JPH02115123A - ５‐（４‐クロロフェニル）‐２，４‐ジメチル‐３ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐チオンによる血小板増加症の処置 - Google Patents
５‐（４‐クロロフェニル）‐２，４‐ジメチル‐３ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐チオンによる血小板増加症の処置Info
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- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
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- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメ
チル−３Ｈ１，２，４−トリアゾール−３−チオンの投
与による血小板増加症の新規な治療法に関する６更に詳
しくは、本発明は式 （：３ の化合物又はその互変異性体の投与による、血小板増加
症の処置と血小板増加症から生ずる血栓症及び出血の予
防に関する。
チル−３Ｈ１，２，４−トリアゾール−３−チオンの投
与による血小板増加症の新規な治療法に関する６更に詳
しくは、本発明は式 （：３ の化合物又はその互変異性体の投与による、血小板増加
症の処置と血小板増加症から生ずる血栓症及び出血の予
防に関する。
血小板増加症は、末梢血管中で血小板数が増加する症状
である。血栓性血小板増加症では、増加した血小板数が
血管内の凝塊形成をもたらすが、この症状は慢性骨髄増
殖性疾患と最も一般的に関連している。骨髄増殖性疾患
の例は、原発性血小板面層、真性多血球血症、及び慢性
骨髄性白血病を包含する。原発性向小板面病は本態性血
小板面層、特発性血小板面層、出血性血小板面層及び１
核細胞性白血病としても知られており、外部及び紹織内
での自然発生的出血を起こす。真性多血球血症は、赤血
球容積の増加と全血）α量の増加の両方を伴う。Ｍ１蔓
血小機の増加は、応答プロセスとも関連している。牌諦
出、外科手術、炎症、鉄不足、又は出血への応答プロセ
スでは、血小板は典型的には／、１．１当たり１００万
を越える。血小板増加症のこの水準は、光圧性動脈疾患
や持続的不動性状態のような追加の危険因子がなければ
、血栓症の傾向をほとんと伴わない。慢性骨髄増殖性疾
患では、循環血小板数はしはしばＩｔ ｌ当たり５００
万に近い。このような多数血小板との関連で、出血のほ
かに血栓症がしはしば見られる。血栓症は、慢性骨髄増
殖性Ｉ″ｉｌ：患をもつ患者の循環面ｉα中で、自然発
生的に起こる血小板凝集のためであると推定されている
。処置を取らなければ、血栓症は足指の虚血病変、肺塞
栓症、卒中、及び死に至ることさえある。
である。血栓性血小板増加症では、増加した血小板数が
血管内の凝塊形成をもたらすが、この症状は慢性骨髄増
殖性疾患と最も一般的に関連している。骨髄増殖性疾患
の例は、原発性血小板面層、真性多血球血症、及び慢性
骨髄性白血病を包含する。原発性向小板面病は本態性血
小板面層、特発性血小板面層、出血性血小板面層及び１
核細胞性白血病としても知られており、外部及び紹織内
での自然発生的出血を起こす。真性多血球血症は、赤血
球容積の増加と全血）α量の増加の両方を伴う。Ｍ１蔓
血小機の増加は、応答プロセスとも関連している。牌諦
出、外科手術、炎症、鉄不足、又は出血への応答プロセ
スでは、血小板は典型的には／、１．１当たり１００万
を越える。血小板増加症のこの水準は、光圧性動脈疾患
や持続的不動性状態のような追加の危険因子がなければ
、血栓症の傾向をほとんと伴わない。慢性骨髄増殖性疾
患では、循環血小板数はしはしばＩｔ ｌ当たり５００
万に近い。このような多数血小板との関連で、出血のほ
かに血栓症がしはしば見られる。血栓症は、慢性骨髄増
殖性Ｉ″ｉｌ：患をもつ患者の循環面ｉα中で、自然発
生的に起こる血小板凝集のためであると推定されている
。処置を取らなければ、血栓症は足指の虚血病変、肺塞
栓症、卒中、及び死に至ることさえある。
これらの新生物−血小板増加症患者への１５１行の臨床
的処置法は、１タリ定値がμｍ当たり＋００万を越えた
とき、Ｊｔｎ小板数を下げることである。選ばれる処置
は、現在のところ、放利性燐やアルキル化剤を使用する
骨髄抑制療法と連係させた同時的血小板フェレシス（ｐ
ｈｅｒｅｓｉｓ）である。この同時的治療法の欠点は、
