JPH01502021A

JPH01502021A - ラクタムプソイドジペプチドを有するレニン抑制物質

Info

Publication number: JPH01502021A
Application number: JP62502052A
Authority: JP
Inventors: タイスリボングス，スビット
Original assignee: ジ・アップジョン・カンパニー
Priority date: 1986-03-27
Filing date: 1987-03-13
Publication date: 1989-07-13
Also published as: EP0299963B1; WO1987005909A2; WO1987005909A3; AU7202087A; EP0299963A1; US4705846A; AU603093B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】記載発明の背景本発明は新規な化合物を提供する。さらに詳しくは。

本発明は新規なレニン抑制ペプチド同族体を提供する。

なおさらに詳しくは１本発明はレニン基質と比較して８および９位にラクタムプソイドジペプチドを有するレニン抑制化合物を提供する。本明細書において提供される該レニン抑制物質はレニン依存性高血圧の診断および制御に有用である。

レニンはウマ基質におけるＮ−末端配列が例えばエル・ティーｘケッグズら（Ｌ、Ｔ、Ｓｋｅｇｇｓ　ｅｔ　ａｌ、）、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メデイシン（Ｊ。

Ｅｘｐｅｒ、　Ｍｅｄ、　）、１０６，４３９（１９５７）によって見い出された如く。

Ａｓｐ−Ａｒｇ’Ｖａ１−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ− Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−取ｒ−５ｅｒ−ＩＡであるその基質（アンギオテンシノゲン）の特定ペプチド結合を特異的に切断するエンドペプチダーゼである。ヒト・レニン基質は最近テウケスベリイら（Ｔｅｗｋｅｓｂｕｒｙ　ｅｔ　ａｌ、）、バイオケミカＡ／−アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミューニケイションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｒｒｍ、）、　９９．１３１１　（１９８１）によって見い出された如く異なる配列を有する。

それは次のニーＶａｌ−１１ｅ−Ｈｉｓ− １１１２１３ＩＢのように表わすことができ、前記式ＩＡにおいて示されたものと同じである矢印（Ｊ）の左側の配列を有する。

レニンはアンギオテンシノゲンを切断してアンギオテンシンＩを生成し、これは優れた昇圧剤アンギオテンシン■に変換される。多数のアンギオテンシンＩ変換酵素抑制物質が高血圧の治療に有用であることが知られている。レニンの抑制物質も高血圧の治療に有用である。

情報の開示多数のレニン抑制ペプチドが開示されている。かくして、米国特許第４４２４２０７号、ならびにヨーロッパ公開出＠　４５６６５号および１０４０４１号は等起体結合を含有する１０．１１位にジペプチドを有するある種のペプチドを開示している。レニン抑制物質であると述べられている多数のスタチン誘導体が開示されている。

例えば、ヨーロッパ公開比＠　７７０２８号；　８１７８３号；および１１４９９３号；ならびに米国特許第４４７８８２６号；第４４７０９７１号および第４４７９９４１号参照。レニン抑制ペプチドにおいて末端ジスルフィド環も開示されている。例えば、米国特許第４４７７４４０号および第４４７７４４１　号参照。レニン基質の１０．１１位における芳香族および脂肪族アミノ酸残基が米国特許第４４７８８２７号に開示されている。Ｃ末端アミド環が米国特許第４４８５０９９号に開示されている。ある種のテトラペプチドがヨーロッパ公開１１１２６６号および７７０２７号に開示されている。さらに、ヨーロッパ公開出願１１８２２３号は１０．１１ペプチド連鎖が１〜４個の原子の炭素または炭素−窒素連鎖によって置き換えられためる種のレニン抑制ペプチド同族体を開示している。さらに、ホラディら（Ｈｏ１ｌａｄａｙ　ｅｔ　ａｆ、）、ｒヒドロキシエチレンおよびケトメチレンジペプチド等配体の合成」、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）、　２４巻、／ｆａ４１．４４０１〜４４０４頁、１９８３％は前記米国特許第４４２４２０７号に開示された立体規制「ケトメチレン」および「ヒドロキシエチレン」ジペプチド等配体官能基を調製する工程における種々の中間体を開示している。

さらに、公開ヨーロッパ出願４５１６１号および５３０１７号はアンギオテンシン変換酵素の抑制物質として有用なアミド誘導体を開示している。

発明の要約本発明は特に式Ｘ　−Ａ６　Ｒ７−ＣＢ−Ｄｇ＝；Ｅｌｏ　Ｆｌｌ−Ｇ１゜−Ｒ１３−Ｉ１４−Ｚ　’ 〔式中、Ｘは（Ｃ）　Ｒ５−０−ＣＨ２−Ｃ（０）−。

（ｄ）　Ｒ５−ＣＨ２−０−Ｃ（０）−。

（ｅ）　Ｒｓ　−０−Ｃ（０）　＋。

（ｆ）　Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（０）−。

（ｇ）　Ｒ２Ｈ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（０）−。

（ｈ）Ｒ５−８Ｏ３−（ＣＨ２）５１−Ｃ（０）−。

（ｉ）　Ｒ５−５Ｏ２−（ＣＨ２）、−ＯＣ（０）−、またはここに、Ａ５は存在しないかまたは式ＸＬ□、ｘＬ２またはＸＬ２ａの二価の基；ここに、Ｒ７は存在しないかまたは式ＸＬ６の二価の基；ここに、　Ｃ３−Ｒ９はｘＬ３またはＸＬ３ａ、あるいはここに、Ｘ　、　Ａ６．およびＲ７が存在しない場合、Ｃ８−Ｒ９は式ＸＬ３ｂの一価の基；ここに−Ｅｌｏ−Ｆｌｌは式ＸＬ６、ＸＬ６ａ、ＸＬ６ｂ、ＸＬ６ｏ、ＸＬ６ｄまたはＸＬ６ｅの二価の基；ここに、＊はＲまたはＳ立体配置のいずれかである不斉中心を示す弓ここに、Ｇ工。は存在しないかまたは式ＸＬ４もしくはＸＬ４ａの二価の基；ここに、Ｒ１３は存在しないかまたは式ＸＬ４の二価の基；ここに、１１４は存在しないかまたは式ＸＬ５の二価の基；ここに、２は（ａ）−０−Ｒ工。、（ｂ）−Ｎ（Ｒ４）Ｒ□４．または（ｃ）Ｃ４−Ｃ８環状アミノ；ここに、Ｒは（ａ）イソプロピル。

（ｂ）イソブチル。

（ｃ）フェニルメチル、または（（至）Ｃ３−０７シクロアルキル；（ｄ）Ｃ３−０７シクロアルキル。

（ｅ）　−Ｈｅ　ｔ　。

げ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または（ｇ）Ｃ１−０３アルキルチオ；′ ここに、Ｒ２は（ａ）水素、または（υ−ＣＨ（Ｒ３）Ｒ４；（ｂ）ヒドロキシ、（Ｃ）Ｃ１−Ｃ５アルキル。

（ｄ）Ｃ３−０７シクロアルキル。

（ｅ）アリール。

ここに、６出ｆ！、におけるＲ４１！同一またｉ！異なるものであって（ａ）水素、または（ｄ）　−Ｎｅ　ｔ　、または（ａ）水素。

（ｆ）１−または２−アダマンチル。

（ｇ）−Ｓ−アリール、（ｈ）−５−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｉ）　−５−ＣＩ−Ｃ６−アルキル；ここに、Ｒ７は（ａ）水素。

（ｄｌアミノＣ１−Ｃ４アルキル−５（ｅ）グアニジニルＣ１−Ｃ５アルキル−１（扮　メチルチオ。

（ｉ）　−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３Ｃ７シクロアルキル、または（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル。

（ｃ）ヒドロキシ。

（ｆ）グアニジニルＣ１−Ｃ５アルキル−１または（２）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３ −Ｃ７シクロアルキル；ここに、Ｒ９は（ａ）水素。

（υヒドロキシ。

（ｃ）アミノｃ１−ｃ４アルキル−１または（ｄ）グアニジニルＣ１−０３アルキル−；ここに、Ｒｌｏは（ｍｌ水素。

（ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、（ｃ）−（ＣＨ２）ｎＲ１６゜（ｄ）−（ＣＨ２）ｎＲ□７゜（ｅ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル。

（０医薬上許容されるカチオン。

（２）−ＣＨ（Ｒ２５）−ＣＨ２−Ｒ，５、または（ω−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ，２）−Ｒ１５；ここに、Ｒ１１は−Ｒまたは−Ｒ２；ここに、Ｒ１２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ□３；ここに、Ｒ１３は（ａ）アリール。

