JPH0150235B2 - - Google Patents
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- JPH0150235B2 JPH0150235B2 JP17538982A JP17538982A JPH0150235B2 JP H0150235 B2 JPH0150235 B2 JP H0150235B2 JP 17538982 A JP17538982 A JP 17538982A JP 17538982 A JP17538982 A JP 17538982A JP H0150235 B2 JPH0150235 B2 JP H0150235B2
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は水に高い溶解度を示す新規化合物とし
てのホスホマイシン・1/2カルシウム塩に関し、
またこれを含む経口用抗菌剤に関する。 ホスホマイシン（Fosfomycin）は、グラム陽
性およびグラム陰性菌に有効な抗生物質として既
に知られている（9th Interscience Conferen−
ce on Antimicrobial Agents and
Chemotherapy（1969）；特公昭45−9828号；特公
昭46−43206号公報）。現在、注射用としてはホス
ホマイシンはホスホマイシン・ジナトリウム塩の
形で用いられ、経口用としてホスホマイシン・モ
ノカルシウム塩の形で用いられている。すなわ
ち、ホスホマイシンは経口剤としてはそのモノカ
ルシウム塩が一般に用いられているが若干投与量
が多くなるという欠点がある。そこで吸収率が更
に向上し投与量が減少できるようなホスホマイシ
ン塩の開発が求められていた。 本発明者は上記の要求を解決することを目的と
して研究を進め、ホスホマイシンの1/2カルシウ
ム塩を創製することに成功し、それを経口用抗菌
剤として使用すると種々多くの利点があることを
見出した。 即ち、本発明者らは、ホスホマイシンの種々の
塩を生成して研究を行い、ホスホマイシン・1/2
カルシウム塩が経口吸収率を大幅に改善すること
を見出し、本発明を完成させた。 従つて、本発明は、ホスホマイシンの２分子当
りにカルシウム・カチオンの１原子をイオン結合
させてなる新規化合物としてのホスホマイシン・
１／２カルシウム塩を要旨とする。更に、第２の本
発明は、かゝるホスホマイシン・1/2カルシウム
塩を有効成分として含む経口用抗菌剤を要旨とす
る。 ホスホマイシン・1/2カルシウム塩は、水に対
する溶解度がホスホマイシン・モノカルシウム塩
の３倍に向上しており、この溶解性の増大により
経口吸収率が良くなると考えられる。ホスホマイ
シン・1/2カルシウム塩は後に詳述するようにホ
スホマイシン・モノカルシウム塩とは物性値が明
らかに異なり、文献未記載の新規化合物である。 ホスホマイシン・1/2カルシウム塩は、モノカ
ルシウム塩に比べて経口吸収率が大幅に改善して
いるため、医薬あるいは動物薬として使用する場
合、投与量の減少あるいは有効性の増強が計れる
利点がある。 ホスホマイシン・1/2カルシウム塩は、ホスホ
マイシン又はその水溶性塩、例えばナトリウム塩
に対してその２モル当りに１モルのカルシウム塩
を水中で作用させ、イオン反応を起させ、その反
応物から所要ならば不溶物を去し、さらに反応
溶液を凍結乾燥することにより製造できる。 ホスホマイシン・1/2カルシウム塩（以下、
FOM・1/2Caと略す）とホスホマイシン・モノ
カルシウム塩（以下FOM・Caと略す）との物性
を次表で比較する。
てのホスホマイシン・1/2カルシウム塩に関し、
またこれを含む経口用抗菌剤に関する。 ホスホマイシン（Fosfomycin）は、グラム陽
性およびグラム陰性菌に有効な抗生物質として既
に知られている（9th Interscience Conferen−
ce on Antimicrobial Agents and
Chemotherapy（1969）；特公昭45−9828号；特公
昭46−43206号公報）。現在、注射用としてはホス
ホマイシンはホスホマイシン・ジナトリウム塩の
形で用いられ、経口用としてホスホマイシン・モ
ノカルシウム塩の形で用いられている。すなわ
ち、ホスホマイシンは経口剤としてはそのモノカ
ルシウム塩が一般に用いられているが若干投与量
が多くなるという欠点がある。そこで吸収率が更
に向上し投与量が減少できるようなホスホマイシ
ン塩の開発が求められていた。 本発明者は上記の要求を解決することを目的と
して研究を進め、ホスホマイシンの1/2カルシウ
ム塩を創製することに成功し、それを経口用抗菌
剤として使用すると種々多くの利点があることを
見出した。 即ち、本発明者らは、ホスホマイシンの種々の
