JPH02115177A

JPH02115177A - スフィンゴシン誘導体の製造方法及び中間体とその製造法

Info

Publication number: JPH02115177A
Application number: JP63265862A
Authority: JP
Inventors: Toshiyuki Inazu; 敏行稲津; Takashi Yamanoi; 孝山ノ井
Original assignee: Noguchi Institute
Current assignee: Noguchi Institute
Priority date: 1988-10-21
Filing date: 1988-10-21
Publication date: 1990-04-27
Anticipated expiration: 2009-10-05
Also published as: JPH0678325B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はスフィンゴシン誘導体の製造方法及び中間体と
その製造法に間する。詳しくは一般式（Ｉ）で示される
中間体とこれを一般式（ｎ）で示（Ｒは置換された、ま
たは非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基
、アリール基、アラルキル基を、Ｒ′はアミノ保護基を
示す、）されるホスホン酸エステル誘導体から製造し、次いで中
間体（１）を還元する、一般式（ＩＩＩ）で示されるス
フィンゴシン誘導体の製造方法に間する。

Ｈ（Ｒは置換された、または非置換のアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基を、
Ｒ′はアミノ保護基を示す。）スフィンゴシンはスフィンゴ糖脂質の必須構造である。

スフィンゴ糖脂質は最近生体内で重要な働きを担ってい
ることが明らかになってきている。

例えばガングリオシドＧＱ１ｂと呼ばれるスフィンゴ糖
脂質は神経細胞の分化と深く係わっていることが報告さ
れている。しかしながらこれらスフィンゴ糖脂質は天然
からは極めて微量しか得られずこれらを医薬として利用
するためにはその合成法の開発が不可欠で既に種々のス
フィンゴシンの合成が報告されている。　［Ｄ、５ｈａ
ｐｉｒｏ。

“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ｏｆ　　Ｓｐｈｉｎｇｏ　−
１ｐｉｄｓ”：　　Ｈｅｒｍａｎｎ：　　Ｐａｒｉｓ。

Ｆｒａｎｃｅ、　　１９６９：　　Ｈ，Ｎｅｗｍａｎｎ
＋Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、、９５．４０９８（１
９７３）；　　Ｒ，Ｓ、ＧａｒｉｇｉｐａｔｉａｎｄＳ
、Ｍ、Ｗｅｉｎｒｅｂ、１ｂｉｄ。

１　０５、　　４４９９　　（１９８３）；　　Ｍ、　
　　Ａ。

Ｆｉｎｄｅｉｓ　　　　ａｎｄ　　　　Ｇ、　　　Ｍ。

ＷｈｉＬｅｓｉｄｅｓ、　　　Ｊ、　　　Ｏｒｇ、　　
　Ｃｈｅｍ。

５２、　　２８３８　　（１９８７＞；　　Ｋ、　　　
Ｋｏｉｋｅ。

Ｍ、　　　Ｎ　　ｕ　　ｍ　　ａ　　ｔ　　ａ、　　　
ａ　　ｎ　　ｄ　　　Ｔ、　　　Ｏｇ　　ａ　ｗ　　ａ
＋Ｃａ　　ｒ　　ｂ　　ｏ　　ｈ　　ｙ　　ｄ　　ｒ、
　　　Ｒｅ　　ｓ、　　　、　　］　　５　８．　　１
　１　３（１９８６）：　　Ｍ、　　　Ｋ１５ｏ、　　
　Ａ。

Ｎａｋａｍｕｒａ、　　　Ｙ、　　　Ｔｏｍｉ　　Ｌａ
＋　　　ａｎｄＡ、　　　Ｈａｓｅｇａｗａ、　　　１
ｂｉｄ、　　　、　　１５８゜１０１（１９８６）、　
　参照コこれらの合成法では立体異性体や幾何異性体の混入が著
しく、特にオレフィン部分の合成では（Ｅ）−オレフィ
ン体と（Ｚ）−オレフィン体の混合物が得られるため工
、業的に優れた方法とは言い難い。

一方、スフィンゴ糖脂質を医薬等として実用化する場合
には、これらの類縁体の合成が必須である。しかしなが
ら従来の合成法でスフィンゴシンの異性体を製造しよう
とすれば各異性体に対し各々別の原料が必要である。

本発明者らは上記の観点から鋭意研究した結果、特定の
中間体を経由すれば目的を達し得ることを知り本発明に
到達した。

すなわち本発明の要旨は一般式（ＩＩ）で示されるホス
ホン酸エステル誘導体とアルデヒドを塩基存在下に反応
させ、得られる一般式（Ｉ）で示される中間体とその工
程、及び中間体（ｒ）を還元させ一般式（ＩＩＩ）で示
されるスフィンゴシン誘導体の製造方法である。

以下、本発明の詳細な説明する。

まず、一般式（１）で示される中間体の製造方法につい
て述べる。

原料となる一般式（ＩＩ）で示されるホスホン酸エステ
ル誘導体はＮ−保護−Ｎ、　　Ｏ−イソプロピリデンセ
リンエステルとメチルホスホン酸ジエステルとから常法
により合成することができる。