（扮アミノ。

（ｃ）七ノー、ジーまたはトリー０１−０３　アルキルチオハ（ｆｌｃ３−Ｃ７シクロアルキル。

（ｇ）Ｃ２−Ｃ５アルケニル。

（ｈ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、（幻Ｃ１−Ｃ５アルカノイルオキシ。

（１）メルカプト、＋　Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ。

（ｎ）−ＣＯＯＨ。

（ｏ）　−Ｃｏ−０−ＣＩ　−Ｃ６７ルー＊　ル。

（ｐ）　−Ｃｏ−０−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ３フルキｋ　）−Ｎ（Ｃ，−Ｃ３アルキル）２゜（ｑ）　−Ｃｏ−ＮＲ２２Ｒ２６゜（ｒ）　Ｃ４−Ｃ７環状アミノ。

（ｓ）Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアミノ、（ｖ）　Ｎ−シアノグアニジル。

（ｗ）シアノアミノ。

（Ｘ）　（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ、または。

（ｙ）ジー（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ；ここに、Ｒ１４は（ω水素。

（ｄ）　−（ＣＨ２）　ｎ−Ｒ１９゜（ｅｌ　ＣＨ（Ｒ２５）−ＣＨ２Ｊｓ。

（ｆ）　−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１゜）−Ｒ１６、（ｇ）（ヒドロキシＣ１−０８アルキル）、または（昂（Ｃ１−０３アルコキシ）０１÷０８アルキル；（ＷＯ２ −Ｃ７シクロアルキル。

（ｅ）モノ−、ジー、またはトリーＣ１−Ｃ５アルキルアミノ。

（ｆ）モノ−またはジー〔ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル〕アミハ（２）−Ｈｅｔ、（ｉ）　Ｃｌ−Ｃ５アルカノイルオキシ−１（ハ）Ｃ４−Ｃ７環状アミノ。

１ｎ）Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアミノ。

（ｏ）ＣＩ−Ｃ５アルケニルオキシ。

（ｐ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル；（Ｃ）モノ−またはジーＣ１−Ｃ５アルキルアミノ、（ｄ）ヒドロキシ、（ｅ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル。

（ｆ）Ｃ４−Ｃ７環状アミノ、または（ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシ；（Ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル。

（社）−ｃｏ−ｏ−ｃｍ−Ｃ６アルキル。

ｆｉ）−Ｃｏ−○−ＣＨ２−（ＣＩ−Ｃ３アルキル）　−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２゜ｆｊ）　Ｃｏ−ＮＲ２２Ｒ２６゜（ｋ）　トリーＣ１−０３アルキルアミノ、（ｎ）　Ｎ−シアノグアニジル。

（０）（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ。

（ｐ）ジー（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミ人または（ｂ）七ノー、またはジーＣ１−Ｃ５アルキルアミノ。

（Ｃ）　Ｃ４−Ｃ７環状アミノ、ｔたは（（至）Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアミノ；（ｃ）トリーＣ１−Ｃ５アルキルアミノ。

（ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル。

（ｅ）Ｃ２−Ｃ５アルケニル、（ｆ）Ｃ３−０７シクロアルケニル。

（ｉ）　Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシ。

（ｊ）メルカプト、眞）Ｃ１−０３アルキルチオ。

（１）−ＣＯＯＨ。

Ｇｎ）　−Ｃｏ−０−Ｃ１−Ｃ６７ルキル。

（ｎ）　−Ｃｏ−０−ＣＨ２−（Ｃ１−ｃ３ｙ　ル＋　ル）　−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２゜（０）　−Ｃｏ−ＮＲ２２Ｒ２６。

（ｒ）　Ｎ−シアノグアニジル。

（ｓ）シアノアミノ。

（ｔ）（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ。

（ωジー（ヒドロキシＣ２−０４アルキル）アミノ、または（ｖ）　−５ｏ３Ｈ；ここに−Ｒ２０は（ａ）水素。

（ｔｊｃ、−Ｃ５アルキル、または（ｃｌアリール−Ｃ１−Ｃ５アルキル；ここに、Ｒ２□は（ａｌ　−ＮＨ２、または（ω水素、または（ｂ）Ｃ１−０３アルキル；ここに、Ｒ２３は（ａ）　−（ＣＨ２’）　ｎ−ＯＨ。

（ｂ）　−（ＣＨ２）　ｎ−ＮＨ２。

（ｃ）アリール、または（山Ｃ１−Ｃ５アルキル；ここに、Ｒ２４は（ａ）−Ｒ１゜（υ−（ＣＨ２）ｐＨ，または（ｃ）　−（ＣＨ２）　ｎ−ＮＨ２；ここに、Ｒ２，は（ｍｌ水素、（ｂ）　Ｃ□−Ｃ３アルキル、またはｆｃ）フェニル−Ｃ１−Ｃ３アルキル；ここに、Ｒ２６は（ａ水素（ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、または（ｃ）フェニル−Ｃ１−Ｃ３アルキル；ここに９ｍは１または２；ここに、各出現についてｎは包括的に独立して０〜５の整数；ここに、ｐは包括的に・、Ｏ〜２；ここに、ｑは包括的に１〜５；ここに、Ｑは（ａ）−ＣＨ２−１（ｂ）　−ＣＨ（ＯＨ）−。

（ｃｌ−０−１または（ｄｌ−Ｓ−ｉおよびここに、Ｍは（ａ）−Ｃｏ−、またはここに、アリールは以下の：（ａ）ＣＩ−Ｃ３アルキル。

（旬ヒドロキシ。

（ｆ）モノ−またはジーＣ１−Ｃ５アルキルアミノ。

（２）−ＣＨＯ。

（社）−〇〇ＯＨ。

（ｉ）　Ｃ００Ｒ２６゜（ｊ）　Ｃ０ＮＨＲ２６゜（ト）ニトロ。

（１）メルカプト。

（ｍ）　ＣＩ−Ｃ３アルキルチオ。

（ｎ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフイニル。

（ｏ）　Ｃｌ−Ｃ５アルキルスルホニル、（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル。

（ｑ）Ｓｏ３Ｈ。

（ｒ）Ｓ０２ＮＨ２゜（ｓ）　−ＣＮ、または（ｔ）−ＣＨ２ＮＨ２のうちの０〜３個によって置換されたフェニルまたはナフチル；ここに、−Ｎｅｔは窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される１〜３の異項原子を含有する５−もしくは６−員の飽和もしくは不飽和環であり；複素環基が以下の：（ｉ）　Ｃ１−Ｃ６アルキル。

（ｎ）ヒドロキシ、（ｉｉＤ　）リフルオロメチル。

ｃｒＶ＞　Ｃ１−Ｃ４アルコキシ。

（ｖｉｉ）アリールＣ１−Ｃ４アルキル−１幡）アミノ。

ＯＸ）モノ−またはジーＣ１−Ｃ４アルキルアミノ。

および（Ｘ）　ｃｌ−ｃ５アルカノイルのうちの０〜３個で置換された前記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合したいずれの二環基も包含する；ただし、すべての場合において。

（１）ｎが１でない場合のみ、Ｒ１８またはＲ１９はヒドロキシ、メルカプト、またはアミン、あるいは窒素を介して結合したモノ置換窒素含有基である；（２）異項原子が水素にも結合していない場合のみ、Ｒ工。

は−（ＣＨ２）　ｎＲ１３、ｎは０であって、Ｒ１３およびＲ１，は共に異項原子を介して結合した酸素−１窒素−１または硫黄−含有置換基である；（３）その基についてのｎが０以外である場合のみ、Ｒ□７またはＲ□９は−ＣＯＯＨである；（４）その置換基についてのｎが包括的に２〜５の整数である場合のみ、Ｒ□６またはＲ１７はアミノ−含有置換基、ヒドロキシ、メルカプト、または異項原子を介して結合したーＨｅｔである；ｆ５１　Ｒ１２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ，３であってｎが０である場合。

Ｒ工３およびＲ□５は共には−Ｃ○○Ｈであり得ない；（６）−Ｈｅｔが環状アミノ以外である場合のみ、Ｒユ、またはＲ□９は−Ｈｅｔである〕で示されるレニン抑制ペプチド；またはそのカルボキシ−、アミノ−１または他の反応性基−保護形；またはその医薬上許容される酸付加塩を提供するものである。

これらの化合物はヒト・レニン基質に対し＝−Ｈｉｓ　Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　Ｉｌｅ　Ｈｉｓ　−ＸＡ６Ｂ７Ｃ８Ｄ９Ｅ１０Ｆ１１Ｇ１２Ｈ１３１１４ＺＩのように示される。

