JPH0193527A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ベンゾイルウレア系化合物を主成分とする抗
癌性医薬組成物に関するものである。

さらに詳しくは、−触式 〔式中、Ｘはハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオ
ロメチル基（ただし、Ｙがニトロ基の場合、Ｘはハロゲ
ン原子またはニトロ基）を、Ｙは水素原子、ハロゲン原
子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を、Ｚｌはハ
ロゲン原子またはトリフルオロメチル基を、Ｚ２は水素
原子またはハロゲン原子を、Ａは−ＣＨ−または窒素原
子を示す〕ベンゾイルウレア系化合物（＋）および一般
式〔式中、Ｘ、およびＸ２は各々、水素原子、ハロゲン
原子またはニド１１：！！（ただし、Ｙがニトロ基の場
合、Ｘｌは水素原子）を、Ｙは水素原子、ハロゲン原子
、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を、Ｚは水素原
子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を示す〕
で表わされるベンゾイルウレア系化合物（■）〔以下、
ベンゾイルウレア系化合物（１）および（１１）を区別
することなく表記する場合には、これらを総称してベン
ゾイルウレア系化合物（Ａ）ともいう〕の消化管からの
吸収性を改良した医薬組成物に関する。

〔従来技術〕

ベンゾイルウレア系化合物（Ａ）は、実質的に公知の化
合物であり、抗癌作用に優れた化合物であることが知ら
れている（特開昭５７−１０９７２１号、同６１−１６
７０号、同６ｍ−３３１７６号、同６１−９３１６３号
、同６２−５９５９号、同６２−１１６５６６号各公報
参照）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかし、ベンゾイルウレア系化合物（Ａ）は、水に対し
て難溶性であるところから、たとえば消化管等からの吸
収効率が悪い。従って、十分なる抗癌作用を発揮させる
ためには、その投与量を多くする必要があり、大量投与
による有害反応が危惧されている。

本発明の目的は、ベンゾイルウレア系化合物（Ａ）の消
化管からの吸収性に優れた医薬組成物を提供することで
ある。

ｒ問題点を解決するための手段〕 本発明者らは、ベンゾイルウレア系化合物（Ａ）の消化
管からの吸収性を高めることを目的として種々の添加物
を検討した結果、特定の物質、即ち特定の分散剤および
崩壊剤を用いて１Ｎ製された組成物（特に、その乾燥製
剤）が、当該ベンゾイルウレア系化合物の消化管からの
吸収性に優れていることを見出し本発明を完成した。

即ち本発明は主成分としてヘンシイルウレア系化合物（
１）およびベンゾイルウレア系化合物（ｎ）から選ばれ
る少なくとも一種のベンゾイルウレア系化合物、分散剤
として非イオン系界面活性剤、崩壊剤として糖、糖アル
コール、無水珪酸および非イオン系界面性剤から選ばれ
る少な（とも一種を含むことを特徴とする医薬組成物を
提供するものである。

本発明の主成分であるベンゾイル・°ルーア系化合物（
Ａ）は、一般式 〔式中、Ｘはハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオ
ロメチル基（ただし、Ｙがニトロ基の場合、Ｘはハロゲ
ン原子またはニトロ基）を、Ｙは水素原子、ハロゲン原
子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を、ＺＩはハ
ロゲン原子またはトリフルオロメチル基を、Ｚ２は水素
原子またはハロゲン原子を、Ａは−ＣＨ−または窒素原
子を示す〕ベンゾイルウレア系化合物（１）および一般
式〔式中、ＸＩおよびＸ２は各々、水素原子、ハロゲン
原子またはニトロ基（ただし、Ｙがニトロ基の場合、Ｘ
ｌは水素原子）を、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、ニト
ロ基またはトリフルオロメチル基を、Ｚは水素原子、ハ
ロゲン原子またはトリフルオロメチル基を示す〕で表わ
されるベンゾイルウレア系化合物（ｎ）である。

上記の各式におてい、ハロゲン原子としては、好適には
塩素、沃素、臭素等が例示される。

ベンゾイルウレア系化合物（Ａ）としては具体的には、
例えば次式で示される化合物が例示される。

ＮＯ２しｒ３ ベンゾイルウレア系化合物（Ａ）は実質的に公知化合物
であり、例えば特開昭５７−１０９７２１号、同６１−
１６７０号、同６ｌ−Ｌ３１７６号、同６１−９３１６
３号、同６１−２２７５７２号、同６２−５９５９号、
同６２−１１６５６６号、同６２−１３５４６３号明細
書に記載の方法またはこれに準する方法によって製造さ
れる。

