルで
ある。

アルカンポリオールとしては、たとえばエチレングリコ
ール（１，２−エタンジオール）、プロピレングリコー
ル（Ｉ、２−プロパンジオール）、ｌ、３−プロパンジ
オール、ｌ、２−ブタンジオール、１゜３−ブタンジオ
ール、ｌ、４−ブタンジオール、２゜３−ブタンジオー
ル、ｌ、５−ベンタンジオールなどの炭素数２〜５程度
の低級アルカンジオールやグリセリンなどの炭素数２〜
５の低級アルカントリオールがあげられる。なかでもプ
ロピレングリコール、１．３−ブタンジオールおよびグ
リセリンが好ましい。

本発明の経皮用製剤中における化合物（Ｉ）の量は任意
であるが、好ましくは０．１〜２０％（Ｗ／Ｗ）程度で
ある。本発明の経皮用製剤中に添加される無機塩基の量
は用いられる無機塩基の種類にもよるが、一般に０．０
２〜５％（Ｗ／Ｗ）程度であり、製剤のｐＨが６〜９程
度となるよう添加される。ｍ機塩基としてアルカリ金属
水酸化物またはアルカリ金属炭酸水素塩を用いる場合、
化合物（Ｉ）１モルに対して０．８〜１．２モル程度、
アルカリ金属炭酸塩を用いる場合、化合物（Ｉ）１モル
に対して０．４〜０．６モル程度の無機塩基が好ましく
用いられる。

成分（ｉｉ）としての脂肪族カルボン酸または脂肪族ア
ルコールは製剤中に好ましくは０．５〜１０％（Ｗ／Ｗ
）程度、より好ましくは０．５〜５％（Ｗ／Ｗ）程度と
なるように配合される。成分（ｉｉｉ）としての脂肪族
カルボン酸の低級アルコールエステルは製剤中に好まし
くは１〜５０％（Ｗ／Ｗ）程度、より好ましくは５〜３
０％（Ｗ／Ｗ）程度となるように配合される。複数種の
脂肪族カルボン酸、脂肪族カルボン酸の低級アルコール
エステルまたは脂肪族アルコールを用いる場合、脂肪族
カルボン酸の合計量は好ましくは０．５〜ｌＯ％（Ｗ／
Ｗ）程度、より好ましくは０．５〜５％（Ｗ／Ｗ）程度
、脂肪族カルボン酸の低級アルコールエステルの合計量
は好ましくは１〜５０％（Ｗ／Ｗ）程度、より好ましく
は５〜３０％（Ｗ／Ｗ）程度、脂肪族アルコールの合計
量は好ましくは０．５〜１０％（Ｗ／Ｗ）程度、より好
ましくは０．５〜５％（Ｗ／Ｗ）程度である。

製剤中のアルカンポリオールの配合量は好ましくは１〜
５０％（Ｗ／Ｗ）程度、より好ましくは１〜３０％（Ｗ
／Ｗ）程度である。

本発明の経皮用製剤中の各成分をより均一に混合するた
め、非イオン性界面活性剤が添加されることが好ましい
。非イオン性界面活性剤の製剤中の配合量は好ましくは
０．１〜１０％（Ｗ／Ｗ）程度、より好ましくは０．５
〜５％（Ｗ／Ｗ）程度である。

非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル（例、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタン
モノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノ
パルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウ
レートなど）、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸
エステル（例、ポリオキシエチレンソルビトールモノラ
ウレートなど）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（
例、ポリオキシエチレンステアレートなど）、ポリオキ
シエチレン高級アルコールエーテル（例、ポリオキシエ
チレンラウリルアルコールポリオキシエチレンオレイル
アルコールなど）、ポリオキシエチレンアルキルアリー
ルエーテル（例、ポリオキシエチレンノニルフェノール
など）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（例、ＨＣ
Ｏ−３０、ＨＣＯ−６０などのポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油誘導体など）、ポリオキシエチレンラノリン誘
導体、ポリオキシエチレンラノリンアルコール誘導体、
ブロックポリマー型非イオン性界面活性剤（例、プルロ
ニック、Ｌ−６２，Ｌ−６４゜Ｆ−６８など）があげら
れる。

本発明の経皮用製剤はバッチ剤、パップ剤、軟膏剤（ク
リーム剤も含む）、硬膏剤、テープ剤、虫刺。

ローション剤、液剤、懸濁剤、乳剤、噴霧剤などを含む
。軟膏剤（クリーム剤を含む）、虫刺、ローション剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、噴霧剤は、上記成分（ｉ）。

（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ　）、および必要に
応じ非イオン性界面活性剤を製剤分野において自体公知
の溶剤、懸濁化剤、乳化剤、噴射剤、軟膏基剤、坐剤基
剤などとともに配合して製することができる。必要によ
り、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エチル。

塩化ベンザルコニウム）、炎症防止剤などを配合するこ
ともできる。バッチ剤、パップ剤、硬膏剤。

テープ剤は、上記成分（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉ）およ
び（ｉｖ）、および必要に応じ非イオン性界面活性剤、
ならびに製剤分野において自体公知の基剤と混合した後
、必要に応じて防腐剤、炎症防止剤などを加えた後、適
当な担持体に吸収または付着させ調製することができる
。担持体としては高分子膜、織布、不織布。

