JPH0155243B2 - - Google Patents
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は、新規な変異原性抑制剤に関し、更に
詳細にはパンテテイン−S−スルホン酸又はその
塩を有効成分とする変異原性抑制剤に関する。 近年増加の一途を辿つている哺乳類動物、特に
ヒトの癌の原因は、その80%以上が環境中に存在
する化学物質にあるといわれている。 これらヒトを包含する哺乳類動物の癌の発生原
因なる化学物質としては、多環式芳香族炭化水
素、アゾ化合物、芳香族アミン、ホルモン、その
他が知られている。そしてなかでも、古くから知
られている煙煤、タール中に存在するベンゾ(a)ピ
レンの発癌性は強力であり、これに対する効果的
な発癌性抑制剤物質は未だ知られていない。 発癌性と変異原性との間には85%以上の相関が
あると言われており、変異原性すなわち遺伝子を
変質させる性質を抑制することは発癌防止の上で
非常に大きな意義があり、変異原性抑制剤は、試
験研究、分析の技術分野では特に生物学的材料の
化学分析用試薬として非常にすぐれており、ま
た、臨床的には、制癌剤、発癌防止剤、特に発癌
予防剤として使用することができる。 本発明者らは、化学物質に起因する癌の発生を
防止するにはその変異原性を抑制する方法が好適
であるとの観点にたち、発癌性化学物質のうちで
特にその作用が強いベンゾ(a)ピレンに着目してそ
の変異原性を抑制する物質について鋭意研究し
た。そしてその場合、従来の制癌剤の最大の欠点
である安全性の欠如、副作用及び薬害を有しない
物質の選択を特に念頭において、各種の物質、特
に天然物を中心にしてスクリーニングし、試験研
究を行なつた結果、本発明に到達したのである。 すなわち、本発明は、パンテテイン−S−スル
ホン酸又はその塩を有効成分とする変異原性抑制
剤である。 パンテテイン−S−スルホン酸及びその塩は、
次の式で示される既知の化合物であつて、 (式中、Mは、水素原子、アルカリ金属又は1/2
アルカリ土金属原子を表わす) 天然にはニンジン中に存在し、ビヒズス菌(L.
bifidus)の増殖を促進する因子、すなわちビヒ
ズス因子として知られている(Japan J.
Microbiol.vol 16(5)、239〜249、1972)。この物
質は、次式で示されるパンテチン (式中、Paはパントテン酸基を表わす) を部分的に、化学修飾したものであるが、その工
業的合成法についても、本発明者らによつてD−
パントテン酸と2−アミノエタンチオール硫酸を
原料とする方法が既に確立されており(特開昭56
−39061号)、収率及び純度においても満足するこ
とができ、安定供給が確保されている。 パンテテイン−S−スルホン酸は、後記する試
験例からも明らかなように、極めてすぐれた変異
原性抑制効果を有するとともに、予防作用も充分
に期待できるものである。そのうえ、この物質は
ニンジンから分離した天然物であるので、安定性
及び毒性の面からも全く問題がなく、ラツトにお
ける毒性試験の結果からも、経口投与でのLD50
は10g/Kg以上であり、実質的に無毒であること
が立証された。そして、この物質は取扱いも容易
で且つ製剤化も簡単であり、従つてすべての面で
医薬として極めてすぐれているものである。 本発明有効成分化合物は、遊離の酸のみでな
く、その塩も使用することができる。塩として
は、アミン塩、ピリジニウム塩等有機塩の他、ア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等無機塩が広
く挙げられるが、アルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩が好ましく、なかでも特にカルシウム塩が
好適である。 パンテテイン−S−スルホン酸の類縁化合物と
して、パンテチンが知られていることは既知した
とおりであるが、この物質は非結晶性粘稠物質で
あつて取扱いが不便であるし、経口投与した場
合、強度の苦味を呈するという欠点がある。 これに対してパンテテイン−S−スルホン酸
は、白色粉末結晶性物質であり、しかもほとんど
