JPH02111730A - 原発性免疫不全により生じる疾患を予防及び治療するための医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、原発性免疫不全により生じる疾患を予防及び
治療することを可能とする、ガンマインターフェロン（
ＩＦＮγ）を含有した医薬組成物に関する。本薬剤は、
特に、“重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）”において通
常的に若しくは散発的に発生する可能性のある疾患に適
用される。

免疫不全は、感染に対する危険性を増加させる。

最も重症な場合には、出生後１年以内に患者は感染によ
り死亡する場合がある。

用語“原発性免疫不全“とは本明細書中では、例えばウ
ィルス感染、薬剤療法といった他の要因の結果として発
症する２次免疫不全とは区別されるものであって、遺伝
学的に引き起こされるか、又は、遺伝による可能性のあ
る免疫不全を示す。

本明細書中で論する原発性免疫不全とは、体液性及び細
胞性免疫応答での機能の喪失により特徴づけられる複合
免疫不全ばかりでな（、体液性及び細胞性免疫不全の双
方をも含むものである。これらは機能性免疫担当細胞の
成熟を妨げる、若しくは相互作用に必要とされる細胞表
面上の抗原の特異性を減少させる（例えばＬＦＡＩ不全
症候群）といった先天的疾患を含む。

体液性免疫不全における典型的な免疫学的所見としては
、循環性Ｂリンパ球、及びまたリンパ節、肺臓及び他の
リンパ系中での８９２８球及びプラズマ細胞の双方が完
全に欠落していることが挙げられる。一方、典型的な原
発性細胞性免疫不全は重度のリンパ球減少、関連するリ
ンパ器官（例えば肺臓及びリンパ節）中のリンパ球数の
減少及び細胞性免疫応答遂行能力の減少とともに末梢血
液中Ｔリンパ球の部分的若しくは完全な欠落を示す。

ある程度単独なこれらの免疫不全はそれ自体でも例えば
ウィルス、菌、及びバクテリア（ミコバクテリア）の様
な細胞外及びまた細胞内病原体の双方を含むものからの
感染の危険性を増大させるが、これに加え、原発性複合
免疫不全は体液性及びまた細胞性免疫応答遂行能力を喪
失させ、はとんどいつも関連する患者に対して致命的な
結果を与える。

これらの患者にとって致命的なことは、免疫状態が正常
の場合には抗体の形成を誘導する種々の抗原による免疫
感作がいかなる種類のいかなる免疫学的な応答をも生じ
ないことである。前記の原発性複合免疫不全はウィルス
、菌及びバクテリアにより誘引される再発性でかつ非常
に重症な感染により特徴づけられる臨床像として明確に
示される。真菌類感染は例えばカンシタ属およびニュー
モジステイス（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓ　ｔ　ｉｓ）型のも
のにより引き起こされ、それによって肺炎を引き起こす
可能性がある。日和見感染に対する感受性は高い。さら
に重症の下痢にともなう栄養失調及び胃腸管の症状が頻
繁に生ずる。非常に早期に前記した感染が開始すること
が特徴的なものであって、新生児期を経過する際に患者
は正常な発育若しくは体重の増加を示さない。加えて、
顆粒球若しくは単球の食菌作用能力が崩壊する。これま
でこれらの感染は非常に不適切にのみ管理されていたか
あるいは全く管理されてはいないために、患者の予後は
、非常に悪いか好ましくないものとなる。それ故に多く
の患者が前記した多様な要因による複数の感染の結果早
期に死亡する。

組織学的には、前記した患者に特徴的な所見としては、
リンパ系組織に多少の発育不全があり、かつ胸腺に多少
の胎芽があることである。末梢リンパ組織領域ではＢ及
びＴ細胞の双方の領域においてリンパ球数の急激な減少
を示す。

前記した感染性疾患に対する効果的な療法が特にＳＣＩ
Ｄ症例において現在までないことの主な理由の１つは、
すべての免疫学的機能が実際的に完全に欠落しているこ
とによる。

これまでに知られている治療手段は特に免疫不全を補う
ことを指向するものである。例えば、移植を受けた患者
の幹細胞を成熟したＴ及び８９２８球へ発育させること
を目的として、骨髄移植を行なうことが知られている。