本発明の医薬組成物を調製する際、ベンゾイルウレア系
化合物（Ａ）は可及的に微細なものとす、ることか好ま
しく、本発明で使用される分散剤はヘンシイルウレア系
化合物（Ａ）を水溶液化して微細化するに際しての分散
剤として機能するものである。本発明で使用する分散剤
としての非イオン系界面活性剤は、本発明の目的を達成
しうる限り特に限定されるものではなく、医薬用の添加
剤として使用可能なものであればよい、特にそのＨＬＢ
値（ＩｌｙｄｒｏｐｈｉｌｅＬｉｐｏｐｈｉｌｅ　Ｂａ
１ａｎｃｅ）が３以上のものが好ましい。かかるものの
具体例としては、たとえばポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコ
ール、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステ
ル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレンクリコール
脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油等が例示
される。

また、かかる非イオン系界面活性剤中、より好ましくは
、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレ
ンポリオキシプロピレングリコール、ポリグリセリン脂
肪酸エステルが用いられる。

本発明で使用される崩壊剤は、主としてヘンシイルウレ
ア系化合物（Ａ）の凍結乾燥時に製剤の製粒性および崩
壊性を高めるために配合される。

この崩壊剤としては、糖、糖アルコール、無水珪酸、非
イオン系界面活性剤等が挙げられる。

崩壊剤としての糖としては、単糖類（ぶどう糖、果糖な
ど）、二Ｉ！類（例、乳糖、蔗糖など）、多ｗ１１　（
Ｌデンプン、デキストリン、セルロースなど）が挙げら
れる。

崩壊剤としての糖アルコールとしては、たとえば、マン
ニトール、ソルビトールなどが挙げられる。

崩壊剤としての無水珪酸としては、軽質無水珪酸などが
挙げられる。

崩壊剤としての非イオン系界面活性剤としては、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシェチレンポリオ
キシプロピレングリコール、シ＝ｌＩ！脂肪酸エステル
、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステ
ル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセ
リン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エ
ステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル
、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレンヒマシ油等が例示される。

崩壊剤としては好ましくは、非イオン系界面活性剤が用
いられ、特に好ましくは、シｇ糖脂肪酸エステルまたは
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが
用いられる。なお、分散剤としての非イオン系界面活性
剤と崩壊剤としての非イオン系界面活性剤とは同一のも
のを兼用してもよいが別個のものを使用することが好ま
しい。

たとえば、分散剤としてポリグリセリン脂肪酸エステル
（たとえばデカグリセリンモノラウレート）ポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油（たとえば、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油６０）を使用した場合には、崩壊剤として
シ＝ＪｔＪＨ脂肪酸エステルを使用することが好ましい
。

本発明の医薬組成物、特に乾燥製剤は、ヘンシイルウレ
ア系化合物（Ａ）を、分散剤を添加した水溶液中で粉砕
した後に崩壊剤を添加して凍結乾燥することにより好適
に調製される。

粉砕は湿式粉砕によって実施することが好ましい、湿式
粉砕とは、被粉砕物を分散剤を含む液中でビーズ（特に
、ガラスピーズ）と共に回転または振盪することにより
粉砕する方法であり、ダイノミル（Ｈｉｌｌｙ　Ａ、Ｂ
ｏｃｈｏｆｅｎ社、ＫＤＬ型）等の機械が用いられる。

粉砕時のベンゾイルウレア系化合物の水溶液中における
濃度は１〜７０　ｗ　／　ｖ％であり、より好ましくは
２０〜５０ｗ／ｖ％である。特に、ダイノミルを用いる
湿式粉砕時のベンゾイルウレア系化合物の水？８′／＆
、中における濃度は上述の通りであることが好ましい。

分散剤としての非イオン系界面活性剤の濃度は、１〜３
０ｗ／Ｖ％、より好ましい濃度は２〜２０　ｗ　／　ｖ
％である。用いるガラスピーズのビーズ径は通常０．１
〜１．５　ｗφであり、好ましくは０．２５〜０．５　
ｗａφである。粉砕時間は、通常５〜６０分間程度であ
る。