この後者の療法が入院と技術的助力を必要とし、前者の
治療は白血病誘発応答を強めることがよく認められてい
る点である。
的処置法は、１タリ定値がμｍ当たり＋００万を越えた
とき、Ｊｔｎ小板数を下げることである。選ばれる処置
は、現在のところ、放利性燐やアルキル化剤を使用する
骨髄抑制療法と連係させた同時的血小板フェレシス（ｐ
ｈｅｒｅｓｉｓ）である。この同時的治療法の欠点は、
この後者の療法が入院と技術的助力を必要とし、前者の
治療は白血病誘発応答を強めることがよく認められてい
る点である。
この症状に対するより望ましい薬学的な取組み方は、何
らの副作用なしに血小板個体数を低下させる直接的な特
定効果をもった薬物の投与であろう。現在、所望の血小
板減少効果をもった少なくとも二つの薬剤、すなわちヒ
トロキシュリアとアナブレライトが、慢性骨髄性白血病
、巴と関連した血小板増加症の処置において評価されて
いる。ヒトロキシュリアの場合、顆粒球減少症が望まし
くない副作用であり、またこの薬剤が白血病を誘発する
潜在力をもつことに理論的な懸念もある。アナブレライ
ト、すなわち６．７−シクロロー１，５−ジヒドロイミ
ダソ［２，１−ｂｌキナソリン−２（３＋１）−オン−
塩酸塩は、現行では一日１．５−４．０ ｍｇの維持投
与量で一日４回投与され、処置開始後約５日で血小板数
を低下させるかなりの効果が出てくる。しかし、頭痛や
悪心の一時的副作用のほか、この薬剤の高めの投与量は
有力な凝集を起こすことがある。合衆国特許第４．７４
３，４４５号は、アルファ・インターフェロンが血小板
血症の処置に使用できること、しかし、それが白血球数
を減少させることもフドしている。
らの副作用なしに血小板個体数を低下させる直接的な特
定効果をもった薬物の投与であろう。現在、所望の血小
板減少効果をもった少なくとも二つの薬剤、すなわちヒ
トロキシュリアとアナブレライトが、慢性骨髄性白血病
、巴と関連した血小板増加症の処置において評価されて
いる。ヒトロキシュリアの場合、顆粒球減少症が望まし
くない副作用であり、またこの薬剤が白血病を誘発する
潜在力をもつことに理論的な懸念もある。アナブレライ
ト、すなわち６．７−シクロロー１，５−ジヒドロイミ
ダソ［２，１−ｂｌキナソリン−２（３＋１）−オン−
塩酸塩は、現行では一日１．５−４．０ ｍｇの維持投
与量で一日４回投与され、処置開始後約５日で血小板数
を低下させるかなりの効果が出てくる。しかし、頭痛や
悪心の一時的副作用のほか、この薬剤の高めの投与量は
有力な凝集を起こすことがある。合衆国特許第４．７４
３，４４５号は、アルファ・インターフェロンが血小板
血症の処置に使用できること、しかし、それが白血球数
を減少させることもフドしている。
５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３１
１−１，２，４−トリアゾール−３−チオンは、血小板
増加症と戦うことが既に示された化合物類のもつ有毒な
副作用なしに、血液中の血小板個体数を低下させること
が、今や発（−Ｌされた。５−（４−クロロフェニル）
−２，４−ジメチル−３）１−１．２．４− トリアソ
ール−３−チオンは、抗うつ作用を示すことが既にわか
っている。この化合物の抗うつ剤としての有用性とその
製法は、１９８７年５月１５日に出願された係属中の合
衆国特許用順番号第５１，１０１号と第５１，１０３号
、及び１９８７年８月１９日に出願された出願番号第８
７．０１８号に記述されており、これらは参照により本
例ｌ！Ｉ書に取り入れられている。
１−１，２，４−トリアゾール−３−チオンは、血小板
増加症と戦うことが既に示された化合物類のもつ有毒な
副作用なしに、血液中の血小板個体数を低下させること
が、今や発（−Ｌされた。５−（４−クロロフェニル）
−２，４−ジメチル−３）１−１．２．４− トリアソ
ール−３−チオンは、抗うつ作用を示すことが既にわか
っている。この化合物の抗うつ剤としての有用性とその
製法は、１９８７年５月１５日に出願された係属中の合
衆国特許用順番号第５１，１０１号と第５１，１０３号
、及び１９８７年８月１９日に出願された出願番号第８
７．０１８号に記述されており、これらは参照により本
例ｌ！Ｉ書に取り入れられている。
経口投与された５−＜４−クロロフェニル）−２，４−
ジメチル−３８−１，２，４−トリアゾール−３−チオ
ンの研究は、ラットでは一日当たり４０−３６０ ｍ３
１ｋｇの投与量で２週間後に、また犬では５−５０ ｍ
３１ｋｇの投与量で１週間後に、投与量と関連する血小
