JPH02164871A - ５―フルオロウラシル誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、５−フルオロウラシル誘導体の製造方法、よ
り詳しくは制癌作用を有する化合物の製造用中間体とし
て有用であり、該化合物の生産性を向上させ得る新しい
５−フルオロウラシル誘導体の製造方法に関する。

従来技術とその問題点 従来より制癌作用を有する５−フルオロウラシル誘導体
の一つとして下記化合物が知られている。

〔式中Ｒ１は低級アルコキシ低級アルキル基を示す。〕 該化合物は、本出願人により新たに開発された制癌作用
を有する化合物でおる〔特開昭６３２０１１２７号公報
参照〕が、その製造法は反応に選択性のない方法によっ
てあり、この方法によれば主として３種類の混合物とし
て目的物が得られ、その反応系からの単離はシリカゲル
カラムクロマトグラフィー等によらねばならず、これは
目的物の大量生産には操作が繁雑に過ぎ、長時間を要し
、また多量の溶媒の利用を必須とする等の不利があった
。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、上記従来の制癌作用を有する５フルオロ
ウラシル誘導体（Ａ＞の製造技術の改良を目的として鋭
意研究を重ねた結果、ある特定の中間体を経由する時に
は該化合物がより簡便に且つ向上された生産性をもって
製造可能となるとを見出し、ここに本発明を完成するに
至った。

即ち、本発明は一般式 〔式中Ｒ１は低級アルコキシ低級アルキル基を示す。〕 で表わされる化合物と一般式 級アルキル基、フェニル低級アルキル基、フェニル基、
低級アルコキシカルボニル基及びハロゲン原子からなる
群から選ばれる基を有することのあるアリル基を示す。

〕 で表わされる化合物とを反応させて得られる一般式 （式中Ｒ１及びＲ２は上記に同じ。） で表わされる化合物を脱保護して、−放火〔式中Ｒ２は
ベンゼン環上に低級アルキル基、低級アルコキシ基及び
ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基の１〜３個
を有することのあるフェニル低級アルキル基又は置換基
として低（式中Ｒ１は上記に同じ。〕 で表わされる化合物を得ることを特徴とする５フルオロ
ウラシル誘導体の製造法に係わる。

上記各式においてＲ１及びＲ２で定義される多基は、よ
り詳細には以下の多基を示す。即ち、低級アルコキシ低
級アルキル基としては、メトキシメチル、エトキシメチ
ル、１−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、１
−ブトキシメチル、２−ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブ
トキシメチル、１ペンチルオキシメチル、１−へキシル
オキシヘキシル、１−メトキシエチル、２−エトキシエ
チル、３−メＩ〜キシプロピル、４−メトキシブチル基
等の炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基
を有する炭素数１〜６の直鎮もしくは分枝鎖状アルキル
基を例示でき、之等の内では特にエトキシメチル基及び
メトキシエチル基が好ましい。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状ア
ルキル基を、低級アルコキシ基としは、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の
炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基等を
、ハロゲン原子としては塩素、臭素、弗素及び沃素原子
を、フェニル低級アルキル基としては、ベンジル、フェ
ネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、
１−メチル−２−フェニルエチル、５−フェニルペンチ
ル、６−フェニルヘキシル、２−メチル−３−フェニル
プロピル、１，１−ジメチル−２−フェニルエチル基等
のアルキル部分が炭素数］〜６の直鎖もしくは分枝鎖状
アルキル基であるフェニルアルキル基をそれぞれ例示で
きる。

また置換基として低級アルキル基、フェニル低級アルキ
ル基、フェニル基、低級アルコキシカルボニル基及びハ
ロゲン原子からなる群から選ばれる基を有することのお
るアリル基としては、アリル基の他、例えば２−ブテニ
ル、１−メチルアリル、２−ペンテニル、２−へキセニ
ル基等の低級アルキル基置換アリル基、例えば４−フェ
ニル２−ブテニル、５−フェニル−２−ペンテニル等の
フェニル低級アルキル基置換アリル基、例えば２−フェ
ニル−２−プロペニル、シンナミル基等のフェニル基置
換アリル基、例えば３−エトキシカルボニル−２−プロ
ペニル、３−メトキシカルボニル−２−プロペニル、２
−エトキシカルボニル−２−プロペニル基等の低級アル
コキシカルボニル基置換アリル基及び例えば２−クロロ
−２−プロペニル、３−クロロ−２−プロペニル基等の
ハロゲン置換アリル塞等を例示できる。