本発明はＣ８２よびＤ９位の修飾を含有するペプチドレニン抑制物質を提供するものである。これらの修飾はこの位置におけるラクタム基の挿入を含む。

医薬上許容される酸付加塩の例は酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩。

ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグリコン酸塩、ドデシル［酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、クルコヘブタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩。

ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩。

ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンヌルホン酸塩。

乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩。

パルム酸塩、ベクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、トリメチル酢酸塩。

プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩％ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩を包含する。

各種炭化水素−含有量の炭素原子含有量は該基における炭素原子の最小および最大数を示す接頭辞によって表わす。すなわち、接頭辞（Ｃｉ−Ｃｊ）は包括的に整数「ｉ」個から整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。かくして、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは包括的に１〜４個の炭素原子のアルキル、またはメチル、エチル、プロピル。

ブチル、およびその異性体形をいう。Ｃ４−Ｃ７環状アミノは１個の窒素原子および４〜７個の炭素原子を含有する単環基を示す。

全部で計１０個までの炭素原子を含有するアルキル−置換シクロアルキルを包含する（Ｃ３−Ｃ□。）シクロアルキルの例はシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、２．２−ジメチルシクロプロピル、２．３−ジエチルシクロプロピル、２−ブチルシクロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、３−プロピルシクロブチル、シクロペンチル、２．２−ジメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルおよびその異性体形を包含する。

アリールの例はフェニル、ナフチル、（ｏ　＋、　ｍ＋、　ｐ　−）トリル、（ｏ−、ｍ−１ｐ−）エチルフェニル、２−エチル−トリル、４−エチル−〇−トリル、５−エチル−ｍ−トリル、（ｏ−、ｍ＋、またはｐ−）プロピルフェニル、２−プロピル−（ｏ＋１ｍ＋、またはｐ−）トリル、４−イソプロピル−２，６−キシリル、３−プロピル−４−エチルフェニル、（２，３，４−１２，３，６−５または２，４．５−）トリメチルフェニル、（ｏ−、ｍ　＋、またはｐ− ＞フルオロ　７　ｘ　＝ル、（ｏ−、ｍ＋、またはｐ−トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−２，５−キシリル、（２゜４−１２，５−１２．６−．３．４−１または３．５−）ジフルオロフェニル、（ｏ−、ｍ　＋、またはｐ− ）クロロフェニル、２−クロロ−ｐ−トリル、（３−，４−１５−また１ｔ６− ）クロロ−〇−トリル、４−クロロ−２−７’口ビルフェニル、２−イソプロピル−４−クロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、＜　３−、　ｔ　ｔ：　ハ４−）クロロ−２−フルオロフェニル、（ｏ＋、ｍ＋、またはｐ−）トリフルオロ−メチルフェニル、（ｏ＋、ｍ＋、またはｐ−）エトキシフェニル、（４−１だ１ｔ５−）クロロ−２−メトキシ−フェニル、および２，４−ジクロロ（５−または６−）メチルフェニルなどを包含する。

−Ｈｅｔの例は２−１３−１または４−ピリジル、イミダゾリル、インドリル　Ｈｉｎ−ホルミル−インドリル、−トリアゾリル、２−１４−１または５−ピリミジニル。

２−または３−チェニル、ピペリジニル、ピリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル。

ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オキサシリル、オキサゾリジニル、インキサゾリル、インキサゾリジニル１モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、インチアゾリル、インチアゾリジニル、キノリニル、インキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、チェニル。

およびベンゾチェニルを包含する。これらの基の各々は前記の如く置換されていてよい。

一般に有機化学の分野の当業者によって理解される如＜、　−Ｈｅｔについて本明細書中で定義した複素環は酸素または硫黄を介しであるいは環内にあって二重結合の一部でゐる窒素を介して結合しない。

ハロはハロゲン（フルオロ、クロロ、フロモ、マタはヨード）またはトリフルオロメチルである。

医薬上許容されるカチオンの例は薬理学上許容される金属カチオン、アンモニウム、アミンカチオン、または第四級アンモニウムカチオンを包含する。他の金属、例えばアルミニウム、亜鉛、および鉄のカチオン形も本発明の範囲内のものであるが、特に好ましい金属カチオンはアルカリ金属１例えばリチウム、ナトリウム、およびカリウムからのカチオン、ならびにアルカリ土類全翼２例えばマグネシウムおよびカルシウムからのカチオンである。薬理学上許容されるアミンカチオンは第一級、第二級、または第三級アミンからのカチオンである。

本明細書における新規ペプチドは天然および合成アミノ酸残基を共に含有する。

これらの残基は時に断りのない限り標準的なアミノ酸略号を用いて表わす（例えば、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢジヨイント・コミジョン・オン・バイオケミケル・ノーメンクラチャー（ＪｏｉｎｔＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ　ｏｎ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）（ＪＣＢＮ）。

「アミノ酸およびペプチドについての命名法および記号」、ニアロービーアン・ジャーナル・オン・バイオケミストリー（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、）、１３８　：　９−３７　（１９８４）参照）。

本発明のレーン抑制物質は活性循環レニンの濃度を減少するのが有効ないずれの医学疾患を治療するのにも有用である。かかる疾患の例はレニン依存性高血圧、高血圧、もう１つの抗高血圧剤および／または利尿剤で治療中の高血圧、うつ血性心不全、狭心症、およびポスト心筋梗塞を包含する。レニンーアンギオテンシン系は細胞内ホメオスタシスの維持において役割を演じているらしい：クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・ハイバーテンシジン（Ｃ１１ｎｉｃａｌ　ａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、　８６．１７３９〜１７４２　（１９８４）、　１７４０頁の考察を参照。

本発明の化合物は血圧に好影響を与える目的でレニン抑制を行うために好ましくは経口にてヒトに投与される。この目的には、化合物を投与量たり１即につき０．１１１Ｐ　〜１０００ｑ投与し、１日に１〜４回投与する。

また、他の投与経路については等量の投与量を用いる。

正確な投与量は患者の年令１体重、および状態、ならびに投与の頻度および経路に依存する。かかる変形は開業医の技量内のものであるかまたは容易に決定できる。

本発明の化合物は当該分野でよく知られた方法によって遊離塩基から製造できるもの、および酸が薬理学上許容される共役塩基を有するものの双方の医薬上許容される塩の形態であってよい。

レニン抑制化合物を投与するための通常の形態および方法を用いることができ、それは例えば米国特許第４４２４２０７　号に記載されてＳす、ここに参照のために挙げる。同様に、米国特許第４４２４２０７号に開示されている量は本発明の化合物に適用できる例である。

本発明の化合物は好ましくは薬理学上許容される酸付加塩の形態で経口投与される。前記のものを包含するいずれの薬理学上許容される塩も本発明にて有用であるが、経口投与用の好ましい薬理学上許容される塩はクエン酸塩およびアスパラギン酸塩を包含する。これらの塩は水和物または溶媒和物の形態であってよい。

本発明のレニン抑制化合物は例えば公開ヨーロッパ特許出願１５６３１８号に記載されている如く利尿剤。

αおよび／またはβ−アドレナリン作働性遮断剤、ＣＮＳ活性化剤、アドレナリン作動性ノイロン遮断剤、血管拡張剤、アンギオテンシン変換酵素などの如き抗高血圧治療で用いる他の剤と組合せて投与することができる。

本発明の化合物はチャートに示した如く、および調製例および実施例により詳細に記載した如くに調製される。

反応式１において、ヘキサメチルホスホルアミド中、各々ラセミ体γ−ラクトン１および３をリチウムチオメトキシドで処理して対応する酸２および４を得る。

γ−ラクトン１は臭化ベンジルとγ−ブチロラクトンのリチウム塩との反応より得られる。γ−ラクトン３は調製例２に記載されている如く調製される。

反応式■において、酸２とノルロイシンベンジルエステル５とのカップリングによりアミド６をエピマーの混合物として得る。テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムとの反応によりスルホニウム塩７を得。

これをＮ−メチルアセトアミドのリチウム塩で処理して所望のγ−ラクタム８ａおよび８ｂを得る。この時点で、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって２種のエピマーを分離することができる。個々のベンジルエステル８ａおよび８ｂを各々水素化して対応するカルボン酸９ａおよび９ｂとする。

ラセミ体酸４で出発し５反応式■で概略を述べたのに類似の方法により、γ−ラクタム１３組立ブロックを調製する。この系列では、カルボン酸１３をエピマーの混合物として単離する。

反応式■に示した如く参照ペプチド１６を調製する。

順次Ｂｏｃ−ノルロイシンおよびＢｏｃ−フェニルアラニンを用いて従来から公知のアミン１４　（Ｈ−Ｌｅｕ　−［ＣＨＯＨＣＨ２：ｌ　Ｖａｌ−１１ｅ−ＡＭＰ）をＮ−末端上で延長する。