板減少が生じることを立証した。更に犬での研究は、投
与開始後約４８時間に血小板減少が起こり始め、処置の
１週間後に最高水準（ＩＯ，０００ＪＯ，０００／ｃｍ
ｍ）に達し、投与第２週後、比較的変化せずにいること
を示す。
ジメチル−３８−１，２，４−トリアゾール−３−チオ
ンの研究は、ラットでは一日当たり４０−３６０ ｍ３
１ｋｇの投与量で２週間後に、また犬では５−５０ ｍ
３１ｋｇの投与量で１週間後に、投与量と関連する血小
板減少が生じることを立証した。更に犬での研究は、投
与開始後約４８時間に血小板減少が起こり始め、処置の
１週間後に最高水準（ＩＯ，０００ＪＯ，０００／ｃｍ
ｍ）に達し、投与第２週後、比較的変化せずにいること
を示す。
処置を受けたラット及び犬の骨髄中の１核細胞は、対照
動物のそれに比呵するか、又はやや増加しており、薬剤
が血小板生産に異常をもたらさないことを示している。
動物のそれに比呵するか、又はやや増加しており、薬剤
が血小板生産に異常をもたらさないことを示している。
薬剤で誘発される血小板減少は、凝集の結果とも考えら
れない。大の血小板を用いた予備的な生体外研究は、薬
剤が凝集を起こさず、有力な抗凝集性をも有４−ること
をボしている。
れない。大の血小板を用いた予備的な生体外研究は、薬
剤が凝集を起こさず、有力な抗凝集性をも有４−ること
をボしている。
ｆ欠失ては、５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジ
メチル−３１１−１，２，４−トリアソール−３−チオ
ンの種々の投与量を２週間経口段与した犬２匹ずつの群
について、血小板数を比較している。血小板数は、試験
犬及び刻！１り犬の試験前平均（１αと比較した。
メチル−３１１−１，２，４−トリアソール−３−チオ
ンの種々の投与量を２週間経口段与した犬２匹ずつの群
について、血小板数を比較している。血小板数は、試験
犬及び刻！１り犬の試験前平均（１αと比較した。
経口１す４後の犬の血小板数減少
＋２９
５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３１
１−１、２，４−トリアゾール−３−チオンは、吸収が
よく、投与後２時間及び２４時間に集めた血づｎ中に薬
剤の相当な１度が生ずる。このため、化合物は投与後、
持続的な作用期間をもつ。血漿中における薬剤の半減！
１１１は十分な長さであり、血小板減少効果を発揮し維
持する間開中、１日１回の経口投与でよい。
１−１、２，４−トリアゾール−３−チオンは、吸収が
よく、投与後２時間及び２４時間に集めた血づｎ中に薬
剤の相当な１度が生ずる。このため、化合物は投与後、
持続的な作用期間をもつ。血漿中における薬剤の半減！
１１１は十分な長さであり、血小板減少効果を発揮し維
持する間開中、１日１回の経口投与でよい。
概して、化合物は１日当り体重ｋｇ当たり約０．２５−
５０＋Ｉ１ｇの投与頃水準でその血小板減少効果を現わ
すことがＩＩ＋待されるが、当然ながら、症状の程度や
、患者の年齢、また担当診断医が決定するその他の因子
により、各患者に適した正確な投与器間及び最適投薬計
画は影響されよう。一般に、非経口投与量は経口投Ｅ＋
量の約ｌ／４〜Ｉ／２でするへきである。
５０＋Ｉ１ｇの投与頃水準でその血小板減少効果を現わ
すことがＩＩ＋待されるが、当然ながら、症状の程度や
、患者の年齢、また担当診断医が決定するその他の因子
により、各患者に適した正確な投与器間及び最適投薬計
画は影響されよう。一般に、非経口投与量は経口投Ｅ＋
量の約ｌ／４〜Ｉ／２でするへきである。
経口投与には、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、トロ
ーチ剤、散剤、溶液、す濁液叉は乳濁１αのような個体
叉は液体製剤に処方できろ。固体単位適量形式は、例え
ば潤滑剤や、乳糖、庶糖×はコーンスターチのような充
填剤を含有する通常のゼラチン型のカプセルでありうる
。別の態様では、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼ
ラチンのような結合剤、ポテトスターチやアルキニン酸
のような崩壊剤、及びステアリン酸やステアリン酸マグ
ネシウムのような潤滑剤と矧み合わせた乳糖、庶糖及び
コーンスターチのような慣用の錠剤基剤で化合物を錠剤
化できる。
ーチ剤、散剤、溶液、す濁液叉は乳濁１αのような個体
叉は液体製剤に処方できろ。固体単位適量形式は、例え
ば潤滑剤や、乳糖、庶糖×はコーンスターチのような充