本発明方法によれば、既知物質（１）とベンゼンジカル
ボン酸のハーフエステル（２）とを出発物質として用い
、之等の縮合反応により化合物（３）を得、次いで該化
合物（３）より脱Ｒ２基反応を行なわせることによって
文献未記載の化合物（４）を収得できる。該化合物（４
）を経由する時には、前記制癌作用物質（Ａ＞を選択的
にしかもカラムクロマトグラフィー精製等の繁雑な操作
を要することなく、容易且つ生産性よく大量に製造する
ことができる。

以下本発明方法につき詳述すれば、本発明方法において
はまず、化合物（１）と化合物（２）とを縮合反応させ
て化合物（３）を得る。ここで用いられる化合物（２）
中には一部文献未記載の新規化合物が包含され、之等は
対応するジエステルの半加水分解又はベンゼンジカルボ
ン酸のモノアルキル化反応により容易に収得できる。そ
の詳細は後記参考例において詳述する。

上記化合物（１）と化合物（２）との縮合反応は、通常
のアミド結合生成反応に従って実施できる。該アミド結
合生成反応法としては、公知の各種方法、例えば（ａ）
混合酸無水物法、（ｂ）縮合剤を用いる方法、（Ｃ）酸
無水物法、（ｄ）力ルボン酸ハライド法等を例示できる
。上記（ｂ）の方法に用いられる縮合剤としては、Ｎ、
Ｎ’ジシシクヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ＞を代表
例として挙げることができ、他に例えば１−メチル−２
−フルオロピリジニウム　メタンスルホネート、ヨウ化
１−メチル−２−クロロピリジニウム、四ホウフッ化１
−エチルー２−ブロムピリジニウム、１，３−ジメチル
−２−フルオロピリジニウム　トシレート等の２−ハロ
ゲノ−１−アルキルピリジニウム塩や、例えば塩化Ｎ、
Ｎ−ジメチルクロロメチレンイミニウム、Ｎ、Ｎ、Ｎ’
Ｎ′−テトラメチルクロロホルムアミジニウム、塩化Ｎ
、Ｎ−ジフェニルクロロフェニルメチレンイミニウム等
のイミニウム塩等を例示できる。

尚、上記各種の方法の実施の際には、化合物（２）はそ
のアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、
リチウム塩等の形態でも、遊離形態と同様に使用するこ
とができる。

上記各方法の内では、特に（ｄ）カルボン酸ハライド法
が好ましく、この方法はより具体的には化合物（２）を
予め適当なハロゲン化剤を用いたハロゲン化反応によっ
て酸ハライドとした後、この酸ハライドと化合物（１）
とを反応させることにより実施される。

上記化合物（２）のハロゲン化反応は、適当な溶媒の存
在下又は非存在下に適当なハロゲン化剤を用いて実施で
きる。ここで用いられる溶媒としては、反応に悪影響を
与えない各種のもの、例えばアセトニトリル等のニトリ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル
等のエステル類等を例示できる。またハロゲン化剤とし
ては、カルボキシル基の水酸基をハロゲンに代え得る通
常のもの、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキ
シ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、塩化オキサリル
等を使用でき、該ハロゲン化剤の化合物（２）に対する
使用量は、無溶媒下での反応の場合は大過剰量、溶媒中
での反応の場合は一般に少なくとも等モル量程度、好ま
しくは等モル量〜３倍モル量程度の範囲から選択される
のがよい。上記ハロゲン化反応は通常Ｏ〜２００℃程度
、好ましくは室温〜８０’Ｃ程度の温度条件下に実施さ
れ、一般に約１５分〜２４時間程度で完結する。

また上記のごとくして得られる化合物（２）のハライド
と化合物（１）との縮合反応は、適当な脱酸剤の存在下
に、適当な溶媒中で実施できる。

ｌＢ［剤としては通常用いられるもの、例えば炭酸水素
ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩
基性化合物及びトリエチルアミン、４−（Ｎ、Ｎ−ジメ
チル）アミノピリジン、ピリジン等の有機塩基性化合物
を使用できる。溶媒としては反応に悪影響を与えない各
種の有機溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン
等のエーテル類、アセトニトリル等の二１〜リル類、ベ
ンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン
、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類
、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等を使用で
きる。化合物（１）に対する化合物（２）の使用量は特
に限定されないが、通常少なくとも等モル量程度、好ま
しくは等モル−３倍モル量程度の範囲から選択されるの
がよい。反応温度は一般に一３０〜１００℃程度、好ま
しくは室温〜１００℃程度とされるのがよく、反応は約
１０分〜２０時間程度で完結する。