反応式Ｖに示す如く、各々分離した酸９ａおよび９ｂを個々にアミン１４にカップリングを行って化合物１７ａおよび１７ｂを得る。

反応式■に示す如（、酸１３のエピマー混合物をアミン１４に対してカップリングを行って化合物１８を得る。水素添加分解によってベンジルオキシカルボニル基を除去し、得られた遊離アミンをアセチル化してペプチド１９を得る。

スタチン系列において１分離した酸９ａおよび９ｂを従来より公知のアミン２０（Ｈ−５ｔａ−１１ｅ−ＡＭＰ）に対して個々にカップリングを行って反応式■ に示す如く各々化合物２１ａおよび２１ｂを得る。

一般に、レニン抑制ポリペプチドは、後記する方法または当該分野で公知の方法に類似のポリマー支持法もしくは液相ペプチド合成法によって調製できる。液相法および固相法の双方についての適当な保護基、試薬、および溶媒は「ペプチド：分析１合成、および生物学（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　：　Ａｎａｌｙｓｉｓ　、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、ａｎｄＢｉｏｌｏｇｙ）Ｊ、　１〜５巻、イー・グロスおよびティ・メイエンホーファ−（Ｅ、　Ｇｒｏｓｓ　ａｎｄ　Ｔ、Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ　）編、アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９７９〜１９８３中に見い出すことができる。

か（して１例えば、要すれば適当な側鎖保護基を有するＮ“−ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）−置換アミノ酸誘導体のカルボキシル部位を、塩化メチレンまたはジメチルホルムアミド中のジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の如き通常のカップリング法を用いて、適当に保護したアミノ酸。

ペプチドまたはポリマー結合ペプチドのアミノ官能部位と縮合することができる。本明細書において新規部位を組み込むために用いる合成方法は１例えば米国特許第４４２４２０７号；第４４７０９７１号；第４４７７４４０号；第４４７７４４１号；第４４７８８２６号；第４４７８８２７号；第４４７９９４１号；および第４４８５０９９号；ならびに１９８５年７月９日出願の同時係属出願７５３１９８号、および１９８６年２月３日出願の同時停職出願８２５２５０号に記載されている方法に類似のものであり、すべてここに参照のために挙げる。また、公開ヨーロッパ特許出願４５１６１号；　４５６６５号；　５３０１７号；　７７０２８号；　７７０２９号；８１７８３号；　１０４０４１号；　１１１２６６号；　１１４９９３号；および１１８２２３号も参照。

カップリング反応の完了に続き、塩化メチレン中の２％アニンール（Ｖ／Ｖ）を含むまたはそれなしの４５％トリフルオロ酢酸でＮ”−Ｂｏｃ基を選択的に除去することができる。得られたトリフルオロ酢酸塩の中和は塩化メチレン中の１０％ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸水素ナトリウムで達成することができる。ポリマー支持ペプチド合成の場合において、この段階的なカップリング操作を部分的にまたは完全に自動化して所望のペプチド−ポリマー中間体を得ることができる。次いで、ペプチド−ポリマー中間体の無水フッ化水素酸処理を用いて保護基の除去とそのポリマー支持体からのペプチドの切断を同時に行うことができる。

これの注意すべき例外は　Ｎ　ｉ　ｎ−ポルミル−インドリル基がＴＦＡまたはフッ化水素に対して安定であるがアンモニアまたは水酸化ナトリウムによって除去され得アン（ＦＴｒｐ）は塩基に対していくぶん不安定であり。

恐らくは低収率の原因となるので、液相合成に２いてはかかる条件に暴露されないようにＦＴｒｐ含有基を終期において合成配列に導入するのが望ましい。

Ｎ“−Ｂｏｃ−Ｎ”−ホルミル−Ｔｒｐ−ＯＨの商業的入手可能性のため　Ｎ　ｉ　ｎ−ホルミル＝Ｔｒｐの本発明の化合物への組込みは容易に達成される。しかしながら１文献にて報告されている如く、塩酸−ギ酸との反応によつ・ビオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ：　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ）１４７．４５３（１９６７）；シイ・シイ・ニス・ヤングら（Ｙ、Ｃ，Ｓ、　Ｙａｎｇ　ｅｔ　ａｔ、）、インターナ’／’ｊすｋ・ジャーナル・オン・ペプタイド・プロティン・リサーチ（Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、）、１５．１３０　（１９８０）参照。

一般に１本発明で用いるヒスチジンをアルキル化するのに有用なアルキル化方法はチョン・ニス・ティら（Ｃｈｅｕｎｇ、　Ｓ、Ｔ、ｅｔ　ａｔ、）、カナディアン・ジャーナル・オン・ケミストリー（Ｃａｎ、　Ｊ、Ｃｈｅｍ、）、　５５巻、　９０６〜９１０頁（１９７７）中に見い出される。しかしながら。

今回、チョン・ニス・ティら（Ｃｈｅｕｎｇ　、Ｓ、Ｔ、　ｅｔ　ａｌ、）方法に２いて、ヒスチジンのアルキル化についての反応条件は無水下であって臨界的であることが判明した。

さらに、今回１反応混合物への水の直接添加に代えての仕上げ処理の間、緩衝化水性溶液１例えば水性硫酸水素ナトリウムもしくはカリウムを反応混合物に添加することが好ましいことも判明した。

かかる他のＮ−アルキル化化合物を得るための出発物質１反応体１反応条件および必要な保護基についての前記記載における変法は通常の技量の化学者に公知であるかまたは文献において容易に入手可能である。

本発明の化合物は遊離形態または残存する（あらかじめ保護されていない）ペプチド、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシ、もしくは他の反応性基の１もしくはそれ以上における保護形態のいずれかでよい。保護基はポリペプチド分野において公知のいずれでもよい。

窒素および酸素保護基の例はティ・ダブりニー・グリーネ（Ｔ、Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ　）、プロチクティング・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ワイリー（Ｗｉ　Ｉｅｙ）。

ニューヨーク、（１９８１）；ジエイ・エフ・ダブリュー・マクオミ−（Ｊ　、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅ　）綱、プロテクティプ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、プレナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）（１９７３）　；　およびジェイ・フルホブおよびシイ・ベンズリン（Ｊ　、　Ｆｕｈｒｈｏｐ　ａｎｄＧ、Ｂｅｎｚｌｉｎ　）、オーガニック・シンセシス（ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ヘアラークーヘミ−（Ｖｅｒｌａｇ　Ｃｈｅｍｉｅ　）（１９８３）に記載されている。窒素保護基にはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル。

アセチル、アリル、フタリル、ベンジル、ベンゾイル。

トリチルなどが包含される。

好ましい具体例の記載以下の調製例および実施例は本発明を説明するものである。

以下の調製例および実施例において、ならびに本明細書を通じ。

ｐｈはフェニルであり。

ＤＣＣはジシクロへキシルカルボジイミドであり。

ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり。

ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルであり。

ＤＥＰＣはジエチルホスホリルシアニドであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり。

ＴＥＡはトリエチルアミンであり。

Ｍまたはｍｏｌはモルであり、Ｃは摂氏であり。

ｍｌ　はミリリットルであり。

ＴＨＦはテトラヒドロフランであり。

ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり。

ＥｔｏＡｃは酢酸エチルであり、ＭＳはマススペクトロスコピーであり。

ＩＲは赤外スペクトルであり。

ＩＨ−ＮＭＲは核磁気共鳴であり。

ＣＤＣ／３　はデューテリオクロロホルムであり。

ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり。

ＭＰＬＣは中圧液体クロマトグラフィーであり。

２はダラムであり。

ｍｉｎ　、は分であり。

Ｍｅ　はメチルであり、ＡＭＰは２−（アミノメチル）ピリジニルであり。

Ｔｏｓハｐ　−トルエンスルホニルであり、Ｂｎ　はベンジルエステルであす。

Ｂｚ　はベンジルであり。

Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルであり。

楔形線は化合物の面に関する紙面の上方に伸びる結合を示す。

点線は化合物の面に関する紙面の下方に伸びる結合を示す。

セライト（Ｃｅ１ｉｔｅ）閑濾過助剤である。

ＲＩＰは公知レニン抑制ペプチドである式Ｈ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａ　１−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−○Ｈ−２（ＣＨ２Ｏ（０）ＯＨ）・ＸＨ２Ｏを有する化合物を意味する。