塩を生成して研究を行い、ホスホマイシン・1/2
カルシウム塩が経口吸収率を大幅に改善すること
を見出し、本発明を完成させた。 従つて、本発明は、ホスホマイシンの２分子当
りにカルシウム・カチオンの１原子をイオン結合
させてなる新規化合物としてのホスホマイシン・
１／２カルシウム塩を要旨とする。更に、第２の本
発明は、かゝるホスホマイシン・1/2カルシウム
塩を有効成分として含む経口用抗菌剤を要旨とす
る。 ホスホマイシン・1/2カルシウム塩は、水に対
する溶解度がホスホマイシン・モノカルシウム塩
の３倍に向上しており、この溶解性の増大により
経口吸収率が良くなると考えられる。ホスホマイ
シン・1/2カルシウム塩は後に詳述するようにホ
スホマイシン・モノカルシウム塩とは物性値が明
らかに異なり、文献未記載の新規化合物である。 ホスホマイシン・1/2カルシウム塩は、モノカ
ルシウム塩に比べて経口吸収率が大幅に改善して
いるため、医薬あるいは動物薬として使用する場
合、投与量の減少あるいは有効性の増強が計れる
利点がある。 ホスホマイシン・1/2カルシウム塩は、ホスホ
マイシン又はその水溶性塩、例えばナトリウム塩
に対してその２モル当りに１モルのカルシウム塩
を水中で作用させ、イオン反応を起させ、その反
応物から所要ならば不溶物を去し、さらに反応
溶液を凍結乾燥することにより製造できる。 ホスホマイシン・1/2カルシウム塩（以下、
FOM・1/2Caと略す）とホスホマイシン・モノ
カルシウム塩（以下FOM・Caと略す）との物性
を次表で比較する。
【表】
両者の化学構造的な差としては、FOM・1/2
Caはホスホマイシン分子中の１価のホスホネー
ト・アニオンがカルシウム・カチオンとイオン結
合しており、実質的には２分子のホスホマイシン
ホスホネート・アニオンが１分子のカルシウ
ム・カチオンとイオン結合している。一方、
FOM・Caはホスホマイシン分子中の２価のホス
ホネート・アニオンがカルシウム・カチオンとイ
オン結合をしていると認められる。 本発明のホスホマイシン・1/2カルシウム塩は
次式 又は の構造で示されるものと認められる。 本発明のFOM・1/2Caを経口投与した場合に
おけるホスホマイシン血中濃度の変化を測定し、
FOM・Ca及びFOM・Na2の経口投与の場合と比
較した。すなわち、ビーグル犬を用い、18時間絶
食後に20mg（力価）／Kgの供試化合物を経口投与
してホスホマイシン血中濃度を測定した。
Caはホスホマイシン分子中の１価のホスホネー
ト・アニオンがカルシウム・カチオンとイオン結
合しており、実質的には２分子のホスホマイシン
ホスホネート・アニオンが１分子のカルシウ
ム・カチオンとイオン結合している。一方、
FOM・Caはホスホマイシン分子中の２価のホス
ホネート・アニオンがカルシウム・カチオンとイ
オン結合をしていると認められる。 本発明のホスホマイシン・1/2カルシウム塩は
次式 又は の構造で示されるものと認められる。 本発明のFOM・1/2Caを経口投与した場合に
おけるホスホマイシン血中濃度の変化を測定し、
FOM・Ca及びFOM・Na2の経口投与の場合と比
較した。すなわち、ビーグル犬を用い、18時間絶
食後に20mg（力価）／Kgの供試化合物を経口投与
してホスホマイシン血中濃度を測定した。
【表】
また、雑種犬を用い17時間絶食後に20mg（力
価）／Kgの供試化合物を経口投与してホスホマイ
シン血中濃度を測定した。
価）／Kgの供試化合物を経口投与してホスホマイ
シン血中濃度を測定した。
【表】
以上の結果から、FOM・Na2はFOM・Caより
経口吸収率が明らかに良く、さらにFOM・1/2
CaはFOM・Na2より更に経口吸収率が良いこと
が認められる。 FOM・1/2Caを使用するに当つて、その投与
量は経口で成人１日当り１〜４ｇ（力価）を２〜
４回に分けて投与する。製剤に当つては、カプセ
ル、ドライシロツプの形態とすることができる。 ドライシロツプとして製剤する場合、例えば
FOM・1/2Ca200mg（力価）、クエン酸５mg、パ
ラオキシ安息香酸メチル１mg、パラオキシ安息香
酸プロピル0.2mgにシヨ糖を加えて１ｇとするの
がよい。 本発明のFOM・1/2Caはマウス又はラツトに
経口投与した時のLD50が3500mg／Kg以上であり、
またFOM・CaのLD50は同様に測定して3500mg／
Kg以上であつた。 FOM・1/2Caの製造を次の実施例で示す。 実施例 ホスホマイシン・ナトリウム200ｇを水３に
溶解して１℃に冷却する。一方、イオン交換樹脂
ダウエツクス−50W×４（H+）1.4をカラムに
充填し１℃に冷却する。上記ホスホマイシン・ナ
トリウム水溶液をこのカラムに通し、遊離酸の形
のホスホマイシンを含む流出液を、水酸化カルシ
ウム40.7ｇを水0.3に懸濁した液中に滴下する。
わずかの不溶物を別し、液を凍結乾燥する