填剤を含有する通常のゼラチン型のカプセルでありうる
。別の態様では、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼ
ラチンのような結合剤、ポテトスターチやアルキニン酸
のような崩壊剤、及びステアリン酸やステアリン酸マグ
ネシウムのような潤滑剤と矧み合わせた乳糖、庶糖及び
コーンスターチのような慣用の錠剤基剤で化合物を錠剤
化できる。
非経口投与には、化合物類は薬学担体を伴った生理学的
に受入れられる希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁Ｉαの
注射可能な適量として投与でき、担体は、表面活性剤そ
の他の薬学的に受は入れられる助剤を伴って、又は伴っ
ていない水やアルコール、油その他の受入れられる有機
溶媒のような賦菌液体でありうる。これらの製剤に使用
できる油類の例は、ｈ浦、動植物、ｋは合成起源のもの
、例えば落花生油、大豆油、及び鉱油である。概して、
水、食塩水、デキストロース水溶Ｉα、及び関連の糖溶
イα、エタノールやグリコール類、例えばプロピレング
リコールやポリエチレングリコール、又は２−ピロリド
ンが、特に江別７α用に好ましい液体ＩＱ体である。
に受入れられる希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁Ｉαの
注射可能な適量として投与でき、担体は、表面活性剤そ
の他の薬学的に受は入れられる助剤を伴って、又は伴っ
ていない水やアルコール、油その他の受入れられる有機
溶媒のような賦菌液体でありうる。これらの製剤に使用
できる油類の例は、ｈ浦、動植物、ｋは合成起源のもの
、例えば落花生油、大豆油、及び鉱油である。概して、
水、食塩水、デキストロース水溶Ｉα、及び関連の糖溶
イα、エタノールやグリコール類、例えばプロピレング
リコールやポリエチレングリコール、又は２−ピロリド
ンが、特に江別７α用に好ましい液体ＩＱ体である。
化合物類は、デボーｉｆ躬剤又は移植製剤の形で投与で
き、これらは活性外の持続的放出を可能とするような方
法で処方できる。活性成分はベレットや小円筒形にｒ＝
縮されて、皮下又は筋肉内にデポ−汀刊剤又は移植剤と
して移植できる。移植剤は生物劣化可能なｍ合体類や合
成シリコーン類、例えばダウコーニング・コーポレーシ
ョンで製造されるシリコンゴムのシラスチックのような
不活性材料を使用できる。
き、これらは活性外の持続的放出を可能とするような方
法で処方できる。活性成分はベレットや小円筒形にｒ＝
縮されて、皮下又は筋肉内にデポ−汀刊剤又は移植剤と
して移植できる。移植剤は生物劣化可能なｍ合体類や合
成シリコーン類、例えばダウコーニング・コーポレーシ
ョンで製造されるシリコンゴムのシラスチックのような
不活性材料を使用できる。
化合物を０．２５ないし３０ Ｂ／ｋｇの１日１回酸で
経口投与するのが好ましく 、 ５−２５ ｍｇ／ｋｚ
のＸＩ！Ｉｍがより好ましい。
経口投与するのが好ましく 、 ５−２５ ｍｇ／ｋｚ
のＸＩ！Ｉｍがより好ましい。
実ｌｉｔ！例１２．４−ジメチルチオセミカルパントメ
チルヒドラジン（１６，０ｍｌ、 ３．００ ｘ １０
’モル〉とふるい乾燥エタノール５０＋ｗｌのかきま
ぜたｉ’Ｗ ｊｆｆに、メチルインチオシアネート（２
２，０ｙ、、 ：３．ＯＯｘｌｏ−１モル）とふるい乾
燥エタノール３０ｍ１の溶１夜を滴加した。反応は発熱
的であり、イソチオシアネートを添加しながら穏やかに
還流させる。沈殿物がすぐに生成する。−夜かきまぜて
から、反応物を水浴中で冷却した。次に沈殿物を濾過に
よって集め、やや冷たいイソプロパツールで洗い、吸引
によって乾燥すると、薄黄色の粉末２６．７ ｇ（７５
１）を生した。この材料を水から２同、イソプロパツー
ルから２ ＩＣ！を結晶化させると無色小針品１４．７
ｇ（４＋りを生した。融点＋：３５−＋３７゛ｃ。
チルヒドラジン（１６，０ｍｌ、 ３．００ ｘ １０
’モル〉とふるい乾燥エタノール５０＋ｗｌのかきま
ぜたｉ’Ｗ ｊｆｆに、メチルインチオシアネート（２
２，０ｙ、、 ：３．ＯＯｘｌｏ−１モル）とふるい乾
燥エタノール３０ｍ１の溶１夜を滴加した。反応は発熱
的であり、イソチオシアネートを添加しながら穏やかに
還流させる。沈殿物がすぐに生成する。−夜かきまぜて
から、反応物を水浴中で冷却した。次に沈殿物を濾過に
よって集め、やや冷たいイソプロパツールで洗い、吸引
によって乾燥すると、薄黄色の粉末２６．７ ｇ（７５
１）を生した。この材料を水から２同、イソプロパツー