上記条件により湿式粉砕された組成物は、通常平均粒子
径０．２〜１．０Ｐ−（光散乱法）を有する。

湿式粉砕後に篩してガラスピーズを除去する。

次いで、このベンゾイルウレア系化合物（Ａ）の粉砕物
溶液に崩壊剤を添加して凍結乾燥を行う。

崩壊剤の濃度は１〜９０ｗ／ｖ％、好ましくは１０〜７
０　ｗ　／　ｖ％である。

本発明の医薬組成物、就中乾燥製剤は、たとえばベンゾ
イルウレア系化合物（Ａ）：分散剤：崩壊剤−１〜７０
：１〜３０：１〜９０帽１比）、好ましくは、２０〜５
０：２〜２０：１０〜７０（重量比）の組成比を有する
。

本発明の、医薬組成物、特に乾燥製剤は、常套手段によ
って医薬製剤に製剤化することができる。

医薬製剤としては、たとえば散剤、細粒剤、顆粒剤、カ
プセル剤、錠剤、液剤等の経口用製剤が挙げられる。

本発明の医薬組成物、特に乾燥製剤は、咄乳動物（例え
ば、ヒト、ウマ、ウシ、イヌ、マウス、ラット等）に対
して、通常経口的に投与される。

投与量は症状、性別、体重、剤形等によって変わりうる
が、たとえばヒト悪性リンパ腫や肺癌に対して、本発明
の組成物を経口投与する場合、ベンゾイルウレア系化合
物として、通常成人−日当たり５〜ｂ 程度投与される。

〔作用・効果］ 本発明の医薬組成物、特に乾燥製剤は、製粒性、崩壊性
、安定性ともに良好である。また、ヘンシイルウレア系
化合物（Ａ）の消化管からの吸収も顕著に改善されてい
る。

従って、本発明の医薬組成物、特に乾燥製剤を用いるこ
とによりベンゾイルウレア系化合物（Ａ）の投与量の軽
減が可能となり、服用時の患者の苦痛の軽減、副作用の
軽減がはかられる。

〔実験例・実施例〕

実験例１（崩壊剤の種類） 崩壊剤の種類による本発明組成物の製粒性および崩壊性
を調べた。

化合物３をｌＱｗ／ｖ％、ポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油（ＨＣＯ−６０、日光ケミカル社製）を８．８　ｗ
　／　ｖ％、崩壊剤を３０ｗ／ｖ％使用すること以外は
全て後記の実施例１に準じて処理して凍結乾燥製剤を製
造し、その崩壊性及び製粒性を調べ、その結果を第１表
に示した。

また、崩壊剤を２０ｗ／ｖ％使用すること以外は全て実
施例１に準じて処理して凍結乾燥製剤を製造し、その崩
壊性および製粒性を調べ、その結果を第２表に示した。

なお、崩壊性の試験は上記の如く製造された乾燥製剤〔
ベンゾイルウレア系化合物（Ａ）を１０１１１ｇを含む
〕に１％ＨＣＯ−６０水溶液１０−および径７ｍｍのガ
ラスピーズ１個を加えて３０ｒｐ−で１時間回転した後
、孔径０．ＢＰ−のメンブランフィルタ−を通過するベ
ンゾイルウレア系化合物（Ａ）の割合から判定した。

第１表 実験例２（崩壊剤の濃度） 崩壊剤の濃度による本発明製剤の製粒性および崩壊性を
検討し、その結果を第３表に示した。崩壊剤の濃度を変
化させる以外は全て実施例１に準じて処理した。

第３表 実験例３（安定性） 実施例１により得られた製剤を６０°Ｃで４週間保存し
たところ、９７％の化合物３が残存することが確認され
た。

実験例４（薬理効果） 本発明の乾燥製剤の薬理効果について検討した。

ＢＤＦ、マウス（雄、２０〜２２ｇ）にマウスリンパ性
白血病細胞Ｌ１２１０をマウスあたり１０５個腹腔内投
与し、１日後および８日後に各製剤を経口投与した。各
製剤を液状懸濁物として、マウスあたり本発明製剤を０
．５−投与し、その後の死亡経過を観察した。その結果
は第４表に示した。

なお、効力は生理食塩液投与群（対照群）との比較によ
る延命率（Ｔ／Ｃ（％）〕により求めた。

なお、Ｔ／Ｃ（％）は（処理群の中央値／対照群の中央
値）Ｘ１００である。

〔以下余白〕

第４表 実験例５（血中濃度） 本発明の製剤を１８時間絶食したウィスター系雄性ラッ
ト（体重２００ｇ）、１群２匹に、経口ゾンデにより強
制経口投与した〔投与ｆｆｉ：化合物３として５０　ｍ
ｇ／　５　ｍ７／ｋｇ）　、その後、経時的に頚静脈よ
りヘパリン採血（０，３ｍ７）した。