ＦＴｒｐはＮ　ｊ　ｎ−ホルミル−７ｒｐである。

調製例１　２−（２−メチルチオエチル）−ジヒドロケイ皮酸（２）反応式Ｉ参照。

ヘキサメチルホスホルアミド５ｍｌ中の２−ベンジル−γ−ブチロラクトン（１１１，０３２６ｙおよびリチウムチオメトキシド０．６４７の混合物を室温で攪拌する。２日後１反応混合物を水５０ｍｔ’中にとり１次いでジクロロメタン３０−の３回分で抽出する。水性相をａ塩酸で酸性化する（指示薬としてメチルオレンジ）。得られた混合物をエーテル３０ｄ３回分で抽出する。合したエーテル相を水２０−３回分で洗浄する。次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して表記生成物２　１．２５５’を得る。

物理特性は以下のと２りでめる：ＩＨ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ！３）　：　７．２４．２．０１調製例２　α− ベンジル−α−ペンジルオ牛クジカルボニルアミノγ−ブチロラクトン（３）反応式１参照。

ジクロロメタン４ｏｒｎｌ中のα−アミノ−Ｔ−ブチロラクトン臭化水素酸塩３．８４ｐの混合物にベンズアルび過剰の硫酸マグネシウムを添加する。室温で２０時間攪拌した後、混合物を濾過し、ｐ液を゛濃縮する。エーテル２００イ分を添加し、得られた懸濁液を濾過する。Ｆ液を飽和水性塩化ナトリウム５０ｍで洗浄する。

水性相をエーテル１００ｄ２回分で抽出する。合した有機相を乾燥しく硫酸マグネシウム）、濾過し１次いで濃縮する。０．０５　ｔｔｘＨ？　（クルーゲルロール（Ｋｒｕｇｅｌｒｏｈｒ）オーブン、２００〜２５０℃）において残渣を蒸留してＮ−ベンジリデン−α−アミノ−γ−ブチロラクトン３，５Ｐを油として得、これはフリーザー中で貯蔵すると固化する：　ＩＨ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣ１３）：　２．９．４．３．７．３５．７．７゜８．３アルゴン下、−７８℃にて、テトラヒドロフラン１２ｄ中のジイソプロピルアミン２．８−の攪拌溶液にヘキサン中のｎ−ブチルリチウム１１．７−を添加する。１５分後、アルゴン下、−７８℃にて、テトラヒドロフラン１０ｄ中のＮ−ベンジリデン−α−アミノ−γ−ブチロラクトン３．１６９の溶液をカニユーレを介して攪拌した反応混合物に入れる。１５分後、臭化ベンジル２．１４ｄを添加する。５分後５反応混合物を室温で２４時間攪拌する。次いでそれを水浴中で冷却し、１０％水性塩化水素２０ｒｎＩ！を添加する。室温で１時間攪拌した後、それを水浴中で再冷却し、過剰の飽和水性炭酸水素ナトリウムをゆっくり添加する。得られた混合物をジクロロメタン２００−に添加し、飽和水性炭酸水素ナトリウム５０ｄで洗浄する。水性相をジクロロメタン１００ｄ３回分で抽出する。

合した有機相を乾燥しく硫酸マグネシウム）５濾過し１次いで濃縮する。

得られた残渣を酢酸エチル−酢酸エチル中の５％メタノールを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトクラフィーに付してα−ベンジル−α−アミノ−γ−ブチロラクトン１．６ｙを黄色泊として得る。：　ＩＨ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｒ５）　：　１．５６．２．８１．３．０３．７．２テトラヒドロフラン１６＋ｙｆ中のα−ベンジル−α−アミノ−γ−ブチロラクトン１．５５ｙの攪拌溶液に粉末化炭酸ナトリウム２．０９　、続いてクロロギ酸ベンジル１．２７−を添加する。室温で１８時間攪拌した後。

水を添加して塩を溶解させ、得られた混合物を酢酸エチル１００ｄで希釈する。

それを飽和水性塩化ナトリウム５０イで洗浄する。水性相を酢酸エチル５０ｄ２回分で抽出する。合した有機相を乾燥しく硫酸マグネシウム）、濾過し、次いで濃縮する。残渣を酢酸エチルを用いてシリカゲル２０２を通し、ｐ液を濃縮して白色固体としての表記生成物２．６ｙとする。

物理特性は以下のとおりである：ＩＨ−ＮＭＲ（ａ　、ＣＤＣ／３）　：　２．６７、２．９７．３．２．３．４４．４．１５゜５．１０．５．３４，７．２６．７．３４元素分析値　実測値（％）　：Ｃ，７０，２９；　Ｈ，５，９６；　Ｎ。

４．１３ＭＳ　：Ｍ／Ｚ　２３４，１９０．１７５，１７４．９１調製例３２−ベンジル −Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ＤＬ−メチオニン（４）反応式ｌ参照。

ヘキサメチルホスホルアミド５ｆｎｌ中の調製例２のγ−ラクトン３　２．４７５９およびリチウムチオメトキシド５４０ｍｇの混合物を室温で４日間放置する。次いでそれをジクロロメタン１５０−および飽和水性塩化ナトリウム５０ｒ１１１に添加する。この激しく攪拌した混合物に。

酸性になるまで、１０％塩酸（メチルオレンジ指示薬）を添加する。有機相をさらに飽和水性塩化ナトリウム５０ｔｒｉで洗浄する。水性相をジクロロメタンの同一の６０ｒｎ１２回分で抽出する。合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し１次いでａｍする。残渣を水２００ｄ中にとり、水性相をエーテル２００ｒｎＩ！３回分で抽出する。合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燦し。

濾過し１次いで濃縮して表記生成物４２．５ｐを得る。

物理特性は以下のとＳりである：ＩＨ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：　６．８〜７．４．　５．５．　５．１゜３．６，３．１．２．１調製例４　Ｎ−［２−（２−メチルチオエチル）−ジヒドロシンナミル〕−Ｌ− ノルロイシル−ベンジルエステル（６）反応式■参照。

ジクロロメタン５０−中の調製例１の酸２　５．５４ミリモル、Ｌ−ノルロイシル−ベンジルエステルｊ５１　（ジクロロメタン中のトシル塩を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥）６．１ミリモル、　ＨＯＢＴ　Ｏ，７５？の攪拌溶液にＤＣＣｌ、２５Ｐを添加する。１４時間後、反応混合物を濾過し、ｐ液を水性炭酸水素ナトリウムで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し１次いで濃縮する。残渣をシリカゲｌし上のクロマトグラフィーに付して表記生成物６２．１’を得る。

物理特性は以下のと２りでめる：ＩＨ−ＮＭＲ（ａ、　ＣＤＣ／３）　ニア、３．５．９．５．２２．５．０５゜２．０ＩＩＲ（σ−１，マル）：　３３１２，１７２４．１６３９〔α）Ｄ＝−１４°（ｃ＝１．０１．クロロホルム）ＭＳ　：　４２７．２１７６　（実測）元素分析値　実測値（％）　：　Ｃ，７０，１６；　Ｈ，７，７１；　Ｎ、３．２８調製例５　３Ｒ−ベンジル−２−オキソ−１−ピロＩＪ　シン−２５−へキサン酸、ベンジルエステル（８ａ）および３Ｓ−ベンジル−２−オキソ−１−ピロリジン −２５−へ牛サン酸。

ベンジルエステル（８ｂ）反応式■参照。

ジクロロメタン７ＷＩｌ中の調製例４のアミド６７４７■およびテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム２７２ｑの混合物を室温で２時間攪拌する。次いで溶液を濃縮し、乾燥する。

アルゴン下、０℃にて、テトラヒドロフラン１５−中のＮ−メチル−アセトアミド１９０ｑの溶液にリチウムへキサメチルジシルアジド１．７５　ｄを添加する。３０分後２反応混合物を酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し１次いで濃縮する。残渣をヘキサン中の１０％〜１５％酢酸エチルを用いるシリカゲルＭＰＬＣ上のクロマトグラフィーに付して各々表記生成物８ａおよび８ｂ、２２１Ｍ９および３４２１１９を得る。

物理特性は以下のとおりである：表記生成物８ａ： ”Ｈ−ＮＭＲＣａ　、ＣＤＣ／３）　：　７．３．７．２，５．２ＩＲ（ａｍ− ”、鈍物）：　１７４０．１６９２（ａ）Ｄ＝＋２２’　（Ｃ＝０．５２５．クロロホルム）ＭＳ：３７９．２１４６　（実測）元素分析値　実測値（％’）：Ｃ，７５，１０；　Ｈ，７，７４；Ｎ、３．６３表記生成物８ｂ＝ＩＨ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ　３　）　：　７．３．７．２．５．２ＩＲ（ｔＭ−”、鈍物）：　１７４０，１６９１〔α］Ｄ＝−６０°（ｃ＝０．６５８．クロロホルム）ＭＳ　：　３７９．２１４６　（実測）元素分析値　実測値（％）　：Ｃ，？、５．３１　；　Ｈ，７・７６；Ｎ、３．３２調製例６　３Ｒ−ベンジル−２−オキソ−１−ピロリジン−２５−ヘキサン酸（９ａ）反応式■参照。