ルから２ ＩＣ！を結晶化させると無色小針品１４．７
ｇ（４＋りを生した。融点＋：３５−＋３７゛ｃ。
実施例２ １−（４−クロロベンゾイル）−２，４−ジ
メチルチオセミカルバジド ２．４−ジメチルチオセミカルバジド（１，１９ｇ、１
．００に１０−’モル）とピリジン１０１のかきまぜた
溶１αに、塩化４−クロロベンソイル（１，３ｍｌ、
１．０２ｘｌｏ−２モル）を滴加した。反応は黄色に変
わり、穏やかな発熱が認められた。−夜かきまぜてから
、反応物を乾固まで蒸発させると、ｌ＼−シュ色の固体
を生した。３．旧ｇ（９７χ）。これは所望の１−（４
−クロロベンゾイル）−２，４−ジメチルチオセミカル
バジドとピリジン塩酸塩の混合物を表わしている。一般
にこの混合物はそれ以ト精製せずに、次の環化段階に使
用される。純粋な１−（−クロロベンゾイル）−２゜４
−ジメチルチオセミカルバジドを所望する場合は、上の
混合物を水で処理し、溶解しないものを濾過によって集
める。吸引乾燥（々、この材事−１をエタノールから結
晶化させると、からみあった其色針品０３ｇ（４０りヲ
生ｆる。融点２０６−２０８Ｔ、’（分解）。
メチルチオセミカルバジド ２．４−ジメチルチオセミカルバジド（１，１９ｇ、１
．００に１０−’モル）とピリジン１０１のかきまぜた
溶１αに、塩化４−クロロベンソイル（１，３ｍｌ、
１．０２ｘｌｏ−２モル）を滴加した。反応は黄色に変
わり、穏やかな発熱が認められた。−夜かきまぜてから
、反応物を乾固まで蒸発させると、ｌ＼−シュ色の固体
を生した。３．旧ｇ（９７χ）。これは所望の１−（４
−クロロベンゾイル）−２，４−ジメチルチオセミカル
バジドとピリジン塩酸塩の混合物を表わしている。一般
にこの混合物はそれ以ト精製せずに、次の環化段階に使
用される。純粋な１−（−クロロベンゾイル）−２゜４
−ジメチルチオセミカルバジドを所望する場合は、上の
混合物を水で処理し、溶解しないものを濾過によって集
める。吸引乾燥（々、この材事−１をエタノールから結
晶化させると、からみあった其色針品０３ｇ（４０りヲ
生ｆる。融点２０６−２０８Ｔ、’（分解）。
実施例３ ５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメ
チル−３１−１−１，２，４−トリ７ソールー３−チオ
ン実施例２からの１−（４−クロロベンソイル）−２，
４−ジメチルチオセミカルパットとピリジン塩＃＋−の
１：１混合物（混合物：３．旧ｇ）と１モＪＬ、Ｎａ１
ｌＣθ３水溶ｉｉ （１００ｍ１．１．００ ｘ １０
伺モノし）をかきまぜて、還ンなまで暖めた。５時間還
流後、反応を放冷させた。次に、これを’ｔｌ？ｉＲ庫
に数時間入れておき、次いて沈殿物をｔＳ過によって集
めた。集めた材Ｔ４を吸引によって部分的に乾燥してか
ら、デシケータに移し、高真空下に乾燥した。これによ
り所望の生成物はへ−シュ色の粉末２．０１ ｇ（）１
４１）として得られた。これをフラッシュ・クロマトグ
ラフィと、次にイソプロパツールからの結晶化によって
Ｍｌすると、やや黄色がかった小板晶１．７４ ｇ（７
３１）を生じた。
チル−３１−１−１，２，４−トリ７ソールー３−チオ
ン実施例２からの１−（４−クロロベンソイル）−２，
４−ジメチルチオセミカルパットとピリジン塩＃＋−の
１：１混合物（混合物：３．旧ｇ）と１モＪＬ、Ｎａ１
ｌＣθ３水溶ｉｉ （１００ｍ１．１．００ ｘ １０
伺モノし）をかきまぜて、還ンなまで暖めた。５時間還
流後、反応を放冷させた。次に、これを’ｔｌ？ｉＲ庫
に数時間入れておき、次いて沈殿物をｔＳ過によって集
めた。集めた材Ｔ４を吸引によって部分的に乾燥してか
ら、デシケータに移し、高真空下に乾燥した。これによ
り所望の生成物はへ−シュ色の粉末２．０１ ｇ（）１
４１）として得られた。これをフラッシュ・クロマトグ
ラフィと、次にイソプロパツールからの結晶化によって
Ｍｌすると、やや黄色がかった小板晶１．７４ ｇ（７
３１）を生じた。
融点＋１３−１１５℃。
実施例４ ５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメ
チル−３１１−１．２．４− ）す７ゾールー３−チオ
ン５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３
１１−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０，９０
ｇ、 ４．０ ｘ １０−’モル）、ビス（トリシクロ
ヘキシル錫）サルファイド（４，６３ｙ、、 ６．０２