紙などがあげられる。バッチ剤、パップ剤、テープ剤に
使用される粘着剤としてはポリアルキルビニルエーテル
系、ポリアルキルアクリレート系、ポリイソブチレン系
、天然ゴム系９合成ゴム系粘着剤があげられる。また適
度の可塑性と粘着性を保持させるために動物油（例、ス
クワレン、スクワランなど）、植物油（例、オリーブ油
、ホホバ油など）、ワセリン、ラノリンなどが加えられ
てもよい。

軟膏剤、硬膏剤、虫刺、テープ剤、パッチ剤、パップ剤
などを調製する際には、経皮吸収を調節する成分、たと
えばレシチンなどのリン脂質、固形パラフィン、ミツロ
ウ、カルナウバロウ、硬化ヒマシ油、ラノリン、ワセリ
ン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポ
リエチレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、コ
レステロール、カーポポール、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシエチルセルロース、シリコン樹脂、低
級フルコール（例、エタノール、イソプロピルアルコー
ル等）すどを配合することができる。

溶剤としては水、エタノール、グリセリンなどがあげら
れる。懸濁化剤としては、アラビアゴム。

カルボキシメチルセルロース、メチルセ、ルロース。

アルギン酸ナトリウムなどがあげられる。噴霧剤として
は、不燃性液化ガス（例、７レオン１１゜フレオン１２
．フレオン１１３など）などがあげられる。軟膏基剤と
しては、ワセリン、固形パラフィン、植物油、動物油、
鉱物油、ラノリン、ろう類。

マクロゴール類などがあげられる。硬膏基剤としてはミ
ツろう、パラフィン、マクロゴール類、グリセリン脂肪
酸エステル類などがあげられる。半割基剤としてはカカ
オ脂、ラノリン脂、マクロゴール。

ウィテップゾール、グリセロゼラチンなどがあげられる
。

本発明の経皮用製剤の身体の皮膚への適用は、投与対象
の症状などによって異なるが、成人の高血圧症の治療の
目的で投与する場合、化合物（Ｉ）として１同量１〜２
００ｍｇ程度、好ましくは５〜３０ｍｇ程度を１〜７日
毎に１回、好ましくは１日１回投与（貼布、塗布、噴霧
、直腸挿入）することにより行われる。

各成分の混合および経皮用製剤の調製は、自体公知の方
法、たとえば日本薬局方などに記載の方法により行うこ
とができる。好ましくは成分（ｉ）および（ｉｉ）を水
に溶解した後、その他の成分と混合される。

本発明の経皮用製剤の好ましい剤形としてはたとえば、
クリーム剤、ゲル軟膏剤、ローション剤。

乳剤、ポリビニルアルコールゲルなどの水性ゲルを用い
るバッチ剤などがあげられる。

作用および効果 本発明の経皮用製剤により、化合物（Ｉ）はその十分量
が経皮吸収されるとともに吸収が持続する。

また、皮膚刺激は軽減される。したがって本発明の経皮
用製剤は高血圧症の予防治療剤として哺乳動物（例、ヒ
ト、サル、イヌ、ネコ、ラット）の身体の皮膚に適用す
ることができる。

衷轟男 以下に実施例および参考例を示して本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明はこれらに限定されるべきもので
はない。

実施例１ ［経皮吸収製剤の調製］ 化合物（Ｉ）４ｇを蒸留水４０ｇに分散した後、無水炭
酸ナトリウム０．４８ｇを加え加熱下（８０℃〜１００
℃）化合物（Ｉ）を溶解する。次に、この溶液を室温ま
で冷却した後、ポリビニルアルコール（完全ケン化型、
重合度約２０００）８ｇを加え加熱しながら撹はん溶解
する。つぎに、プロピレングリコール２０ｇを加え混合
した後Ｔｗｅｅｎ　８０３ｇ、　　ミリスチン酸イソプ
ロピル２０ｇを加え撹はん乳化する。最後に、蒸留水で
１００ｇとしさらに充分撹はんし、均一にした後、３ｃ
ｍ２Ｘ　１ｍｍの溝ヲ有するシリコンゴムシートに注入
する。つぎに、このものを凍結したのち融解し、ポリビ
ニルアルコールゲルの経皮吸収製剤（パッチ剤）とする
。［経皮吸収実験］ 雄性ＳＤラット９週齢の除毛した腹部皮膚（３ｃｍ”）
に経皮吸収製剤を貼布［化合物（Ｉ）として１２ｍｇ／
ラットコシ、密封包帯した。　経皮吸収性の評価は経時
的にアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害率（％
）を求めておこなった。

なお、アンジオテンシンＩは、３００ｎｇ／ｋｇ（ラッ
ト）静脈投与した。また、吸収の持続はアンジオテンシ
ン変換酵素の７０％以上の阻害率が何時間持続するかを
指標とした。