上記縮合反応により得られる化合物（３）からの脱Ｒ２
基反応は、通常の還元反応及び加水分解反応に従って実
施することができ、特に接触還元反応及び脱アルキル化
反応によるのが好適である。

該接触還元反応は、より詳しくは適当な還元触媒、例え
ばパラジウム黒、水酸化パラジウム、パラジウム−炭素
、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−アルミナ等
のパラジウム触媒や酸化白金、白金−炭素等の白金触媒
ヤラネーニッケル等のニッケル触媒等を用いて実施でき
る。上記還元触媒の使用量は被還元物質重量に対して１
〜１００重量％、好ましくは１〜２０重量％の範囲から
選択されるのかよい。また、上記接触還元反応は１〜１
０気圧、好ましくは１〜５気圧の範囲の水素圧下に行な
われるのがよく、反応溶媒としては、反応に悪影響を与
えない各種の有機溶媒、例えばジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、酢酸エステル、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等を用いることが
できる。反応温度条件としては、一般に一３０’Ｃ〜１
００’Ｃ程度、好ましくは室温〜１００℃程度が採用さ
れ、反応は約１０分〜２４時間程度で完結する。

上記脱アルキル化反応の内、脱ベンジル化反応は、例え
ば塩化アルミニウム、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、ヨ
ウ化トリメチルシリル、塩化トリメチルシリル−ヨウ化
ナトリウム等のルイス酸を、原料化合物に対して少なく
とも等モル量、好ましくは等モル−３倍モル量程度用い
て、反応に悪影響を与えない各種の有機溶媒、例えばジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセト
ニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エステル等のエステ
ル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等
の非プロトン性極性溶媒等を用いることができる。反応
温度条件としては、一般に一３０°Ｃ〜１００’Ｃ程度
、好ましくは室温〜１００°Ｃ程度が採用され、反応は
約１０分〜２４時間程度で完結する。

また上記脱アルキル化反応の内、脱アリル化反応は、例
えば代表的には０価のパラジウム錯体を用いて行なうこ
とができる。該パラジウム錯体の配位子としてはトリフ
ェニルホスフィン等の芳香族置換ホスフィン、ビス（ジ
フェニルホスフィノ）エタン、ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）プロパン等のジホスフィン化合物、ベンゾニトリ
ル等のニトリル類等を例示でき、上記パラジウム錯体と
しては代表的には例えばテトラキス１〜リフエニルホス
フインパラジウム（Ｏ）、ヒスしビス（ジフェニルホス
フィノ）エタン］パラジウム（０）等を例示できる。之
等パラジウム銘体は例えば酢酸パラジウム−トリフェニ
ルホスフィン等のように反応系内で用時調製されるもの
でおってもよい。また０価パラジウムとしてはパラジウ
ム−炭素等の担体上に吸着させたものを使用することが
できる。

上記Ｏ価パラジウム銘体の使用量は通常触媒量がら原料
化合物の５倍重量程度、好ましくは触媒量〜等モル量程
度の範囲から選択されるのがよい。

上記脱アリル化反応は、前記脱ベンジル化反応と同様の
溶媒中で、同様の反応条件下に実施することができる。

更に上記反応系内には例えば２−エチルヘキザン酸カリ
ウム等のカルボン酸塩を添加剤として添加させることも
可能である。

かくして本発明の目的とする化合物（４）を収得できる
。

上記各反応工程で得られる目的化合物は通常の分離手段
、例えば再沈澱法、再結晶法等により反応系内より容易
に分離でき、特に本発明方法ではその分離、精製がカラ
ムクロマトグラフィー等の繁雑な操作によることなく非
常に容易に行ない１ｑる利点がある。

上記本発明方法により得られる化合物（４）を経由する
制癌作用物質（Ａ＞の製造は、後記参考例に詳述する通
りであり、例えば該化合物（４）と−放火 （式中Ｒ３は水素原子又はトリ（低級アルキル）シリル
基を示す。〕 で表わされる化合物とを縮合反応させることにより実施
できる。