しかしながら、提供者及び受容者が的確に適合しない場
合には重症な移植片に対する宿主の反応が予想されるた
めに非常に高い危険性を有する処置である。結果的には
致死的な感染が起こる以前に適合する提供者を見出すこ
とが主要な問題となる。再発性及び持続性の感染に対抗
する治療手段は、抗生物質による治療でさえ望ましい効
果を与えないことから、これまで利用されていない。

再び述べることになるか、ここに論する複合的な疾患と
は、例えばレトロウィルスにより生じる２次感染若しく
は免疫状態が他の場合には正常であって、既知の一般的
な方法により良好に治療することができる通常の感染に
より誘引される複合的疾患とは明確に区別されるもので
ある。

これを解決するため本発明に記述する課題は、原発性免
疫不全、特に原発性複合免疫不全により誘引される感染
に対する効果的な療法を提供し、かつ前記した感染の開
始を予防し、若しくは免疫不全により遺伝的に生じるも
のを補って、例えば、抗生物質の使用といった補助的な
方法によって良好に治療を行うための必要条件を確立す
る薬剤を見出すことにある。

驚くべきことには、前記した重症な合併症は、本発明に
従ったガンマインターフェロン（Ｉ　ＦＮγ）を使用す
ることにより予防、抑制及び治療することが可能である
ことが見出された。またＩＦＮγによって、感染の進行
を停止することが可能でありかつ感染により生じた病変
を冶瘉することが可能であることが見出された。

それ故に本発明は、機能性免疫担当細胞の成熟を妨げる
か若しくは例えばＬＦＡＩ不全症候群（白血球機能性抗
原）の場合の様に相互作用に必要とされる細胞表面上の
特異性を減少させることとなる先天的な疾患により誘引
される合併症の予防及び治療をも含むものである。

前記した劇的な効果は、従来の技術で知られている免疫
調整剤としてのＩＦＮγの特性といった観点からは期待
されるものではない。実際、ＩＦＮγそれ自身は例えば
ウィルスの様な病原体に何らの効果をも有しない。ＩＦ
Ｎγはむしろ生物学的なメツセンジャーとして働き、そ
の機能はどちらかというと既存の免疫系の機能性成分を
活性化若しくは刺激するものである。免疫抑制状態にあ
る患者であっても、その反応性は不十分であるとみなさ
れている。（ボレッキー　し、フックスバーガー、Ｎ、
アクタビオロジー、第２７巻、３５９〜３７０頁、１９
８３年；Ｂｏｒｅｃｋｙ、Ｌ。

Ｆｕｃｈｓｂｅｒｇｅｒ、Ｎ、、Ａｃｔａ　　Ｖｉｒｏ
ｌ、２ユ、３５９−３７０，１９８３年）。

前記した重症のＳＣＩＤ臨床像を有する患者では、実質
上機能性免疫系が全く存在せず、このためにＩＦＮγは
全く効果を有さず、またＩＦＮγは効果的でないものと
みなされていた。

現在までに知られているＩＦＮγの使用範囲としては、
正常な免疫状態にあるか若しくは本発明が依るところの
複合疾患とは完全に異なった免疫疾患である、腫瘍性疾
患及び感染を有する患者群が挙げられる。

欧州特許ＥＰ−Ａ第２５４５９３号において、所謂″Ｈ
ＵＩ　ＦＮ−ガン？　（ＨＵＩＦＮ−ｇａｍｍａ）感受
性疾患“、即ち最初からＩＦＮγの投与により予防若し
くは治療可能であることが既知である疾患においてＩＦ
Ｎγを使用することが提案されている。−膜内なウィ、
ルス性疾患及び腫瘍性疾患に加え、また免疫性疾患につ
いても述べられており、当業者によれば、それが、自己
攻撃性疾患若しくは免疫複合体疾患を表すものと考えら
れる。欧州特許ＥＰ−Ａ第２５４５９３号によれば、ア
トピー性アレルギー、筋無力症、膠原病、悪性貧血、関
節性リウマチ、及び全身性エリテマトーデスが挙げられ
ている。しかしその明細書は原発性免疫不全、特にＳＣ
ＩＤに伴う疾患といった従来より該症例に対して十分な
根拠を持って■ＦＮγ療法が成功の見通しがないものと
される疾患に対してもＩＦＮγが使用されるべきである
という様には、当業者に対して指示されておらず、また
容易に類推されるようにもされていない。

本発明を実施するための当業者は今日では一般的な方法
及びＤＮＡ組換えの双方によるＩＦＮγの数多くの可能
な製造方法を有している。前者の方法を選択する場合に
は、例えばイップＹ、　Ｋ。