苦味がない。しかも、パンテテイン−S−スルホ
ン酸は、パンテチンにくらべて変異原性抑制効果
が比較にならないほど極めて顕著である。 本発明の変異原性抑制剤は、経口及び非経口投
与のいずれの投与形態も可能である。経口投与の
場合には、軟・溝カプセル剤、又は錠剤、顆粒
剤、細粒剤、散剤として投与することができ、又
非経口投与の場合には、注射剤、点滴剤、場合に
よつては座薬の形態でも投与することができる。 本発明に係る有効成分を人に投与する際にその
投与量は症状及び剤型によつても異なるが、1日
当り100〜1000mgが適当であり、通常300〜600mg
とするのが好適である。 本発明の有効成分を製剤化するには、常法に従
い、界面活性剤、賦形剤、滑沢剤、矯味剤、矯臭
剤、着色料、着香料、保存料、懸濁剤、湿潤剤、
皮膜形成物質、コーテイング助剤、その他佐薬を
適宜使用する。 ベンゾ(a)ピレンの発癌機構については多くの研
究がなされ、現在では、それ自身は反応性に乏し
い安定な化合物であるベンゾ(a)ピレンの代謝産物
であるベンゾ(a)ピレン−7,8−ジオール−9,
10−エポキシドが究極発癌物質とされている。パ
ンテテイン−S−スルホン酸又はその塩が有する
変異原性抑制機構の詳細は今後の研究にまたねば
ならないが、恐らくベンゾ(a)ピレンがジオールエ
ポキシド化する段階を何等かの形で妨害している
ものと推定される。 本発明に係る変異原性抑制剤は、後記するよう
にインビトロでも明瞭な細菌による変異原性を抑
制することができるので、制癌剤、発癌抑止剤と
して有用であるばかりでなく、発癌メカニズムを
研究するための研究試薬、診断剤としても非常に
有用であり、特に生物学的材料の化学分析用試薬
として非常に広い用途がある。 そして更に、この化合物は、その発癌抑止性に
着目して、これを飲食品用添加物及び飼料添加物
としても使用することができる。この物質は、天
然から抽出された無害安全なものであるうえ、着
色がなく、異味もほとんどないので、食飼料へ自
由に添加すれば良く、その使用量にも何ら制限は
ない。 また、ベンゾ(a)ピレンは、煙草の煙にも含まれ
ているけれども、これも本発明に係る抑制剤を用
いることによつてその変異原性を消失させること
ができるので、煙草の害を防止する物質としても
極めて有効である。そのためには、各種の態様が
可能であるが、煙草のフイルター中に混在せしめ
ると特に有効である。 本発明者らは以上の知見にもとづき細菌による
変異原性試験を行い、パンテテイン−S−スルホ
ン酸およびその塩に変異原性抑制効果のあること
を確認し、本発明を完成したのである。 次に試験例及び実施例を示す。 試験例 1 ベンゾ(a)ピレンに対するパンテテイン−S−ス
ルホン酸の変異原性抑制効果をみるために
AMES試験を行つた。同時にパンテチンの変異
原性抑制効果も調べた。 試験はプレインキユベーシヨン法により、菌株
はサルモネラTA100を用いた。 小試験管にサルモネラ菌TA100(Salmonella
species TA100〕の菌液0.1ml、検体を水に溶解
して0.1mlとしたもの、ベンゾ(a)ピレン5.0μgを
ジメチルスルホキシド2mlに溶解したもの、S−
9MIX(オリエンタル酵母製)0.5mlを加えてよく
混合し、37℃で20分間プレインキユベーシヨンを
行う。軟寒天溶液2mlを加えて混合したのち合成
培地平板上へ流し、37℃で48時間培養後のヒスチ
ジン非要求性の復帰変異コロニー数をかぞえた。
結果を表1に示す。表中の抑制率は次のように算
出した。
詳細にはパンテテイン−S−スルホン酸又はその
塩を有効成分とする変異原性抑制剤に関する。 近年増加の一途を辿つている哺乳類動物、特に
ヒトの癌の原因は、その80%以上が環境中に存在
する化学物質にあるといわれている。 これらヒトを包含する哺乳類動物の癌の発生原
因なる化学物質としては、多環式芳香族炭化水
素、アゾ化合物、芳香族アミン、ホルモン、その
他が知られている。そしてなかでも、古くから知
られている煙煤、タール中に存在するベンゾ(a)ピ
レンの発癌性は強力であり、これに対する効果的
な発癌性抑制剤物質は未だ知られていない。 発癌性と変異原性との間には85%以上の相関が