該縮合反応は、Ｒ３か水素原子の場合は、前記した化合
物（１）と化合物（２）の反応と同様の条件下に実施で
きる。また、Ｒ３がトリ（低級アルキル）シリル基の場
合は、適当な溶媒、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリ
ル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化
水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素類等の非プロトン性有機溶媒中で、
或いは無溶媒下で、通常−３０〜１００℃程度、好まし
くは室温〜６０’Ｃ程度の温度条件下に、約１〜２０時
間程度を要して行ない得る。また、この反応においては
例えば塩化アルミニウム、塩化第二錫、塩化亜鉛等のル
イス酸の触ＩＩを用いることもできる。化合物（４）に
対する化合物（５）の使用量は通常少なくとも等モル量
程度、好ましくは等モル量〜３倍モル量程度とするのが
適当である。

上記反応により目的とする制癌作用を有する化合物（Ａ
＞を収得できる。該化合物（Ａ＞は、通常の分離手段、
例えば再沈澱法、再結晶法等により容易に反応系内より
分離、精製でき、かくして得られる化合物（Ａ）は、通
常の一般的な医薬製剤の形態で人を含む吐乳動物に投与
され、所望の優れた制癌効果を奏し得る。

実　　施　　例 以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明方法に
従う実施例並びに該実施例において用いる出発原料の製
造例及び実施例に従い得られた化合物からの制癌作用物
質の製造例を参考例として挙げる。

参考例　１ （１）イソフタル酸　モノ−ｐ−メトキシベンジルエス
テルの製造 インフタロイルジクロライト２０ｇを、塩化メチレン３
００ｍ２に溶解させ、これに４−メトキシベンジルアル
コール２９．９５０を加え、更に氷冷してトリエチルア
ミン３０．２ｍＱを滴下した。混合物を室温で２０分間
放置後、不溶物を消去し、炉液を水洗し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥後、蒸発乾固させた。残渣をアセトン８
００ｍＱに加温溶解させ、これに水酸化ナトリウム４．
３２ＣＩ水溶液３００　ｍＱを加え、還流させた。１時
間後、放冷して塩化メチレンで抽出し、水層を２Ｎ−塩
酸でＤＨ約４に調節し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧留去した。残渣にイソプロピルエーテル加え
て結晶化させて、無色針状晶の目的化合物１６、Ｏｑ（
収率５６．７％）を得た。

融点：１３９°Ｃ （２）インフタル酸　モノベンジルエステルの製造 イソフタロイルジクロライド１５ｑ１塩化メチレン２０
０ｍＱ、ベンジルアルコール１６．８ｍＱ及びトリエチ
ルアミン２２．７１１１９を用いて、上記（１）と同様
にしてジエステル化反応を行なった後、アセトン１５０
回、水酸化ナトリウム３．２５ｇ及び水７０ｍＱをそれ
ぞれ用いて同様にして、無色針状晶の目的化合物４．２
４Ｑ（収率２２．４％）を得た。

融点：１０７〜１０８℃ （３）イソフタル酸　モノアリルエステルの製造イソフ
タロイルジクロライド１０ＣＩ、塩化メチレン１５０ｍ
１２、アリルアルコール７．３７ｍＱ及びトリエチルア
ミン１５．１ｍＱを用いて、上記（１）と同様にしてジ
エステル化反応を行なった後、アセトン３６０ｍＱ、水
酸化カリウム３．０４０及び水１２０ｍ１２をそれぞれ
用いて同様にして、無色針状晶の目的化合物５．９４ｇ
（収率５８．５％）を得た。

融点；１０４〜１０５℃ （４）イソフタル酸　モノベンジルエステルの製造 イソフタル１ｍ１ｇ、ヨウ化ナトリウム０．９０及び炭
酸水素ナトリウム０．５５ＣＩをＮ、　Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍＱに加え、更にベンジルク
ロライド０．７ｍＱを加え、８０’Ｃで反応させた。５
時間後、氷冷して反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水層を２Ｎ−塩酸で
中性〜Ｄ）−１約４に調節し、酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチル層をチオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、蒸発乾固さ
せた。残渣にアセトニトリル２０ｍＱを加え、空温で３
０分間撹拌し、不溶物を炉別した。炉液を濃縮乾固し、
ヘキサンより取出して、目的化合物５７２．５ｍａ（収
率３７．１％）を得た。