メタノール３ｔＩｉ中の調製例５のベンジルエステル８８１５２■および活性炭上の１０％パラジウム１５η懸濁液を水素下、室温にて２時間攪拌する。混合物を濾過し、残渣をメタノールで洗浄する。ｐ液を合し、ａ縮して表記生成物９ａ　１０７■を白色固体として得る。

調製例７　３Ｓ−ベンジル−２−オキソ−１−ピロリジン−２５−ヘキサン酸（９ｂ）反応弐〇参照。

メタノール３−中の調製例５のベンジルエステル８ｂ２７２１１１Ｌｉおよび活性炭上の１０％パラジウム２５■の懸濁液を水素下、室温にて２時間攪拌する。

混合物を濾過し、残渣をより多量のメタノールで洗浄する。ｐ液を濃縮して表記生成物９ｂ　２０６■を粘稠油として得る。

１［［８２−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ＤＬ−メチオニル−し −フルロイシル−ベンジルエステル（１０）反応式ｍ参照。

塩化メチレン２０ｍｅ中のし一ノルロイシルーベンジルエステル＋５１　（Ｌ− ノルロイシル−ベンジルエステル−ｐ−）ルエンスルホン酸５６２〜／　１　化メｆＬ、ン／水性炭酸水素す）　ＩＪウムからの）１．４３ミリモル、調製例３の酸４５９０■およびＨＯＢＴ２１０ηの攪拌溶液にＤＣＣ３２０■を添加する。６時間後、混合物を濾過し。

ｐ液を塩化メチレンと飽和水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し１次いで濃縮する。残渣をＥｔｏＡｃ　でトリチュレートし。

次いで濾過する。濃縮した炉液をヘキサン中の１５％１：　ｔ　ｏＡｃを用いるローパー（Ｌｏｂａｒ）サイズＢカラム上のクロマトグラフィーに付して表記生成物Ｎｏ　７１３■を白色固体として得る。

物理特性は以下のと２りである：Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３　）は２種のジアステレオマーのほぼ等景況合物を示す：ＩＲ（ｃｍ’％マル）　：　１７４４．１７２１．１６５１〔α］　Ｄ＝−７° （ｃ＝０．７９．クロロホルム）元素分析値　実測値（％）　：　Ｃ，６８，７８；　Ｈ，６，９２；　Ｎ。

４．７８　；　Ｓ、５．８８調製例９　（Ｒおよび５）−３−ベンジル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オ牛ソー１−ピロリジンー２Ｓ−ヘキサン酸。

ベンジルエステル（１２）反応酸■参照。

塩化メチレン４．５　ｒｎ！中の調製例８のアミド１０６５６■およびテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム１８０■の混合物を室温で９０分間攪拌する。次いでそれを濃縮する。

０℃にて％ＴＨＦＩＯｄ中のＮ−メチル−アセトアミド１２５＋１９の攪拌溶液にＴＨＦ中のリチウムへ牛すメチルジシルアジド１．１ｄを添加する。１５分後、ＴＨＦ５１ｎ！中の前記残渣の溶液を添加する。１時間後、反応混合物を塩化メチレンと飽和水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し１次いで濃縮する。残渣をヘキサン中の２５％Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表記生成″ｆｋＪ１２　３８４■を得る。

物理特性は以下のとおりである：ＬＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）は２種のジアステレオマーのほぼ等景況合物を示す。

ＩＲ（σ−！、純物）鈍物１７３８，１６９７〔α］Ｄ＝−２６°　（ｃ＝０．７８９、クロロホルム）ＭＳ：　５２９．２６９５　（実測）元素分析値　実測値（％）　：　Ｃ、７２，２１；　Ｈ，６，９２；Ｈ、５，０２調製例１０　（Ｒおよび５）−３−ベンジル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オ牛ソー１−ピロリジンー２５−ヘキサ、ン酸（１３）反応酸■参照。

ＴＨＦ　２−中の調製例９のエステル１２３２６１１ｖの攪拌溶液ＶＣＩＭ水性水酸化ナトリウム１１！１１および少量のメタノールを添加して清澄な均質溶液を得る。４時間後、ロータリ・エバポレーター上でＴＨＦを除去する。水性相をエーテルで抽出し１次いで濃塩酸（メチルオレンジ）で酸性化する。塩化メチレンでの抽出により表記生成物１３（２３３■）を得る。

物理特性は以下のとおりでめる：ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　’）は２種のジアステレオマーのほぼ等景況合物を示す。

ＩＲ（ａｍ−”、マル）：１７２０，１６４３〔α）Ｄ＝−２９°　（ｃ＝０．４０５％クロロホルム）ＭＳ　：　４３９．２２１１　（実測）元素分析値　実測値（％）：Ｃ，６７，５３；　Ｈ，６，９６；Ｎ、６．１７調製例１１　Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−ノルロイシル−５Ｓ−アミ／−４Ｓ−ヒドクキシー２５−イソプロピルーフ−メチル−オクタノイル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチルアミド（１５）反応式■参照。

ジクｏｏメタン１ｒｎｌ！中のＢｏｃ−Ｎｌｅ　［Ｎ−ｔｅｒｔ−プチルオ牛ジカルボニルーＬ−ノルロイシン］３３．７■および５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−インロイシル−２ −ピリジルメチルアミド（１４）　３３．９１１ｊの攪拌溶液ＫＴＥＡ　Ｏ，０２−およびＤＥＰＣＯ，０２ｒｎｌを添加する。１４時間後、懸濁液をジクロロメタンと飽和水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し１次いで濃縮する。残渣を塩化メチレン−塩化メチレン中の１０％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物１５４６ ■を得る。

調製例１２Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ −フルロイシル−５５−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７− メチル−オクタノイル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチルアミド（１６）反応式■参照。

ジクロロメタン０．５　ｒｎｌおよびＴＦＡｏ、５−中の調製例１１のペプチド１５を室温で３０分間攪拌する。濃縮した残渣をジクロロメタンと飽和水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ａ縮する。

残渣をジクロロメタン１−中に溶解し。

Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルアラニン２５１Ｍ９．続いてＴＥＡ　０．０１５−およびＤＥＰＣＯ，０１５１ｎｌを添加する。１４時間後、２Ｎ！縮した混合物を塩化メチレン中の１％〜１０％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物１６５０ηを得る。

物理特性は以下のと３りでめる：ＨＰＬＣ（４：１＝メタノール：水性ｐＨ３リン酸緩衝液）＝６分（保持時間）ＭＳ　：　７９５．５３９５（実測）実施例１　３Ｒ−ベンジル−２−オキソ−１−ピロリジン−２５−ヘキサノイル −５５−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−し−インロイシル−２−ピリジルメチルアミド（１７ａ）反応式Ｖ参照。

ジクロロメタン１−中の調製例６の酸９ａ　２０■。

５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチル−アミド（１４）　２０■およびＴＥＡｏ、０１艷の攪拌混合物Ｋ　ＤＥＰＣＯ，０１−を添加する。１４時間後。

濃縮した混合物を塩化メチレン中の１％〜１０％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物１７ａ　２６■を得る。

物理特性は以下のと２つである：ＨＰＬＣ（４：１＝メタノール：水性ｐＨ３リン酸緩衝液）ニア、２分（保持時間）ＭＳ　：　７０６．４８８２　（実測）実施例２　３Ｓ−ベンジル−２−オキソ −１−ピロリジン−２Ｓ−ヘキサノイル−５５−アミノ−４５−ヒドロキシ−２５−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチルアミド（１７ｂ）反応式マ参照。

ジクロロメタン１−中の調製例７の酸９ｂ　２０！ＩＩＰ。

５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチル−アミド（１４）　２０■およびＴＥＡ　０．０１ｄの攪拌混合物にＤＥＰＣ０，０１−を添加する。１４時間後。

濃縮した混合物を塩化メチレン中の１％〜１０％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物１７ｂ　３０”ｊを得る。

物理特性は以下のとおりである：ＨＰＬＣ（４：１＝メタノール：水性ｐＨ３リン酸緩衝液）＝６分（保持時間）ＭＳ　：　７０６．４９１７　（実測）実施例３　（Ｒおよび５）−３−ベンジル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−１−ピロリジン−２５ −ヘキサノイル−５５−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７− メチル−オクタノイル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジル−メチルアミド（１８）反応式■参照。