ｘ １０−３モル）及びふるい乾燥トルエン６３１の
室温でかきまぜた？Ｂ液に、注羽器経由でＢＣＩ３の塩
化メチレン溶液（４，１ｍｌ、 ４．１に１０−３モル
）を添加した０次に反応物を１流まて加熱した。−夜還
流後、全反応混合物を５００１丸底フラスコに移し、減
圧下にトルエンを蒸発させた。固体濃縮物をＥｔ２０（
２５０ｍｌ）テスラリー状Ｃシ、ＩＯ＄ＫＦ水溶ｉｆｆ
ｌ ００１を添加した。フラスコを密栓し、二相を振
とうした。その結果、−色固体（恐ら＜ （Ｃ６１１＋
１ ）３ＳｌｌＦ ）が生成し、これを濾過によって
除去した。ろｉαを分離ろうとに移し、ＫＦ水ｊフを分
離した。エーテル層を飽和ＮａＣ１水溶τα（１００ｍ
ｌ）で洗ってから、柵水Ｎ ａ ２５ Ｏ、で乾燥した
。乾Ｉ３！削をｉｌ過によって除去し、ろ漬を減圧下に
蒸発させろと、黄色がかった浦が残り、これは固化して
薄黄色の固体２．０ｇを生じた。浦を２ＸＥＬＯＡｃ／
ＣＨ２Ｃｌ２でのフラッシュ・クロマトグラフィにかけ
ると、−色（かすかに黄色味）固体０．７１ ｇを生じ
た。固体をイソプロパツールから結晶化させると、所望
の生成物を無色板品０．６８ ｇ（７１りとして生じた
。融点＋ １４−１１６℃。
チル−３１１−１．２．４− ）す７ゾールー３−チオ
ン５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３
１１−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０，９０
ｇ、 ４．０ ｘ １０−’モル）、ビス（トリシクロ
ヘキシル錫）サルファイド（４，６３ｙ、、 ６．０２
ｘ １０−３モル）及びふるい乾燥トルエン６３１の
室温でかきまぜた？Ｂ液に、注羽器経由でＢＣＩ３の塩
化メチレン溶液（４，１ｍｌ、 ４．１に１０−３モル
）を添加した０次に反応物を１流まて加熱した。−夜還
流後、全反応混合物を５００１丸底フラスコに移し、減
圧下にトルエンを蒸発させた。固体濃縮物をＥｔ２０（
２５０ｍｌ）テスラリー状Ｃシ、ＩＯ＄ＫＦ水溶ｉｆｆ
ｌ ００１を添加した。フラスコを密栓し、二相を振
とうした。その結果、−色固体（恐ら＜ （Ｃ６１１＋
１ ）３ＳｌｌＦ ）が生成し、これを濾過によって
除去した。ろｉαを分離ろうとに移し、ＫＦ水ｊフを分
離した。エーテル層を飽和ＮａＣ１水溶τα（１００ｍ
ｌ）で洗ってから、柵水Ｎ ａ ２５ Ｏ、で乾燥した
。乾Ｉ３！削をｉｌ過によって除去し、ろ漬を減圧下に
蒸発させろと、黄色がかった浦が残り、これは固化して
薄黄色の固体２．０ｇを生じた。浦を２ＸＥＬＯＡｃ／
ＣＨ２Ｃｌ２でのフラッシュ・クロマトグラフィにかけ
ると、−色（かすかに黄色味）固体０．７１ ｇを生じ
た。固体をイソプロパツールから結晶化させると、所望
の生成物を無色板品０．６８ ｇ（７１りとして生じた
。融点＋ １４−１１６℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、骨髄増殖性疾患にかかった患者に投与するために、
５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−３−チオン又はその互変
異性体の有効量を含む、血小板増加症の処置剤。 ２、骨髄増殖性疾患が本態性血小板血病である、特許請
求の範囲第１項に記載の処置剤。 ３、骨髄増殖性疾患が真性多血球血症である、特許請求
の範囲第１項に記載の処置剤。 ４、骨髄増殖性疾患が慢性骨髄性白血病である、特許請
求の範囲第１項に記載の処置剤。 ５、５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−
３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンが一日当
たり０．２５ないし５０ｍｇ／ｋｇの適量で投与される
べき、特許請求の範囲第１項に記載の処置剤。 ６、５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−
３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンが一日当
たり５−２５ｍｇ／ｋｇの適量で投与されるべき、特許
請求の範囲第５項に記載の処置剤。 ７、５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−
３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンが経口投
