JPH01501626A - 船酔いを予防する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 船酔いを予防する組成物 本発明は、健康な人間および哺乳動物の異常な外部運動（たとえば輪雫の際に生 ずる不利な生理学的症状を予防するのに適した「スチュワデス」組成物に関し、 この組成物は一般式■：の化合物を軽口投与形態で、必要に応じたとえばキルリ ヤ、希釈剤、香料および／または着色料、並びに芳香剤のような添加物と混合し て含有する「スヂュワデス」組成物、並びにその製造方法およびその使用に関す るものである。

人間または成る種の哺乳動物（たとえば犬、猫）を異常もしくは特殊な運動（た とえば振とぅ、波動、異常な大気条件、大きい加速、平らでない道路状態など） を伴う長持続性の外部運動もしくは輸送にかけると、特徴的な望ましくないかつ 不都合な生理学的徴候を生ずることが知られている。

上記徴候は一般に「船酔い」或いは「航空病」　（１船酔（１」、動揺病、車酔 いなど）と呼ばれる。しかしながら、これは本当の病気ではなく、成る種の条件 下で人間に生ずる生理学的症状の複合である。これら症状の形成は個人およびそ の前歴、訓練、癖および生理学的状態に依存する。これらの症状は、先ず最初に ９中或いは海上での輸送の際に観察しうるが、成る種の人ｌの場合には自動車、 バス、電車による旅行の際或いは動揺の際、エレベータ内、ケーブル鉄道などに 乗った際にも生ずる。

この状態の欠点を詳細に説明する必要はない。近代的交通に関与する人間は楊め てしばしばこの状態に曝され、人間が輸送もしくは交通の期間中に或いはその直 後に作業せねばならない場合極めて不利でありかつ危険である。したがって、自 動車の運転手、飛行機パイロット、宇宙飛行士、飛行機乗務員もしくはスポーツ マン、事業旅行者、ビジネスマンなど高レベルかつ集中した知的もしくは肉体的 活動を示さねばならない人間は、この「動揺病」の予防の必要性がある。この必 要性は、従来、充分に満たされていない。

同様に、畦乳動物の輸送の際（たとえば動物の衛生的輸送など、或いは輸送の終 了後など）に生ずる望ましくない症状を予防する必要も存在する。

スフポラミン（Ｌ−６，７−ニポキシートロビンートロペート）を含む組成物が 、船酔いの予防に使用された最初の製剤であった。しかしながら、このアルカロ イドは強力な副交換神経遮断剤であって視覚障害、昏迷、筋肉弱化、０渇をもた らし、したがってその使用は危険である。最近、スフポラミンを皮肉投与するこ とにより、このスフポラミンの成る種の望ましくない副作用を除去する試みがな された［Ａｖｉａｔ、　５ｐａｃｅ　Ｅｎｖｉｒｏｎ。

Ｍｅｄ、　５４　（ＩＩ　）　、　９８４〜１０００１　。

他の一般的に用いられる組成物（すなわちシメンヒドリナート８）は、活性成分 として、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（ジフェニルメトキシ）−エチルアミンの８・ −りＯルーテオフィリン塩からなっている［ダエダロン（Ｄ　ａｅｄａｌｏｎ、 ｌ録商標）：Ｊ。

Ａ１．Ｍｅｄ、　Ａｓ５ｎ、−Ｕ副、　７５５〜７６０　］　、この組成物の使 用は、より害が少ないが、この組成物は極めて不都合な催眠鎮静作用を示す、ダ エダＯンは輸送の際もしくはその後に作業能力および行動に悪影資を及ぼし、さ らにある場合には作業能力および行動を不可能にする。

ざらにカビントン（Ｃａｖｉｎｔｏｎ、　登録商標）　［活性成分としてビンポ セチン　を含む］は、動揺病に対する親和性を低下させることも知られティる［ ３ｏｄ６、Ｈａｒｔｉａｎ：　ＴｈｅｒａｐｉａＨｕｎｇａｒｉｃａ　２７．２ 　（１９７９）］　、カビントン（登録商１１）の欠点は、その作用が投与して から５〜７日後にしか現われな０ことである。

動揺病における神経生理学の基礎的要因は次の通りである：前庭性受容器、網膜 および体性知覚受容器は、運動および体重減少によって異常に刺激される。中枢 神経系において、各種態をもたらす、視床下部はＡＤＨ％ＡＣＴＨ，ＧＨ，ＰＲ Ｌの生産増大を下垂体を介して誘発する。前庭小脳は自律メ神経系を介し冷汗、 蒼白、前部運動の低下、並びに心臓血管および呼吸の障害をもたらす。前庭小脳 は、同じく小細胞性の網状形成体により嘔吐をもたらす［Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、 ２７０：１５４〜１５８］（後記スキーム１参照）。