あると言われており、変異原性すなわち遺伝子を
変質させる性質を抑制することは発癌防止の上で
非常に大きな意義があり、変異原性抑制剤は、試
験研究、分析の技術分野では特に生物学的材料の
化学分析用試薬として非常にすぐれており、ま
た、臨床的には、制癌剤、発癌防止剤、特に発癌
予防剤として使用することができる。 本発明者らは、化学物質に起因する癌の発生を
防止するにはその変異原性を抑制する方法が好適
であるとの観点にたち、発癌性化学物質のうちで
特にその作用が強いベンゾ(a)ピレンに着目してそ
の変異原性を抑制する物質について鋭意研究し
た。そしてその場合、従来の制癌剤の最大の欠点
である安全性の欠如、副作用及び薬害を有しない
物質の選択を特に念頭において、各種の物質、特
に天然物を中心にしてスクリーニングし、試験研
究を行なつた結果、本発明に到達したのである。 すなわち、本発明は、パンテテイン−S−スル
ホン酸又はその塩を有効成分とする変異原性抑制
剤である。 パンテテイン−S−スルホン酸及びその塩は、
次の式で示される既知の化合物であつて、 (式中、Mは、水素原子、アルカリ金属又は1/2
アルカリ土金属原子を表わす) 天然にはニンジン中に存在し、ビヒズス菌(L.
bifidus)の増殖を促進する因子、すなわちビヒ
ズス因子として知られている(Japan J.
Microbiol.vol 16(5)、239〜249、1972)。この物
質は、次式で示されるパンテチン (式中、Paはパントテン酸基を表わす) を部分的に、化学修飾したものであるが、その工
業的合成法についても、本発明者らによつてD−
パントテン酸と2−アミノエタンチオール硫酸を
原料とする方法が既に確立されており(特開昭56
−39061号)、収率及び純度においても満足するこ
とができ、安定供給が確保されている。 パンテテイン−S−スルホン酸は、後記する試
験例からも明らかなように、極めてすぐれた変異
原性抑制効果を有するとともに、予防作用も充分
に期待できるものである。そのうえ、この物質は
ニンジンから分離した天然物であるので、安定性
及び毒性の面からも全く問題がなく、ラツトにお
ける毒性試験の結果からも、経口投与でのLD50
は10g/Kg以上であり、実質的に無毒であること
が立証された。そして、この物質は取扱いも容易
で且つ製剤化も簡単であり、従つてすべての面で
医薬として極めてすぐれているものである。 本発明有効成分化合物は、遊離の酸のみでな
く、その塩も使用することができる。塩として
は、アミン塩、ピリジニウム塩等有機塩の他、ア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等無機塩が広
く挙げられるが、アルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩が好ましく、なかでも特にカルシウム塩が
好適である。 パンテテイン−S−スルホン酸の類縁化合物と
して、パンテチンが知られていることは既知した
とおりであるが、この物質は非結晶性粘稠物質で
あつて取扱いが不便であるし、経口投与した場
合、強度の苦味を呈するという欠点がある。 これに対してパンテテイン−S−スルホン酸
は、白色粉末結晶性物質であり、しかもほとんど
苦味がない。しかも、パンテテイン−S−スルホ
ン酸は、パンテチンにくらべて変異原性抑制効果
が比較にならないほど極めて顕著である。 本発明の変異原性抑制剤は、経口及び非経口投
与のいずれの投与形態も可能である。経口投与の
場合には、軟・溝カプセル剤、又は錠剤、顆粒
剤、細粒剤、散剤として投与することができ、又
非経口投与の場合には、注射剤、点滴剤、場合に
よつては座薬の形態でも投与することができる。 本発明に係る有効成分を人に投与する際にその
投与量は症状及び剤型によつても異なるが、1日
当り100〜1000mgが適当であり、通常300〜600mg
とするのが好適である。 本発明の有効成分を製剤化するには、常法に従
い、界面活性剤、賦形剤、滑沢剤、矯味剤、矯臭
剤、着色料、着香料、保存料、懸濁剤、湿潤剤、
皮膜形成物質、コーテイング助剤、その他佐薬を