得られた血液は、プラズマを分離し、アセトニトリルに
よる除蛋白後、逆相系カラム（Ｎａｖａ　ＰａｋＣ＋ｓ
、５μ、３．９φＸ１５０ｍｍ、日本ウォーターズ）を
用いた高速液体クロマトグラフ法により化合物３を定量
し、血中濃度曲線を作製した。

血中濃度曲線より台形公式を用いて曲線上面積を求め、
Ａ　Ｕ　Ｃ（Ａｒｅａ　Ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅ　Ｃｕｒｖ
ｅ）とした。

それぞれの値は各ラット毎に求め、その平均値および幅
を第５表に示した。

第５表 実施例１ 化合物３　（２０ｇ）を５ｗ／ｖ％ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０）水溶液５〇−に懸濁し、
ガラスピーズ（０，２５〜０．５ｓａφ）５０ｇを使用
し、ダイノミルによる湿式粉砕（３０００ｒｐａ＋　、
４５分間）を行った。粉砕終了後、篩にてガラスピーズ
を除去し、化合物３の湿式粉砕製剤を得た。

この液状製剤５０−にショ糖脂肪酸エステル（１’１６
７０、三菱化成社製＞２０ｇを加え、ドライアイス・メ
タノールで凍結後、２４時間真空乾燥し、水を除去して
凍結乾燥製剤を製造した。当該製剤をカプセルに充填し
、カプセル製剤とした。

実施例２ 化合物３（１５ｇ）を５ｗ／ｖ％ポリオキシエチレンポ
リオキシプロピレングリコール（プルロニックＦ６８）
水溶液５０−に懸濁し、ガラスピーズ（０，２５〜０．
５　ａｍφ）５０ｇを使用し、ダイノミルによる湿式粉
砕（３０００ｒｐｍ、　４５分間）を行った。粉砕終了
後、篩にてガラスピーズを除去し、化合物３の湿式粉砕
製剤を得た。

この液状製剤５０１１１７にショ糖脂肪酸エステル（Ｐ
１６７０、三菱化成社製）３０ｇを加え、ドライアイス
・メタノールで凍結後、２４時間真空乾燥し、水を除去
して凍結乾燥製剤を製造した。当該製剤をカプセルに充
填し、カプセル製剤とした。

実施例３ ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの
代わりに、デカグリセリンモノラウレート（デカグリン
ＩＬ、日光ケミカル社製）を使用する以外は実施例２に
準じて処理し、乾燥製剤を得た。

実施例４ 化合物３の代わりに化合物７を用いる以外は全て実施例
３に準じて処理し、乾燥製剤を得た。

特許出願人　株式会社　ミドリ十字

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）主成分として一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘはハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオ
   ロメチル基（ただし、Ｙがニトロ基の場合、Ｘはハロゲ
   ン原子またはニトロ基）を、Ｙは水素原子、ハロゲン原
   子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を、Ｚ＿１は
   ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を、Ｚ＿２は
   水素原子またはハロゲン原子を、Ａは＝ＣＨ−または窒
   素原子を示す〕で表されるベンゾイルウレア系化合物（
   I ）および一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｘ＿１およびＸ＿２は各々、水素原子、ハロゲ
   ン原子またはニトロ基（ただし、Ｙがニトロ基の場合、
   Ｘ＿１は水素原子）を、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、
   ニトロ基またはトリフルオロメチル基を、Ｚは水素原子
   、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を示す〕で
   表わされるベンゾイルウレア系化合物（II）から選ばれ
   る少なくとも一種のベンゾイルウレア系化合物、分散剤
   として非イオン系界面活性剤、崩壊剤として糖、糖アル
   コール、無水珪酸および非イオン系界面性剤から選ばれ
   る少なくとも一種を含むことを特徴とする医薬組成物。
2. （２）乾燥製剤の態様である特許請求の範囲第（１）項
   記載の医薬組成物。
3. （３）ベンゾイルウレア系化合物を、分散剤を添加した
   水溶液中で粉砕した後に、崩壊剤を添加し、凍結乾燥し
   てなる態様である特許請求の範囲第（２）項記載の医薬
   組成物。