ジクロロメタン１．５　ｄ中の５８−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロビル−７−メチルーオクタノイル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチル− アミドα〕５７．７ｒＩ９、調製例１０の酸１３７５■およびトリエチルアミン０．０２５　ｄの攪拌溶液にＤＥＰＣ０，０２５−を添加する。

４時間後１反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン中の５％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物１８　１１７■を得る。

物理特性は以下のとおりであるー：ＨＰＬＣ（４：１＝メタノール：水性ｐＨ３リン酸緩衝液）二８および１０．４分（保持時間）ＭＳ　：　８５５．５４２２　（実測）実施例４　（Ｒおよび５）−３−ベンジル−３−アセチルアミノ−２−オキソ−１−ピロリジン−２Ｓ−ヘキサノイル− ５５−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２５−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチルアミド（１９）反応式■参照。

メタノール３ｍＺ’中の実施例３のペプチド１８　１０５！ｌｖおよび１０％パラジウム／炭素２０■の混合物を水素下で２時間攪拌する。混合物をセライ）　（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過し２次いで濃縮して８９■を得る。該物質を５０ｐｓｉ水素下、メタノール５ｍｉ’（酢酸０．２ｒＩｉ）および１０％パラジウム／炭素２０１１９中で再水素化する。

１日後、混合物をセライト（Ｃｅ１ｉｔｅ）を通して濾過し。

次いで濃縮する。残渣を塩化メチレンと飽和水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。残渣を塩化メチレン中の５％メタノール〜塩化メチレン中の（アンモニアで飽和した）５％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して（Ｒおよび５）−３−ベンジル−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジン−２５−ヘキサノイル−５５ −アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル −し−インロイシル−２−ピリジルメチルアミド３７．４Ｗ１１ｇを得る。

塩化メチレン０．５−中の（Ｒおよび５）−３−ベンジル−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジン−２Ｓ−ヘキサノイル−５５−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ −２５−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチルアミド３７．４η、酢酸０．００４　ｍｌおよびＴＥＡｏ、０１− の攪拌溶液にＤＥＰＣＯ，０１ｍｆｆを添加する。３時間後、ａ縮した反応混合物をＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ　中の４％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物１９を得る。

物理特性は以下のとおりである。

ＨＰＬＣ（４：１＝メタノール：水性ｐＨ３リン酸緩衝液）：４．７分および７．２分（保持時間）ＭＳ　：　７６３．５１４７　（実測）実施例５　３Ｒ−ベンジル−２−オキソ−１−ピロリジン−２５−ヘキサノイル−４Ｓ−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタノイル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジル −メチルアミド（２１ａ）反応式■参照。

塩化メチレンｌｄ中の調製例６の酸９ａ４３．６■、４Ｓ−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−６−メチル−へブタメイル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジル−メチルアミド（２））５７Ｍ９．　ＴＥＦ　Ｏ，０２５−の攪拌溶液にＤＥＰＣ０，０２５−を添加する。１４時間後１反応混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレン中の１％〜５％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物２１ａ７５ｗ９を得る。

物理特性は以下のとおりである：ＨＰＬＣ（３：　１　＝メタノール：水性ｐＨ３リン酸緩衝液）：８．９分（保持時間）ＭＳ　：　６５０．４２７０　（実測）実施例６　３Ｓ−ベンジル−２−オキソ −１−ピロリジン−２Ｓ−ヘキサノイル−４５−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−６ −メチル−ヘプタノイル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジル−メチルアミド（２１ｂ）反応式Ｎ１参照。

塩化メチレン２　ｍｅ中の調製例７の酸９　ｂ　１３４．６Ｗ９．４Ｓ−アミノ −３Ｓ−ヒドロキシ−６−メチル−へブタノイル−Ｌ−インロイシル−２−ビリジルーメチルアミド（２０）１７６＋１９およびＴＥＡ　０．０７　ｄの攪拌溶液にＤＥＰＣＯ，０７ｔｎｌを添加する。１４時間後、混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレン中の１％〜５％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記生成物２１ｂ　２５５■を得る。