適宜使用する。 ベンゾ(a)ピレンの発癌機構については多くの研
究がなされ、現在では、それ自身は反応性に乏し
い安定な化合物であるベンゾ(a)ピレンの代謝産物
であるベンゾ(a)ピレン−7,8−ジオール−9,
10−エポキシドが究極発癌物質とされている。パ
ンテテイン−S−スルホン酸又はその塩が有する
変異原性抑制機構の詳細は今後の研究にまたねば
ならないが、恐らくベンゾ(a)ピレンがジオールエ
ポキシド化する段階を何等かの形で妨害している
ものと推定される。 本発明に係る変異原性抑制剤は、後記するよう
にインビトロでも明瞭な細菌による変異原性を抑
制することができるので、制癌剤、発癌抑止剤と
して有用であるばかりでなく、発癌メカニズムを
研究するための研究試薬、診断剤としても非常に
有用であり、特に生物学的材料の化学分析用試薬
として非常に広い用途がある。 そして更に、この化合物は、その発癌抑止性に
着目して、これを飲食品用添加物及び飼料添加物
としても使用することができる。この物質は、天
然から抽出された無害安全なものであるうえ、着
色がなく、異味もほとんどないので、食飼料へ自
由に添加すれば良く、その使用量にも何ら制限は
ない。 また、ベンゾ(a)ピレンは、煙草の煙にも含まれ
ているけれども、これも本発明に係る抑制剤を用
いることによつてその変異原性を消失させること
ができるので、煙草の害を防止する物質としても
極めて有効である。そのためには、各種の態様が
可能であるが、煙草のフイルター中に混在せしめ
ると特に有効である。 本発明者らは以上の知見にもとづき細菌による
変異原性試験を行い、パンテテイン−S−スルホ
ン酸およびその塩に変異原性抑制効果のあること
を確認し、本発明を完成したのである。 次に試験例及び実施例を示す。 試験例 1 ベンゾ(a)ピレンに対するパンテテイン−S−ス
ルホン酸の変異原性抑制効果をみるために
AMES試験を行つた。同時にパンテチンの変異
原性抑制効果も調べた。 試験はプレインキユベーシヨン法により、菌株
はサルモネラTA100を用いた。 小試験管にサルモネラ菌TA100(Salmonella
species TA100〕の菌液0.1ml、検体を水に溶解
して0.1mlとしたもの、ベンゾ(a)ピレン5.0μgを
ジメチルスルホキシド2mlに溶解したもの、S−
9MIX(オリエンタル酵母製)0.5mlを加えてよく
混合し、37℃で20分間プレインキユベーシヨンを
行う。軟寒天溶液2mlを加えて混合したのち合成
培地平板上へ流し、37℃で48時間培養後のヒスチ
ジン非要求性の復帰変異コロニー数をかぞえた。
結果を表1に示す。表中の抑制率は次のように算
出した。
【表】
抑制物質なし 自然復帰コ
での復帰変異−ロニー数
コロニー数
ただし、自然復帰コロニー数は何も添加しない
場合(空試験)のコロニー数を示す。 表から明らかなようにパンテテイン−S−スル
ホン酸カルシウム塩はプレートあたり10μgから
すでに抑制効果を示し、その後は濃度に関係なく
ほぼ50%の抑制率を示す。これに対してパンテチ
ンでは抑制効果はほとんどみられなかつた。
での復帰変異−ロニー数
コロニー数
ただし、自然復帰コロニー数は何も添加しない
場合(空試験)のコロニー数を示す。 表から明らかなようにパンテテイン−S−スル
ホン酸カルシウム塩はプレートあたり10μgから
すでに抑制効果を示し、その後は濃度に関係なく
ほぼ50%の抑制率を示す。これに対してパンテチ
ンでは抑制効果はほとんどみられなかつた。
【表】
次に本発明の実施例を述べる。
実施例 1
パンテテイン−S−スルホン酸カルシウム塩
100gを乳糖99g及びヒドロキシプロピルセルロ
ース1gと充分に混合し、常法により造粒した
後、滑沢剤ステアリン酸マグネシウム2gを加
え、これを打錠機にかけて打錠し、パンテテイン
−S−スルホン酸カルシウムの錠剤を1000個製造
した。 実施例 2 パンテテイン−S−スルホン酸カルシウム塩
100g、乳糖730g、結晶セルロース7g及びヒド
ロキシプロピルセルローズ3gをとり、これらを
よく混合した後、押し出し型製粒機のスクリーン
を通して顆粒成形し、充分に乾燥して顆粒剤を製