Ｎ−保護−Ｎ、Ｏ−イソプロピリデンセリンエステルと
しては周知の誘導体を使用できる。具体的には対応する
メチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステル等
を挙げることができる。また、アミノ保護基としては第
３ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキ
シカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル基等の周知の保護基を使用できる。セリンにはＬ一体
、Ｄ一体が存在するが、そのいずれをも、あるいはこれ
らの混合物が使用できることは言うまでもない。

メチルホスホン酸エステルも周知の誘導体を使用できる
。具体的にはジメチルエステル、ジエチルエステル、ジ
フェニルエステル、ジベンジルエステル等を挙げること
ができる。

他の原料となるアルデヒドとしては周知のものを使用で
きる。すなわち、脂肪族アルデヒド、芳香族アルデヒド
のいずれをも使用できる。具体的には、脂肪族アルデヒ
ドとして、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロ
ピルアルデヒド、ブチルアルデヒド、ペンチルアルデヒ
ド、デシルアルデヒド、　トリデシルアルデヒド、テト
ラデシルアルデヒド、ペンタデシルアルデヒド、ヘキサ
デシルアルデヒド等を挙げることが出来る。また、芳香
族アルデヒドとしては、ベンズアルデヒド、ベンジルア
ルデヒド、フェニルエチルアルデヒド等を挙げることが
出来る。また、これらアルデヒドに他の官能基が含まれ
ていても使用できることは言うまでもない。

用いる溶媒としては特に制限はない、具体的にはメタノ
−、ル、イソプロピルアルコール、ジエチルエーテル、
ベンゼン、　トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロ
メタン、ジオキサン、クロロホルム等を挙げることがで
きる。特にアルコール系溶媒とりわけイソプロピルアル
コールが好ましい。

用いる塩基としては周知の塩基を使用できる。

例えば水素化ナトリウム、　トリエチルアミン、水酸化
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ブチルリチ
ウム等を挙げることが出来る。これらの中でも特に炭酸
塩とりわけ炭酸セシウムが有効である。

反応させる際、一般式（ＩＩ）で示されるホスホン酸エ
ステル誘導体とアルデヒド及び塩基のモル比には特に制
限がない。しかし、通常それぞれ等モルあるいはアルデ
ヒドを１．１〜１．３等量使用する。またホスホン酸エ
ステル誘導体やアルデヒドを過剰に用いてもあるいは各
々大過剰使用できることは言うまでもない。

反応温度にも特に制限はないが、通常−１００℃〜６０
℃の範囲である。特に−８０℃〜３０℃の範囲が好まし
い。反応時間は数時間から数十時間の範囲である。

以上の様に合成した中間体（１）はいずれも（Ｅ）−オ
レフィン体で従来法のように（Ｚ）−オレフィン体の混
入は認められなかった。

次に一般式（ＩＩＩ）で示されるスフィンゴシン誘導体
の製造方法について述べる。

上述した様に合成した一般式（１）で示される中間体の
カルボニル基を周知の還元剤で還元すればスフィンゴシ
ン誘導体（ｍ）が得られる。還元剤としては周知の還元
剤を使用できる。具体的には水素化ホウ素ナトリウム、
水素化トリ第２ブチルホウ素リチウム、水素化トリ第２
ブチルホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニ
ウム、９−ボラビシクロ［３，３，１１ノナン等を挙げ
ることが出来る。また、立体選択性を高める等のため臭
化亜鉛、臭化マグネシウム、塩化セリウム等の添加物を
共存させることもできる。

用いる溶媒としては特に制限がない、具体的には前述し
た有機溶媒を使用できる。特にこれらの中でテトラヒド
ロフラン及びテトラヒドロフランとアルコール系溶媒と
の混合溶媒が有効である。

反応させる還元剤のモル比は特に制限がない。

しかし通常はカルボニル基に対し１．０〜ｌＯ等量の範
囲である。

反応温度にも特に制限はないが通常−１００℃〜５０℃
の範囲である。

上記還元反応と原料を組み合わせることにより好ましい
立体異性体の製造をも可能にしている。

以上述べたように合成したスフィンゴシン誘導体（ｍ）
を常法により脱保護すると、スフィンゴシンに誘導でき
る。この脱保護に関しては既に知られている＊　　［Ｐ
、　　Ｇａｒｎｅｒ、　　Ｊ、Ｍ、Ｐａｒｋ、ａｎｄ　
　Ｅ、ＭａｌｅｃｋＬ　　Ｊ、Ｏｒｇ−Ｃｈｅｍ、、５
３．４３９５　（１９８Ｂ）、　　参照］このように本
発明方法はセリンの誘導体から一般式（１）で示される
中間体を経由し、スフィンゴシン誘導体として知られる
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を収率良くまた立体
異性体や幾何異性体の混入もほとんどなく製造できると
いう利点を有しており加えて立体異性体を作り分けるこ
とも可能で、その工業的価値は大である。　　以下、実
施例等を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが本発明
はその要旨を越えない限り、以下の実施例等により何等
の制限を受けるものではない。