動揺病に対し作用する薬剤の攻撃個所は正確には知られていない。効果的薬剤は 中枢攻撃性の抗コリン性ヒョスヂン（ｈｙｏｓｃｉｎ）、並びにアドレナリン性 エフェドリンおよびアンフェタミンである。化学受容器のトリガー領域におるド ーパミンＤ２受容体を阻害するフェノチアジンの活性は極めて弱い。効果的な予 防薬剤は、たとえばシメンヒドリナート、シフリジン（ｃｙｃｌ　１ｚｉｎ）お よびシンナリゼン（ｃｉｎｎａｒｉｚｅｎｅ）のような他の抗ヒスタミン剤であ る。末梢神経作用剤としては、トンベリトンを挙げることができる。

何らの望ましくない副作用を示さずかつ精神活動に悪影響を与えずに、急速に作 用する１′船酔い」の予防剤を見出すことが望ましい。

本発明は、健康な人間もしくは哺乳動物が異常な外部運動（たとえば輸送）を受 けた際に生ずるような望ましくないかつ不都合な生理学的症状を予防するのに適 した組成物に関する。

さらに本発明は、この組成物の製造および使用にも関するものである。

本発明による組成物は、活性成分として一般式■の化合物を経口投与形態として 必要に応じ適当な添加剤、キャリヤ、芳香剤、香料および／または着色料と混合 して構成される。

これら組成物は、各成分の簡単な混合によって製造される。

一般式１の活性成分の特に好適な代表例は式ＩＡの化合物（セレギリヌム　、　 Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｕｍ　）　：これら活性成分およびその製造方法は、ハンガ リー特許第１５１．０９０号、第１５４，６５５号および第１６７．７５５号明 細シに開示されている。

覚醒剤、抗うつ剤、異化作用剤および減量剤としてのこれら光学活性対掌体およ びＭＡＯ抑制剤としてのその使用は、ハンガリー特許第１５４，６５５号に示さ れている。

本発明による組成物の好適投与量は、それぞれの場合、約１０〜２０ＩＩ１ｇの 一般式１の活性成分である。２４時間毎に１０〜２０ｍｇの１回の投与で組成物 を投与すると、許容しうる一般的な状態を観察することができ、かつ異常な運動 状態（輸送）に基づいて生ずる上記の望ましくない症状は長期間の旅行の際に消 失する。

本発明の組成物は、飛行機およびその他の乗物（自動車、船、飛行船など）の旅 行者および運転者により特に有利に使用することができる。

本発明の組成物は、異常な輸送条件（飛行機、船）に曝された子供に投与するの に極めて適している。

子供に対する１回の投与量は体重に応じて２４時固転つき３〜５１ｇである。

活性成分は必要に応じキャリヤなしにカプセル化することもできる。ゼラチンカ プセル中に充填された活性成分の所望量は、直接に消費することができる。しか しながら、本発明はあらゆる軽口投与形態、すなわち経口投与に適するあらゆる 形態を包Ｃする。

本発明の好適具体例によれば、一般式Ｉの活性成分は砂糖またはチョコレートに より被覆されたドラジエもしくは錠剤の形態で仕上げられる。

活性成分はコア中へ混入される。

−、チョコレートにより適宜キャンディ−化されもしくは被覆されたマルチパン ：混合甘味、キヤツスル、ドラシェフ、被覆ドラシェフ、並びに特に子供用のチ ューインガム、シロップおよび乾燥シロップ。

添加剤は組成物の外観形状によって決定される。たとえば甘味工業で慣用の一般 的に用いられる添加剤を使用することができる（たとえば蔗糖および澱粉？［ｉ ）。本発明の組成物は、それ自体甘味工業で公知の方法により製造される。一般 式Ｉの活性成分は、一般に加温組成物に分散される。

香料としては甘味工業の一般的添加剤、たとえば蔗糖、デキストロース、フルク トース、麦芽糖、乳糖、マンニトール、ソルビトール、サッカリン、ズルシトー ル、チク０１蜂蜜、カンゾウ抽出物、コーヒー、茶およびココア抽出物、オレン ジ抽出物、その他の果実の抽出物および芳香物、クエン酸、酒石酸、乳酸を使用 することができる。

この組成物は甘味工業で許可されかつ実施化された慣用の香料、たとえばタート ラジン、アシッドエロー、アラマント、ノイフシン（ｎｅｕｃｏｃｃｉｎｅ）　 、インジゴカルミン、プリラントブラック（ｂｒｉｌｌａｎｔｂｌａｃｋ）およ びカーボン粉末（薬用炭）を含む。