インフェクション　イミュノロジー、第３４巻、１３１
−１３９頁、１９８１年（Ｙｉｐ　　Ｙ、Ｋ。

Ｉｎｆｅｃｔ、Ｉｍｍｕｎ、３４．１３１−１３９．１
９８１）に記載の方法を使用することが可能である。よ
り新しくかつ魅力的な本物のヒトＩＦＮγの製造方法と
しては原核生物系中若しくは真核生物系中のいずれかに
おけるＤＮＡ組換えが挙げられ、参照例としては例えば
グレイ　Ｐ、Ｗ。

らのネイチャー第２９５巻、５０３〜５０８頁、１９８
２年（Ｑｒａｙ　　Ｐ、Ｗ、ｅｔａｌ、Ｎａｔｕｒｅ　
　２９５．５０３−５０８．１９８２）；プリンク、Ｒ
ｏら　ニュークレイツクアシッドリサーチ第１１巻、１
８１９〜１８３７頁、１９８３年（Ｄｅｒｙｎｃｋ、Ｒ
ｅｔａｌ、Ｎｕｃｌ、Ａｃ１ｄ、Ｒｅｓ、ｌｌ、１８１
９　１８３７．１９Ｂ’３）；シモンズ　Ｇら、ジーン
第２８巻、５５〜６４頁、１９８４年（ＳｉｍｏｎｓＧ
、ｅｔａｌ、Ｇｅｎｅ　　２８．５５−６４．１９８４
）；スカティル、Ｊら、プロシーデングオンナショナル
アカデミーオブサイエンスＵＳＡ第８０巻、４６５４〜
４６５８頁、１９８３年（Ｓｃａｔｉ　１ｌｅｔａ１．
Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ、Ａｃａｄ、ｓｃｉ、ＵｓＡ　　８０
．４６５４−４６５８．１９８３）、若しくは欧州特許
ＥＰ−Ａ第７７６７０号、ＥＰ−Ａ第２５４３４５号若
しくはＥＰ−Ａ第２７３３７３号を挙げることができる
。

従って本発明はまた本質的には既知の方法により製造さ
れる可能性のあるいかなるＩＦＮγ誘導体をも含む（例
えば欧州特許ＥＰ−Ａ第１７０９１７号及びＥＰ−Ａ第
２１９７８１号）。さらに、本発明は化学タンパク質若
しくはＤＮＡ合成の既知の方法により得られるいかなる
ＩＦＮγポリペプチドをも含む（例えば、欧州特許ＥＰ
−Ａ第１６１５０号及びタナ力ら（Ｔａｎａｋａ、Ｓ　
　ｅｔａｌ）、Ｎｕｃｌ、Ａｃ１ｄｓ　　Ｒｅｓ、１ｍ
２９−３２．１９８２）。

ＤＮＡ組換え法により得られるＩＦＮγ製剤が好まれる
が、これは前記した方法が通常、定性的及び定量的によ
り良好な収率を与えるためである。

天然、合成、半合成及び組換えＩＦＮγ若しくはそれら
のものから製造される医薬組成物は全身系的に（例えば
静脈内注入、動脈内注入、筋肉内注入）及び／若しくは
感染の中心が非常に局所的である場合には、感染部位中
に若しくは感染部位上に局所的にといった、いずれかに
よって投与することができる。

投与量は疾患の重症度、及び患者の健康状態に依存する
。しかし問題とする患者群が通常新生児若しくは異常に
発育した子供であり、かつ本発明による治療を必要とす
る少数の成人であることから、投与量は身体の表面積（
０，５ｍＦを越える場合）若しくは体重（身体の表面積
が０．５　ｍ未満の場合）のいずれかに従って好ましく
管理される。通常、前者の場合には１〜２ＸｌＯ’　　
１．Ｕ／■の特定の活性を有するＩＦＮγの注射剤若し
くは輸液を、投与範囲約２Ｘ１０５　Ｔ、Ｕから約４Ｘ
１０’　　Ｉ。

Ｕ　／　ｒｎ’に相当する０、　０１　ｍｇ／　ｒｎ’
　〜２　ｍｇ／　ｒｒ？、より具体的には０．１〜０．
２　ｍｇ／　ｒｒ？とすることが効果的である。後者の
場合には、１回の投与量が０．１５１１　ｇ　／　ｋｇ
〜０．０１５　ｍｇ／　ｋｇ、好ましくは０．５　μｇ
／ｋｇ〜５．０μｇ／ｋｇ、より具体的には１．５μｇ
／ｋｇの範囲とされるべきである。非経口投与は例えば
１週につき３回行っても良い。問題とする疾患の臨床及
び免疫学的な経過に依存して、治療期間は１２月若しく
はそれ以上にわたって継続しても良い。