（５）イソフタル酸　モノアリルエステルの製造イソフ
タル１１ｃ！、アリルブロマイド０．５７ｍＱ、炭酸水
素す１〜リウム０．５５Ｑ及びＤＭＦ’ｌＯｍｆ２を用
いて、上記（４）と同様にして、目的化合物２８０＋ｎ
ｇ（収率２２．５％〉を得た。

（６〉イソフタル酸　モノ−ｐ−メトキシベンジルエス
テルの製造 イソフタル酸１ｇ、ｐ−メトキシベンジルクロライド０
．９ｍＱ、ヨウ化ナトリウム０．９９９、ＤＭＦｌｏｍ
（２及び炭酸水素ナトリウム０．５５ＣＩを用いて、上
記（４）と同様にして、目的化合物３６０ｍｇ（収率２
０．９％）を得た。

参考例　２ （１）１−エトキシメチル−３−（３−ベンジルオキシ
カルボニル）ヘンシイルー５−フルオロウラシル［化合
物５ａ］の製造 イソフタル酸　モノベンジルエステル２０ＣＩを、塩化
メチレン２００ｍＱに懸濁させ、この懸濁液に空温下に
、塩化チオニル６．８３＋ｎＱ及びＤＭＦｏ、３ｍＱを
加え、２時間加熱還流し、その後、氷冷して１−エトキ
シメチル−５−フルオロウラシル（ＥＭＦＬＩ）９．８
０及びトリエチルアミン２１．７１ＴＩＱを加えて再び
還流した。

１．５時間後、氷冷し、不溶物を炉別し、炉液を蒸発乾
固した。残渣に酢酸エチルを加えて溶解させ、水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した
。残渣をメタノール３０ｍＱ及び酢酸エチル３ｍＱの混
液より結晶化させて、−次晶１６．６１Ｑ及び二次品３
．０４ｇ、合計１９．６５ｇ（収率８８．５％）の無色
粒状品の目的化合物を得た。

融点：９６．５〜９７．５°Ｃ （２）１−エトキシメチル−３−（３−（４−メトキシ
ベンジル）オキシカルボニル ゾイル−５−フルオロウラシル［化合物５ｂ］の製造 イソフタル酸　モノ−ｐ−メトキシベンジルエステル８
．７５Ｃｌ、塩化メチレン９０ｍＱ，塩化チオニル２．
６２ｍＱ．ＤＭＦ　　０．２３ｍＱ、ＥＭＦｔＪ　　３
．７５Ｃ］及びトリエチルアミン１１、１鵬を用いて、
上記（１）と同様にして、７、８５ｇ（収率８６．３％
）の無色粒状品の目的化合物を得た。

融点：１１２〜１１４℃ （３）１−■トキシンチル−３−（−アリルオキシカル
ボニル）ベンゾイル−５−フルオロウラシル［化合物５
Ｇ］の製造 イソフタル酸　七ノーアリルエステル ５．４４Ｃ］、塩化メチレン６０ｍ（２、塩化チオニル
２．３１＋ｎＱ、　ＤＭＦ　　０．２ｍＬ　ＥＭＦＵ３
．３１Ｃ１及びトリエチルアミン９．８ｍＧを用いて、
上記（１）と同様にして、５．５５ＣＩ（収率８３．８
％）の無色粒状品の目的化合物を得た。

融点：９５〜９６．５℃ 実施例　１ １−エトキシメチル−３−（３−カルボキシ）ベンゾイ
ル−５−フルオロウラシル［化合物６］の製造 化合物５ａの２０を酢酸エチル１５ｍＱに溶解させ、こ
れに１０％パラジウム−炭素０．２ＣＩを加え、１気圧
下に室温で１時間接触水素還元を行なつた。上記１時間
の反応の後、触媒を炉別し、漬液を濃縮し、残渣を塩化
メチレン−イソプロピルエーテルから結晶化させ、無色
粉末品の目的化合物１．４２Ｑ　（収率９０．０％）を
得た。

融点：１５１〜１５２°Ｃ 実施例　２ 化合物５ｂの１ｇを酢酸エチル２０ｍＱに溶解させ、こ
れに１０％パラジウム−炭素０．０５ＣＩを加え、１気
圧下に室温で３時間接触水素還元を行なった。上記３時
間の反応の後、触媒を炉別し、漬液を濃縮し、残漬にア
セトニトリルを加え、不溶物を炉別した。アセトニトリ
ル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４０＋ｎＱに注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、水層を２Ｎ塩酸でｐＨ約１〜
２に調節し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル槽を飽
和食塩水で洗浄後、無水Ｆａ酸ナトリウム上で乾燥し、
溶媒を減圧留去し、残渣を塩化メチレン−イソプロピル
エーテルから結晶化させて、目的化合物［化合物６］７
３０ｍｇ（定量的）を得た。