さらにこの組成物は保存料を含むこともでき、さらに他の活性成分としてビタミ ン類、特にビタミンＢ６およびビタミンＣを含むこともできる。ビタミン添加剤 を含む組成物は、特に長持続性用途において高活性を維持する。

上記組成物は、好ましくは、活性成分を砂糖の水溶液に溶解しかつ香料および希 釈剤を添加して製造することができる。さらに、これは、混合物へ人間の消費に 適する結合剤（たとえばアラビアゴム）および許容しうる潤滑剤（たとえばステ アリン酸、またはその塩）を混合物へ添加して処理することもできる。

本発明による予防組成物の活性成分は、ハンガリー特許第１５１．０９０号、第 １５４，６５５号、第１８７，７５５号、並びにハンガリー特許出願第２１２４ ７８４号に開示された公知の方法により製造することができる。

一般式Ｉの化合物は不整炭素メ子を有しかつ光学活性対掌体を形成することがで きる。本発明は、一般式Ｉの化合物の光学活性型からなる組成物をも包含する。

光学活性化合物の製造は、ハンガリー特許第１５４，６５５号、第１８７．７５ ５号、及びハンガリー特許出願第２１２４／８４号に記載されている。

一１般式Ｉの化合物は、好ましくは、一般式■：の２−フェニル−イソプロピル 誘導体を一般弐■：Ｂ−Ｒ’　（Ｉ［［） ［式中、Ｒはメチルもしくはプロピニル、またはメチルおよびプロピニルに変換 しうる基を示し、Ｒ２は水素もしくはハロゲンまたはハロゲンに変換しうる基を 示し、 ＡおよびＢは互いに反応して一般式： の二価の塁を形成しつる基を示すか、またはこの基を含み、かつＡは単結合もし くは二重結合により炭素原子に結合される（後者の場合には水素原子を持つこと ができない）］の化合物と反応させ、所望に応じＲハロゲン貨換基をこのように 得られた一般式Ｖ： のアミンにｌ入し、ざらに所望に応じ一般弐■：のアミンにプロピニル纏を１工 程もしくはそれ以上の工程で生成させ、或いは一般式ｘ■： （ＸＩＶ） の化合物をＮ−メチル化して前の３工程の連続順序を変化させることによりｔＪ 造することができる。

一般式１のプロピルアミンは、ｌ＆ｉｌもしくは有ａｍにより生成される酸付加 塩に変換することができる。

さらに、一般式■： １式中、Ｒは任意にハロゲン置換されたおよび／または不飽和のプロピルもしく は水素原子を示し、Ｒ５は水素もしくはメチルを示すコ のアミンを一般式■： （ＩＸ） １式中、Ｒ２は上記の意味を有する］ のフェニルアセトン誘導体と反応させ、かくして得られたケチミンもしくはオキ サミンを還元し、所望に応じＲ基をプロピニルに変換しおよび／またはＲＩｌｌ をメチルまで任意の連続順序で変換させてＦＪ造することもできる。

さらに、一般式■のアミンを一般式Ｘ■：［式中、Ｘはハロゲンまたはスルホン 酸エステル基を示１］のフェニルイソプロピルアミンと反応させ、所望に応じＲ Ｍをハロゲンに変換し、Ｒ基をプロピニルに変換しおよび／またはＲ基をメチル まで任意の連続順序で変換させて処理することもできる。

この方法を実現する好適実施態様によれば、一般式Ｘ■：のアミンを任意の順序 でメチル化およびプロピニル化し、或いは一般式■のアミンをホルムアルデヒド およびアセチレンと縮合させる。プロピル化は、さらにそれぞれハロゲノプロピ ル基およびプロペニル埴を介して設階的に行なうこともできる。たとえば、一般 式ＸＩのアミンを、１．２−ジブロモ−プロペンと反応させ、得られた２−プロ モープロペニル誘導体を熱処理または塩基との反応によりプロピニル誘導体に変 換させて処理することもできる。

さらに一般式Ｘ■： のアミンをメチル化剤とまたはホルムアルデヒドと蟻酸と反応させて処理するこ ともできる。上記メチル化は、燐酸ジメチル、ハロゲン化メチル、硫酸ジメチル またはメチル硫酸によって行なうことができる。

ハロゲン原子の導入に対する例として、次の方法が挙げられるニ 一般式■： または一般式χｍ＝ ［式中、Ｒはニトロ、アミノもしくはジアゾニウムである］の化合物においては 、ニトロ基をアミノまで還元しこれをジアゾニウム−フルオロ−ボレートまで変 換させ、次いでフッ素原子をＲの位置に導入する。