［皮膚刺激試験］ 雄性白色家兎（２〜３　ｋｇ）の除毛した背部皮膚（３
ｃｍ２）に経皮吸収製剤を貼布し、密封包帯した。貼布
後２４時間に剥離し、２４時間後の皮膚刺激を観察評価
した。

判定は下表のようにＤｒａｉｚｅ基準によっておこなっ
た。

［結　果］ ＡＣＥを１００％２４時間、７０％以上を７２時間阻害
し、化合物（１）は充分かつ長時間吸収された。さらに
皮膚刺激性も問題なかった。

実施例２ ［経皮吸収製剤の調製１ 化合物（Ｉ）４ｇを蒸留水４０ｇに分散した後、無水炭
酸ナトリウム０．４８ｇを加え加熱下（８０℃〜１００
°Ｃ）化合物（１）を溶解する。次に、この溶液を室温
まで冷却した後、ポリビニルアルコール（完全ケン化型
、重合度約２０００）ｌｏｇを加え加熱しながら撹はん
溶解する。つぎに、グリセリン２０ｇを加え混合した後
Ｔｖｅｅｎ　８０　３　ｇ−ラウリルアルコール３ｇを
加え撹はん乳化する。最後に、蒸留水で１００ｇとしさ
らに充分撹はんし、均一にした後、３ｃｍ２Ｘ１闘の溝
を有するシリコンゴムシートに注入する。つぎに、この
ものを凍結したのち融解し、ポリビニルアルコールゲル
の経皮吸収製剤とする。

［経皮吸収実験］ 実施例１の方法によりおこなった。

［皮膚刺激試験］ 実施例１の方法によりおこなった。

［結　果］ ＡＣＥを１００％２４時間、７０％以上を７２時間阻害
し、化合物（１）は充分かつ長時間吸収された。さらに
、わずかにごく軽度の紅斑を認めただけで皮膚刺激性も
問題なかった。

実施例３ ［経皮吸収製剤の調製］ 化合物（Ｉ）４ｇを蒸留水４０ｇに分散した後、無水炭
酸ナトリウム０．４８ｇを加え加熱下（８０°Ｃ〜１０
０°Ｃ）化合物（Ｉ）を溶解する。次に、この溶液を室
温まで冷却した後、ポリビニルアルコール（完全ケン化
型、重合度約２０００）８ｇを加え加熱しながら撹はん
溶解する。つぎに、１．３−ブタンジオール２０ｇを加
え混合した後、ＨＣＯ６０１ｇ、ラウリン酸５ｇ、スク
ワラン１０ｇを加え撹はん乳化する。最後に、蒸留水で
１００ｇとしさらに充分撹はんし、均一にした後、３　
ｃｍ２Ｘ１ｍｍの溝を有するシリコンゴムシートに注入
する。つぎに、このものを凍結したのち融解し、ポリビ
ニルアルコールゲルの経皮吸収製剤とする。

［経皮吸収実験］ 実施例１の方法によりおこなった。

［皮膚刺激試験］ 実施例１の方法によりおこなった。

［結　果Ｉ ＡＣＥを１００％４８時間、７０％以上を９６時間阻害
し、化合物（Ｉ）は充分かつ長時間吸収された。さらに
、わずかな紅斑を認めただけで皮膚刺激性も問題なかっ
た。

参考例 ［経皮吸収製剤の調製］ 化合物（Ｉ）４ｇを蒸留水２８ｇに分散した後、無水炭
酸ナトリウム０．４８ｇを加え加熱下（８０℃〜１００
℃）化合物（Ｉ）を溶解する。つぎに、この溶液を室温
まで冷却した後、ポリビニルアルコール（完全ケン化型
、重合度約２０００）５ｇを加え加熱しながら撹はん溶
解する。つぎに、プロピレングリコールＢｏｇを加え混
合する。最後に、蒸留水でｌｏｏｇとしさらに充分撹は
んし、均一にしだ後％　３ｃｍ”ｘ　１ｍｍの溝を有す
るシリコンゴムシートに注入する。つぎに、このものを
凍結したのち融解し、ポリビニルアルコールゲルの経皮
吸収製剤とする。

［経皮吸収実験］ 実施例１の方法によりおこなった。

［皮膚刺激試験］ 実施例１の方法によりおこなった。

Ｅ結　果］ ＡＣＥをｌＯ％ｌＯ時間阻害しただけで、化合物（Ｉ）
はほとんど吸収されなかった。さらに、中程度の紅斑と
、わずかな浮腫をみとめた。

代理人　　弁理士　　　岩　１）　　弘（ほか４名）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ｉ）（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−カルボキシ−
   ５−（４−ピペリジル）ペンチル］アミノ−４−オキソ
   −２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
   ゼピン−５−酢酸、 （ｉｉ）無機塩基、 （ｉｉｉ）炭素数６〜２０の脂肪族カルボン酸、その低
   級アルコールエステルおよび炭素数６〜２０の脂肪族ア
   ルコールの１種以上、および （ｉｖ）アルカンポリオール を含有してなる経皮用製剤。
2. （２）非イオン性界面活性剤を含有する、請求項１記載
   の経皮用製剤。