物理特性は以下のとおりである：ＨＰＬＣ（３：　１　＝メタノール：水性ｐＨ３リン酸緩衝液）：９．１分（保持時間）ＭＳ　：　６５０．４３１５　（実測）反応式Ｉ反応式■ 反応式■ φ 反応式■ 反応式Ｖ反応式■ 反応式■ ２１ａ　２１ｂ国際調査報告、−−−−−一−−−８．−１−一−＋−ＰＣＴｌυＳ　８７１００５０７ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　Ｔ）Ｅ　ＺｈＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰＯＲＴ　ＯＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｘ−Ａ６−Ｂ７−Ｃ８−Ｄ９−Ｅｌ０−Ｆ１１−Ｇ１２−Ｈ１３−Ｉ１４ −Ｚ：〔式中、Ｘは（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、（ｃ）Ｒ５−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、（ｄ）Ｒ５−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ｅ）Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ｆ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｇ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ −Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）Ｒ５−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−、（ｉ）Ｒ５− ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、または（ｊ）Ｒ６−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ）−；ここに、Ａ６は存在しないかまたは式ＸＬ１、ＸＬ２、またはＸＬ２ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ１▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ２▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ２ａの二価の基；ここに、Ｂ７は存在しないかまたは式ＸＬｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬｂの二価の基；ここに、Ｃ８−Ｄ９は式ＸＬ３ ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ３▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ３ａの二価の基、あるいは、Ｘ、Ａ６、およびＢ７が存在しない場合、Ｃ８− Ｄは式ＸＬ３ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ３ｂの一価の基；ここに、Ｅ１０−Ｆ１１は式ＸＬ６、ＸＬ６ａ、ＸＬ６ｂ、ＸＬ６ｃ、▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ６▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ６ａ▲ 数式、化学式、表等があります▼ＸＬ６ｂ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ６ｃ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ６ｄ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ６ｅの二価の基；ここに、＊はＲまたはＳ立体配置のいずれかである不斉中心を示す；ここに、Ｇ１２は存在しないかまたは式ＸＬ４またはＸＬ４ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ４▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ４ａの二価の基；ここに、Ｈ１３は存在しないかまたは式ＸＬ４：▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ４の二価の基；ここにＩ１４は存在しないかまたは式ＸＬ５：▲数式、化学式、表等があります ▼ＸＬ５の二価の基；ここに、Ｚは（ａ）−Ｏ−Ｒ１０、（ｂ）−Ｎ（Ｒ４）Ｒ１４、または（ｃ）Ｃ４−Ｃ８環状アミノ；ここに、Ｒは（ａ）イソプロピル、（ｂ）イソブチル、（ｃ）フエニルメチル、または（ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；ここに、Ｒ１は（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、（ｃ）アリ−ル、（ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｅ）−Ｈｅｔ、（ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または（ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ；ここに、Ｒ２は（ａ）水素、または（ｂ）−ＣＨ（Ｒ３）Ｒ４；ここに、Ｒ３は（ａ）水素、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、（ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｅ）アリール、（ｆ）−Ｈｅｔ、（ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または（ｈ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ；ここに、各出現におけるＲ４は同一または異なるものであつて、（ａ）水素、または（ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル；ここに、Ｒ５は（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）アリール、（ｄ）−Ｈｅｔ、または（ｅ）５−オキソ−２−ピロリジニル；ここに、Ｒ６は（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、（ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、（ｄ）−（ＣＨ２）Ｐ−Ｈｅｔ、（ｅ）−（ＣＨ２）Ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｆ）１−または２−アダマンチル、（ｇ）−Ｓ−アリール、（ｈ）−Ｓ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｉ）−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ここに、Ｒ７は（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）アミノＣ１−Ｃ４アルキル−、（ｅ）グアニジルＣ１−Ｃ３アルキル−、（ｆ）アリール、（ｇ）−Ｈｅｔ、（ｈ）メチルチオ、（ｉ）−（ＣＨ２）Ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｊ）アミノ；ここに、Ｒ８は（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）アリール、（ｅ）−Ｈｅｔ、（ｆ）グアニジニルＣ１−Ｃ３アルキル−、または（ｇ）−（ＣＨ２）Ｐ−Ｃ３ −Ｃ７シクロアルキル；ここに、Ｒ９は（ａ）水素、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）アミノＣ１−Ｃ４アルキル−、または（ｄ）グアニジルＣ１−Ｃ３アルキル−；ここに、Ｒ１０は（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、（ｃ）−（ＣＨ２）ｎＲ１６、（ｄ）−（ＣＨ２）ｎＲ１７、（ｅ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｆ）医薬上許容されるカチオン、（ｇ）−ＣＨ（Ｒ２５）−ＣＨ２−Ｒ１５、または（ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｒ１５；ここに、Ｒｎは−Ｒまたは−Ｒ２；ここに、Ｒ１２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３；ここに、Ｒ１３は（ａ）アリール、（ｂ）アミノ、（ｃ）モノ−、ジ−、またはトリ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｄ）−Ｈｅｔ、（ｅ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、（ｆ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｇ）Ｃ２−Ｃ５アルケニル、（ｈ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、（ｉ）ヒドロキシ、（ｊ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、（ｋ）Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシ、（ｌ）メルカプト、（ｍ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、（ｎ）−ＣＯＯＨ、（ｏ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｐ）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ１− Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、（ｑ）−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２６、（ｒ）Ｃ４−Ｃ７環状アミノ、（ｓ）Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアミノ、（ｔ）グアニジル、（ｕ）シアノ、（ｖ）Ｎ−シアノグアニジル、（Ｗ）シアノアミノ、（ｘ）（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ、または（ｙ）ジ−（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ；ここに、Ｒ１４は（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１８、（ｄ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１９、（ｅ）−ＣＨ（Ｒ２５）−ＣＨ２−Ｒ１５、（ｆ）−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１２）− Ｒ１５、（ｇ）（ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル）、または（ｈ）（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ８アルキル；ここに、Ｒ１５は（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｃ）アリール、（ｄ）アミノ、（ｅ）モノ−、ジ−、またはトリ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｆ）モノ−またはジ−〔ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル〕アミノ、（ｇ）−Ｈｅｔ、（ｈ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−、（ｉ）Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシ−、（ｊ）メルカプト、（ｋ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ−、（ｌ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、（ｍ）Ｃ４−Ｃ７環状アミノ、（ｎ）Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアミノ、（ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルケニルオキシ、（ｐ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル；ここに、Ｒ１６は（ａ）アリ−ル、（ｂ）アミノ、（ｃ）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｄ）ヒドロキシ、（ｅ）Ｃ３−Ｃ７シクルアルキル、（ｆ）Ｃ４−Ｃ７環状アミノ、または（ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシ；ここに、Ｒ１７は（ａ）−Ｈｅｔ、（ｂ）Ｃ２−Ｃ５アルケニル、（ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、（ｄ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、（ｅ）メルカプト、（ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、（ｇ）−ＣＯＯＨ、（ｈ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉ）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ１− Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、（ｊ）−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２６、（ｋ）トリ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｌ）グアニジル、（ｍ）シアノ、（ｎ）Ｎ−シアノグアニジル、（ｏ）（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ、（ｐ）ジ−（ヒドロキシＣ２ −Ｃ４アルキル）アミノ、または（ｑ）シアノアミノ；ここに、Ｒ１８は（ａ）アミノ、（ｂ）モノ−、またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｃ）Ｃ４−Ｃ７環状アミノ、または（ｄ）Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアミノ；ここに、Ｒ１９は（ａ）アリール、（ｂ）−Ｈｅｔ、（ｃ）トリ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｅ）Ｃ２−Ｃ５アルケニル、（Ｆ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、（ｇ）ヒドロキシ、（ｈ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、（ｉ）Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシ、（ｊ）メルカプト、（ｋ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、（１）−ＣＯＯＨ、（ｍ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｎ）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ１− Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、（ｏ）−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２６、（ｐ）グアニジル、（ｑ）シアノ、（ｒ）Ｎ−シアノグアニジル、（ｓ）シアノアミノ、（ｔ）（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ、（ｕ）ジ−（ヒドロキシＣ２ −Ｃ４アルキル）アミノ、または（ｖ）−ＳＯ３Ｈ；ここに、Ｒ２０は（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、または（ｃ）アリール−Ｃ１−Ｃ５アルキル；ここに、Ｒ２１は（ａ）−ＮＨ２、または（ｂ）−ＯＨ；ここに、Ｒ２２は（ａ）水素、または（ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル；ここに、Ｒ２３は（ａ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、・（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、（ｃ）アリール、または（ｄ）Ｃ１−Ｃ３アルキル；ここに、Ｒ２４は（ａ）−Ｒ１、（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、または（ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２；ここに、Ｒ２５は（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、または（ｃ）フェニル−Ｃ１−Ｃ３アルキル；ここに、Ｒ２６は（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、または（ｃ）フェニル−Ｃ１−Ｃ３アルキル；ここに、ｍは１または２；ここに、各出現についてｎは包括的に独立して０〜５の整数；ここに、ｐは包括的に０〜２；ここに、ｑは包括的に１〜５；ここに、Ｑは（ａ）−ＣＨ２−、（ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−、（ｃ）−Ｏ−、または（ｄ）−Ｓ−；およびここに、Ｍは（ａ）−ＣＯ−、または（ｂ）−ＣＨ２−；ここに、アリールは以下の：（ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、（ｄ）ハロ、（ｅ）アミノ、（ｆ）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｇ）−ＣＨＯ、（ｈ）−ＣＯＯＨ、（ｉ）ＣＯＯＲ２６、（ｊ）ＣＯＮＨＲ２６、（ｋ）ニトロ、（ｌ）メルカプト、（ｍ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、（ｎ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフイニル、（ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、（ｑ）ＳＯ３Ｈ、（ｒ）ＳＯ２ＮＨ２、（ｓ）−ＣＮ、または（ｔ）−ＣＨ２ＮＨ２の・０〜３個によって置換されたフェニルまたはナフチル；ここに、−Ｈｅｔは窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択された１〜３個の異項原子を含有する５−または６−員の飽和または不飽和環であり；複素環基が以下の：（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｉｉ）トリフルオロメチル、（ｉｖ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（ｖ）ハロ（ｖｉ）アリール、（ｖｉｉ）アリールＣ１−Ｃ４アルキル−、（ｖｉｉｉ）アミノ、（ｉｘ）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ。および（Ｘ）Ｃ１−Ｃ５アルカノイルのうち０〜３個で置換された前記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合したいずれの二環基も包含する；ただし、すべての場合において、（１）ｎが１でない場合のみ、Ｒ１８またはＲ１９はヒドロキシ、メルカプト、またはアミノ、あるいは窒素を介して結合したモノ置換窒素含有基である；（２）異項原子が水素にも結合していない場合のみ、Ｒ１２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３、ｎは０であつてＲ１３およびＲ１５は共に異項原子を介して結合した酸素− 、窒素−、または硫黄−含有置換基である；（３）その基についてのｎが０以外である場合のみ、Ｒ１７またはＲ１９は−ＣＯＯＨである；（４）その置換基についてのｎが包括的に２〜５の整数である場合のみ、Ｒ１６またはＲ１７はアミノ−含有置換基、ヒドロキシ、メルカプト、または異項原子を介して待合した−Ｈｅｔである；（５）Ｒ１２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３であつてｎが０である場合、Ｒ１３およびＲ１５は共には−ＣＯＯＨであり得ない；および（６）−Ｈｅｔが環状アミノ以外である場合のみ、Ｒ１７またはＲ１９は−Ｈｅｔである〕で示されるレニン抑制ペプチド；またはそのカルボキシ−、アミノ−、または他の反応性基−保護形；またはその医薬上許容される酸付加塩。２．３Ｒ−ベンジル−２−オキソ−１−ピロリジン−２Ｓ−ヘキサノイル−５Ｓ −アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル −Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミドである前記第１項の化合物。３．３Ｓ−ベンジル−２−オキソ−１−ピロリジン−２Ｓ−ヘキサノイル−５Ｓ −アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル −Ｌ−イソロイシル−２−ビリジルメチルアミドである前記第１項の化合物。４．（ＲおよびＳ）−３−ペンジル−３−ペンジルオキシカルボニルアミ−２− オキソ−１−ピロリジン−２Ｓ−ヘキサノイル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−イソロイシル−２− ピリジルメチルアミドである前記第１項の化合物。５．（ＲおよびＳ）−３−ベンジル−３−アセチルアミノ−２−オキソ−１−ピロリジン−２Ｓ−ヘキサノイル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミドである前記第１項の化合物。；６．３Ｒ−ベンジル−２−オキソ−１−ピロリジン−２Ｓ−ヘキサノイル−４Ｓ−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタノイル−Ｌ−イソロイシル −２−ピリジルメチルアミドである前記第１項の化合物。７．３Ｓ−ベンジル−２−オキソ−１−ピロリジン−２Ｓ−ヘキサノイル−４Ｓ −アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタノイル−Ｌ−イソロイシル− ２−ピリジルメチルアミドである前記第１項の化合物。