与される、特許請求の範囲第１項に記載の処置剤。 ８、５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−
３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンが一日一
回量として投与される、特許請求の範囲第７項に記載の
処置剤。 ９、骨髄増殖性疾患にかかり、高い血小板数をもった患
者において投与するために、５−（４−クロロフェニル
）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−３−チオン又はその互変異性体の有効量を含めてな
る、出血と血栓症の予防剤。 １０、骨髄増殖性疾患が本態性血小板血病である、特許
請求の範囲第９項に記載の予防剤。 １１、骨髄増殖性疾患が原発性多血球血症である、特許
請求の範囲第９項に記載の予防剤。 １２、骨髄増殖性疾患が慢性骨髄性白血病である、特許
請求の範囲第９項に記載の予防剤。 １３、５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル
−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンが一日
当たり０．２５ないし５０ｍｇ／ｋｇの適量で投与され
るべき、特許請求の範囲１項に記載の予防剤。 １４、５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル
−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンが一日
当たり５−２５ｍｇ／ｋｇの適量で投与されるべき、特
許請求の範囲第１３項に記載の予防剤。 １５、５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル
−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンが経口
投与されるべき、特許請求の範囲第９項に記載の予防剤
。 １６、５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル
−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンが一日
一回量として投与されるべき、特許請求の範囲第１５項
に記載の予防剤
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US241,160 | 1981-03-06 | ||
| US07/241,160 US4847276A (en) | 1988-09-06 | 1988-09-06 | Treatment of thromobocytosis with 5-(4-chlorophenyl)-2,4-diemthyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02115123A true JPH02115123A (ja) | 1990-04-27 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (8)
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|---|---|
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| JP (1) | JPH02115123A (ja) |
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| US5489598A (en) * | 1994-06-08 | 1996-02-06 | Warner-Lambert Company | Cytoprotection utilizing aryltriazol-3-thiones |
| KR100385380B1 (ko) * | 1995-04-20 | 2003-10-10 | 아벤티스 파마슈티칼스 인크. | 3-페닐-1,4-디알킬-1,2,4-트리아졸륨염및항우울제로서의이의용도 |
| US6103740A (en) * | 1997-08-21 | 2000-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering platelet counts |