融点：１５１〜１５２°Ｃ 実施例　３ 化合物５ｂの７２０ｍｇ及びヨウ化すｉ・リウム４７０
ｍｇを、苗温下にアセトニトリル２０ｍＱに溶解させ、
これに１〜リメチルシリルクロライド０．４ｍＱを加え
、加熱還流下に４０分間反応させた。その後、放冷して
炭酸水素ナトリウム７８５ｍｇ−水４０ｍＱ液中に反応
液を入れ、３０分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。水
層を２Ｎ塩酸でｐＨ約４に調節し、酢酸エチルで抽出し
、酢酸エチル層をチオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
、溶媒を減圧留去した。残渣を塩化メチレンイソプロビ
ルエーテルから結晶化させて、目的化合物［化合物６］
４４０ｍｇ（収率８２．９％）を得た。

融点：１５１〜１５２°Ｃ 実施例　４ 化合物５Ｇの１０及びテトラキストリフェニルホスフィ
ンパラジウム（０）３０．７ｍｃ＋の酢酸エチル１０ｍ
Ｑ及び塩化メチレン５１１１Ｑ溶液に、２−エチルヘキ
サン酸カリウムー０．５Ｍ酢酸エチル溶液７．９７ｍＱ
を加え、室温で１．５時間反応させた。その後、水を加
えて生成塩を溶解させ、水層を分液した。水層を２Ｎ塩
酸でｐＨ約３〜４にし、酢酸エチル抽出を行ない、酢酸
エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水Ｗｔ酸ナトリウム
上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を塩化メチレン
−イソプロピルエーテルから結晶化させて、目的物［化
合物６］７７０ｍｇ（収率８６．２％）を得た。

融点：１５１〜１５２°Ｃ 参考例　３ ３−　（３−（６−ペンゾイルオキシー３−シアン２−
ピリジルオキシカルボニル）ベンゾイル）１−エトキシ
メチル−５−フルオロウラシル［化合物７１の製造 （１）　化合物６の５００ｍｇを塩化メチレン２゜ｍＱ
に懸濁下、空温下で塩化スルホニル０．１３ｍＱ及びＤ
ＭＦｏ、０１ｍＱを加え、２時間加熱還流した。その後
、氷冷し、２，６〜ジヒドロキシ−３−シアノピリジン
３９０ｍｇ及びトリエチルアミン０．５ｍＱを順次加え
、空温で１時間反応させた。その後、塩化メヂレン層を
飽和食塩水で洗浄し、無水５ＡｌｌＱナトリウム上で乾
燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エヂルージエチ
ルエーテルより結晶化させて、無色粉末の目的物［化合
物７］７７０ｍｇ（収率９２．７％）を得た。

融点：１６４〜１６８°Ｃ （２）　２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフ
ルオロ小レート３２８ｍｇの酢酸エチル５ｍＱ懸濁液に
、化合物６の３３６１１１ｇ、２−ヒドロキシ−６−ペ
ンゾイルオキシー３−シアノビリジン３６０ｍＣｌ及び
トリエチルアミン０．３３ｍＱを、空温下に順次加え、
そのまま２時間反応させた。反応液を水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減圧留去した。

残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルより結晶化させて
、目的物［化合物７］４７４．２ｍ。

（収率８４．９％）を得た。

（以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は低級アルコキシ低級アルキル基を示す。 〕 で表わされる化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾２はベンゼン環上に低級アルキル基、低級ア
   ルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる置
   換基の１〜３個を有することのあるフェニル低級アルキ
   ル基又は置換基として低級アルキル基、フェニル低級ア
   ルキル基、フェニル基、低級アルコキシカルボニル基及
   びハロゲン原子からなる群から選ばれる基を有すること
   のあるアリル基を示す。〕で表わされる化合物とを反応
   させて得られる一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は上記に同じ。〕 で表わされる化合物を脱保護して、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は上記に同じ。〕 で表わされる化合物を得ることを特徴とする５−フルオ
   ロウラシル誘導体の製造法。