感染を抑制若しくは治療するためにＩＦＮγ療法と抗生
物質若しくは当業者に既知の化学療法的あるいは抗菌性
的、あるいは抗ウィルス性的、若しくは抗黴性的手段を
併用することも有効である。

本発明に従い、連続的な、交互的なあるいは同時的な静
菌剤若しくは殺菌性抗生物質及び／若しくは静ウィルス
剤及び／若しくは抗黴性剤、例えばスルファニルアミド
、テトラサイクリン、マクロライド系抗生物質、ペニシ
リン及びセファロスポリン、アミノグリコシド、リファ
マイシン、バシトラシン、及びポリミキシン若しくはア
シクロビア（ａｃｙｃ　１ｏｖｉｒ）　、プリン誘導体
、若しくはグリセオフルビン、アンホテリシン、クロト
リマゾールなど、数多くの抗黴性剤、任意のそれらの混
合物が非経口若し腸内の双方で投与されることがある。

また、初期感染若しくはそれに引き続く付加的な感染の
発生を予防するために、本発明に基づいた予防療法が望
まれる。

特にＩＦＮγの注射溶液若しくは輸液用溶液の投与形態
としては、当業者に既知の補助剤を使用して製剤にする
ことができる。

次の実施例は特に重症な病例に対するＩＦＮγの使用及
び有効性を例示するものであって、本発明の内容を制限
するものではない。

患者： Ｔ細胞の減少、ミトゲン若しくは異系免疫応答が全くな
く、Ｂ細胞数が高く、異質染色質領域中での染色体異常
を有し、かつ精神異常の徴候がみられる、年令８月の女
児（出生時体重１１２０ｇ）。

診断： 出生日に認められたＳＣＩＤ０ 合併症： ウィルス感染により生じた７月にわた る舌基部の重症の進行及び便へのＥＣＨＯウィルスの慢
性的な排出。

治療：免疫グロブリンにより置換し、バクトリム（ｂａ
ｃ　ｔ　ｒ　ｉｍ）（）リメトプリムとスルファメトキ
サゾールを加えたもの）の予防薬として投与するが、病
変は進行を続けた。

Ｉ　ＦＮ７治療：０゜２　ｍｇ／　ｎｉ’　（０，０６
ｍｇ、約１０’１、Ｕ、相当）を６日間筋肉内注入した
。その後、さらに４日間にわたり副作用（発熱、頻脈）
のために投与量を半分とした。

結果：幼児の臨床状態の有意な改善とともに、治療開始
後２０から２４日後に舌の病変が急速にかつ完全に治染
した。

同様に、リンパ球のサブポピユレーション（ＳＵｂｐｏ
ｐｕｌａｔｉｏｎ）ＣＤ−１９が３２％から７％（若し
くは１６％）へ復帰し、免疫状態が改善され、それを対
応する既知の所謂ＣＤ（クラスタープファインド　：Ｃ
１ｕｓｔｅｒ　　Ｄｅｆｉｎｅｄ）抗原を使用してモノ
クローナル抗体法によって定量した。

０ＫＴ−９（トランスフェリン受容体）陽性細胞分布が
１％から６％へ増加したことは同様に、免疫状態の改善
として説明される。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）活性成分として、ガンマインターフェロン（ＩＦ
   Ｎγ）を含有することを特徴とする、原発性免疫不全、
   特にＳＣＩＤにより誘引される疾患を予防及び治療する
   ための医薬組成物。
2. （２）ＩＦＮγと抗菌性及び／若しくは抗ウィルス性及
   び／若しくは抗黴性薬を含有することを特徴とする、請
   求項１に記載の医薬組成物。
3. （３）天然若しくは合成ＩＦＮγ若しくはＤＮＡ組換え
   により製造されたＩＦＮγを含有することを特徴とする
   、請求項１及び２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
4. （４）純粋なＩＦＮγに比較し得るＩＦＮγ活性を有す
   る、改質されたタンパク質誘導体を含有する、請求項１
   から３のいずれか１つに記載の医薬組成物。