| FR2777784B1 (fr) * | 1998-04-27 | 2004-03-19 | Arepa | Composition pharmaceutique a base d'estrogene et de progesterone |
| JP2003509478A (ja) * | 1999-09-21 | 2003-03-11 | エモリー・ユニバーシティ | 血小板関連障害を処置する方法および組成物 |
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| US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| EA200801731A1 (ru) * | 2003-01-23 | 2009-10-30 | Шир Холдингз Аг | Составы и способы лечения тробмоцитемии |
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| US20060030574A1 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives useful for the treatment of peripheral arterial disease and as phosphodiesterase inhibitors |
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| US7910597B2 (en) * | 2006-11-28 | 2011-03-22 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
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| US7588784B2 (en) * | 2007-10-05 | 2009-09-15 | Attila Mady | Use of onion extracts to prevent and treat acute and chronic cardiac and vascular complications and their sequelae, as well as to resolve hematomas |
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|---|---|---|---|---|
| AR243179A1 (es) * | 1985-10-29 | 1993-07-30 | Merrell Dow Pharma | Procedimiento para preparar nuevas 5-(het)-2,4-dialquil-3h-1,2,4-triazolo-3-tionas |
| AR243171A1 (es) * | 1985-10-29 | 1993-07-30 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar 5-aril-2,4-dialquil-3h-1,2,4-triazol-3-tionas. |
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-
1988
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-
1989
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- 1989-09-01 AU AU41022/89A patent/AU615791B2/en not_active Ceased
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- 1989-09-04 JP JP1227647A patent/JPH02115123A/ja active Pending
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- 1989-09-05 KR KR1019890012788A patent/KR900004338A/ko not_active Application Discontinuation
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