と、目的のFOM・1/2Caが固体として得られた。
収量170ｇ。 なお、先に比較試料として用いたFOM・Ca
は、ホスホマイシン・ナトリウム200ｇを水0.6
に溶解し、その溶液に塩化カルシウム204ｇを水
１に溶解した液を撹拌しながら滴下し、複分解
反応を起させ、さらに析出した結晶を取、乾燥
することによつて収量190ｇで得られたものであ
る。
経口吸収率が明らかに良く、さらにFOM・1/2
CaはFOM・Na2より更に経口吸収率が良いこと
が認められる。 FOM・1/2Caを使用するに当つて、その投与
量は経口で成人１日当り１〜４ｇ（力価）を２〜
４回に分けて投与する。製剤に当つては、カプセ
ル、ドライシロツプの形態とすることができる。 ドライシロツプとして製剤する場合、例えば
FOM・1/2Ca200mg（力価）、クエン酸５mg、パ
ラオキシ安息香酸メチル１mg、パラオキシ安息香
酸プロピル0.2mgにシヨ糖を加えて１ｇとするの
がよい。 本発明のFOM・1/2Caはマウス又はラツトに
経口投与した時のLD50が3500mg／Kg以上であり、
またFOM・CaのLD50は同様に測定して3500mg／
Kg以上であつた。 FOM・1/2Caの製造を次の実施例で示す。 実施例 ホスホマイシン・ナトリウム200ｇを水３に
溶解して１℃に冷却する。一方、イオン交換樹脂
ダウエツクス−50W×４（H+）1.4をカラムに
充填し１℃に冷却する。上記ホスホマイシン・ナ
トリウム水溶液をこのカラムに通し、遊離酸の形
のホスホマイシンを含む流出液を、水酸化カルシ
ウム40.7ｇを水0.3に懸濁した液中に滴下する。
わずかの不溶物を別し、液を凍結乾燥する
と、目的のFOM・1/2Caが固体として得られた。
収量170ｇ。 なお、先に比較試料として用いたFOM・Ca
は、ホスホマイシン・ナトリウム200ｇを水0.6
に溶解し、その溶液に塩化カルシウム204ｇを水
１に溶解した液を撹拌しながら滴下し、複分解
反応を起させ、さらに析出した結晶を取、乾燥
することによつて収量190ｇで得られたものであ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ホスホマイシン・1/2カルシウム塩。 ２ ホスホマイシン・1/2カルシウム塩を有効成
分として含有する、経口用抗菌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17538982A JPS5967294A (ja) | 1982-10-07 | 1982-10-07 | 水溶性ホスホマイシン・カルシウム塩及び抗菌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17538982A JPS5967294A (ja) | 1982-10-07 | 1982-10-07 | 水溶性ホスホマイシン・カルシウム塩及び抗菌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5967294A JPS5967294A (ja) | 1984-04-16 |
| JPH0150235B2 true JPH0150235B2 (ja) | 1989-10-27 |
Family
ID=15995245
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17538982A Granted JPS5967294A (ja) | 1982-10-07 | 1982-10-07 | 水溶性ホスホマイシン・カルシウム塩及び抗菌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5967294A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102014004512A1 (de) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts Bereich Universitätsmedizin | Anorganisch-organische Hybridverbindung |
| CN106083930A (zh) * | 2016-06-14 | 2016-11-09 | 安徽赛诺制药有限公司 | 一种磷霉素钙的制备方法 |
-
1982
- 1982-10-07 JP JP17538982A patent/JPS5967294A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5967294A (ja) | 1984-04-16 |
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