圧留去しシリカゲルカラムクロマトにより精製したとこ
ろＮ　−Ｂ　ｏ　ｃ　−Ｎ、　　Ｏ−イソプロピリデン
−Ｌ−セリルメチルホスホン酸ジメチルが油状物質とし
て１．　９３ｇ（５５％）得られた。ＩＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ２）８１．４５（９Ｈ，Ｓ）、　　１−５１（３Ｈ
，ｓ）、　　１．６５（３Ｈ，ｓ）、３゜３３　（２Ｈ
，ｄｄ、　　Ｊ＝９．２２Ｈｚ）、　　　３゜８０　（
６Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝１１Ｈｚ）。

参考例　ｌメチルホスホン酸ジメチル１．４９ｇ（１２ｍｍ０１）
をテトラヒドロフラン４０ｍ１に溶解させ、−７８℃に
冷却し、これに１．５７Ｍブチルリチウム／ヘキサン溶
液を７．７ｍ１滴下した６次いでＮ　−Ｂ　ｏ　ｃ　−
Ｎ、　　Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−セリンメチルエス
テル２．５９ｇ（１０ｍｍ。

Ｉ）を加えた０反応温度を一夜かけて室温まであげ、常
法により酢酸エチルで抽出した。溶媒を減水冷下、参考
例１で合成したホスホン酸エステル０．７３ｇ　（２，
１ｍｍｏ　ｌ）と炭酸セシウム０．７８ｇ（２，４ｍｍ
ｏｌ）をイソプロピルアルコール９ｍｌに懸濁させ、こ
れにテトラデシルアルデヒド０．　６７ｇ　（３，’　
　２ｍｍｏｌ）を加え一夜室温で反応させた。常法によ
り酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトで精製したとこ
ろ目的とするオレフィン体が０．７９ｇ（８６％）得ら
れた。　　口ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　　δ　１４．　
　１．　　２２゜７、　２４．　３．　２５．　３．　
２６．　１．　２７．　５゜２Ｂ、　　１．２８．３．
２９．２．２９．４．２９゜６、　３２．　０．　３２
．　７．　３３．　８．　６４．　１゜６４、　８．　
６５．　８．　８０．　５．　９５．　１．　１２５、
　８．　１４９．　４．　１５１．　８．　１９６．　
３゜実施例１で合成したオレフィン体５６．５ｍｇ（０
，１３ｍｍｏ＋）を０．４Ｍ塩化セリウム／テトラヒド
ロフラン−メタノール（２：１）溶液０．３３ｍ１に溶
解させた。これに水素化ホウ素ナトリウム５ｍｇ　（０
，１３ｍｍｏ　Ｉ　）を室温で加えた。５分後５％クエ
ン酸溶液で反応を停止させ、常法によりエーテルで抽出
し、シリカゲルカラムクロマトで精製したところ、Ｎ　
−Ｂ　ｏ　ｃ　−Ｎ。

０−イソプロピリデン−Ｄ−ｅｒｙｔｈｒｏ−Ｃ１８−
スフィンゴシンがそのｔｈｒｅＯ体との混合物として９
２％得られた。＋３ＣＮＭＲより求めた異性対比は５：
　　Ｉ　Ｔ！ｅ　ｒ　ｙ　ｔ　ｈ　ｒ　ｏ体が優先して
いた。目ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１３５．２（ｔｈｒ
ｅＯ）、　　１３３．４　（ｅｒｙｔｈｒｏ）。

実施例　３実施例１で合成したオレフィン体１３１．２ｍｇ（０，
３ｍｍｏ＋）をテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解させ、
−７８℃で１．ＩＭ水素化トリ第２ブチルホウ票リチウ
ム／テトラヒドロフラン溶液０、　３３ｍ１　　（０，
３６ｍｍｏ　＋＞を滴下した。

反応温度を一夜かけて室温まであげ、常法により抽出し
実施例２と同様に精製したところ、収＄９０％異性対比
３：ｌでｔｈｒｅＯ体が優先した。

特許出願人　財団法人　野口研究所

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（ I ）で示されるスフィンゴシン合成中間
体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（Ｒは置換された、または非置換のアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基を、
Ｒ’はアミノ保護基を示す。）２、Ｒ’で示されるアミノ保護基が第３ブチルオキシカ
ルボニル基である事を特徴とする特許請求の範囲第１項
記載の中間体。３、一般式（II）で示されるホスホン酸エステル誘導体
とアルデヒドを塩基存在下に反応させることを特徴とす
る特許請求の範囲第１項記載の中間体の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（Ｒは置換された、または非置換のアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基を、Ｒ’はアミノ保護基を示す。）４、塩基として炭酸セシウムを用いることを特徴とする
特許請求の範囲第３項記載の製造方法。５、特許請求の範囲第３項記載のホスホン酸エステル誘
導体から特許請求の範囲第１項記載の中間体とし、これ
を還元する事を特徴とする一般式（III）で示されるス
フィンゴシン誘導体の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（Ｒは置換された、または非置換のアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基を、
Ｒ’はアミノ保護基を示す。）