造した。 実施例 3 セルロースアセテート製フイルターチツプの間
に活性炭層を介在せしめた市販の紙巻煙草用のフ
イルターの活性炭の中に、パンテテイン−S−ス
ルホン酸カルシウムを50mg均一に分散せしめてフ
イルターを製造した。 実施例 4 次の組成を混合して、哺乳動物用飼料を製造し
た。この飼料は、ウイスター系その他のラツト用
飼料として特に適しており、制癌剤、発癌機構、
変異原性抑制機構等を研究するための実験動物用
飼料として非常に有利である。 (%) カゼイン 6.0 シユークローズ 30.0 コーンスターチ 43.0 無機塩類 4.0 大豆油 0.8 セルロース粉末 1.0 混合アミノ酸 0.2 ビタミン 必要量 パンテテイン−S−スルホン酸カルシウム 15.0
100gを乳糖99g及びヒドロキシプロピルセルロ
ース1gと充分に混合し、常法により造粒した
後、滑沢剤ステアリン酸マグネシウム2gを加
え、これを打錠機にかけて打錠し、パンテテイン
−S−スルホン酸カルシウムの錠剤を1000個製造
した。 実施例 2 パンテテイン−S−スルホン酸カルシウム塩
100g、乳糖730g、結晶セルロース7g及びヒド
ロキシプロピルセルローズ3gをとり、これらを
よく混合した後、押し出し型製粒機のスクリーン
を通して顆粒成形し、充分に乾燥して顆粒剤を製
造した。 実施例 3 セルロースアセテート製フイルターチツプの間
に活性炭層を介在せしめた市販の紙巻煙草用のフ
イルターの活性炭の中に、パンテテイン−S−ス
ルホン酸カルシウムを50mg均一に分散せしめてフ
イルターを製造した。 実施例 4 次の組成を混合して、哺乳動物用飼料を製造し
た。この飼料は、ウイスター系その他のラツト用
飼料として特に適しており、制癌剤、発癌機構、
変異原性抑制機構等を研究するための実験動物用
飼料として非常に有利である。 (%) カゼイン 6.0 シユークローズ 30.0 コーンスターチ 43.0 無機塩類 4.0 大豆油 0.8 セルロース粉末 1.0 混合アミノ酸 0.2 ビタミン 必要量 パンテテイン−S−スルホン酸カルシウム 15.0
Claims (1)
- 1 パンテテイン−S−スルホン酸又はその塩を
有効成分とする変異原性抑制剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP20965481A JPS58113129A (ja) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | 変異原性抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP20965481A JPS58113129A (ja) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | 変異原性抑制剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58113129A JPS58113129A (ja) | 1983-07-05 |
JPH0155243B2 true JPH0155243B2 (ja) | 1989-11-22 |
Family
ID=16576380
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP20965481A Granted JPS58113129A (ja) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | 変異原性抑制剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58113129A (ja) |
-
1981
- 1981-12-28 JP JP20965481A patent/JPS58113129A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS58113129A (ja) | 1983-07-05 |
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