光学活性誘導体は、出発物質として一般式Ｉｆ、　ｒＶ、　Ｖ、■：または一般 式ＸＩもしくｘ■の光学活性化合物を使用し、或−八は一般式１もしくは■の化 合物を光学活性酸との反応によりジアステレオマ一対の塩の生成による分割にか けて製造される。

本発明の組成物は、一般式■の化合物を医薬上許容しうる酸付加塩（たとえば塩 酸塩、臭化水素！！＠、硫酸塩、ｖＡ酸塩、酢酸塩、蟻１！ｊＷ、マレイン酸塩 、酒石酸塩、乳ＩＩ塩、３．５−ジニトロ−安息香酸塩、クエン酸塩または好ま しくはアスコルビン酸塩、蓚ｍ塩など）として構成することもできる。

以下、本発明の範囲を限定するものではないが、次の実施例によって本発明を一 層詳細に説明する。

次の組成を有する重ｆｉｉ１．３　ｇの円形もしくは有角トローチを作成した： −１−〇たユ　パ （−）−Ｎ−メチル７Ｎ−プロパルギル−（２−フェニル−１−メチル） 一エヂルーアミンー塩駁塩 （セレギリヌム　塩１１ｆＡ）　１０＋ａｇサリゲニン　５０１ｇ カルボワックス６０００　４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　ガΩ トラガカント　５８−ｇ 酒　石　＠　１３ｍｇ 香料−芳香物　０．００４ｍ 砂糖ワニス　ａｄ　１．３ｇ 前記Ｍ礎の砂糖ワニスおよび酒石酸を充分混合した後、活性成分のうち小容量の アルコールに溶解したサリゲニンおよびカルボワックスを添加した。この混合物 を充分にホモジナイズし乾燥させた。乾燥混合物を篩寸法４０の篩に通過させ、 トラガカントを添加し、混合物を充分にホモジナイズし、少母のシロップを添加 して顆粒化した。この顆粒を３０〜４０℃で乾燥させ、香料芳香物を添加し混合 物を密閉容器内で１晩静置させた。ステアリン酸マグネシウムを添加した後、混 合物を適当な装置にてトローチにプレスした。

実施例２ 次の組成を有する砂糖菓子（ドロップ）を作成した。

砂　１１ｓ　２０．２５に９ 液体グルコース　９．４５に９ 酒　石　酸　２５５．−〇 活性成分　１６．３８Ｑ アミル−ｍ−クレゾール　１３．６　Ｑ香料−芳香族物質　味覚にしたがう 着色溶液　味覚にしたがう 水　所　要　量 砂糖と液体グルコースとを適当な８礒の水に添加し、このように得られた適当な 粘度のシロップを沸とうするまで加熱した。

熱シロップへ酒石酸と着色量とを添加し、混合物を６０℃まで冷却した後、活性 成分とアミル−ｍ−クレゾールと香料とを添加した。液体シロップを慎重に攪拌 し、砂糖形成装置に通過させた。かくして、１０ｍｇの活性成分を含むドロップ が得られた。

末Ｊｕｌ旦 砂糖ワニスで被覆することができドラジェの製造に適する錠剤の製造。

次の物質を使用したニ ー玖−且二　１： （−）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−（２−フェニル−１−メチル）−エチ ル−アミン−！！酸塩　５ＫＯ 粉末ポリビドン　９ＫＩＪ 馬鈴薯澱粉　３５に９ 乳　糖　８４に９ ９６％エタノール　８０ｊ 水　１７ｊ 篩分けした成分をミキサー内でホモジナイズし、水性エタノールで顆粒化し６０ ℃で乾燥した。再顆粒化した後、これら顆粒を流体装瞳でホモジナイズし、得ら れた顆粒を容器内に貯蔵しレスすることもできる。

叉ｍ 次の成分が推奨される： 成　分二ｇ１： （−）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−（２−（４−フルオロ−フェニル）− １−メチル）−エヂルーアミンー塩酸塩　ｉｏｇ タ　ル　り　７Ｑ ステアリン酸マグネシウム　５Ｑ ボリビドン　２０Ｑ 馬鈴＠澱粉　１００Ｑ 乳　糖　１５０Ｑ これら成分をホモジナイズし、混合物から１０００個の錠剤を前記実施例と同様 な方法でプレスした。

Ｋ五更玉 次の組成を有するチューインガム（約１０Ｑ　）を作成したニー里一旦二　量： （±）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−（２−フェニル−１−メチル） 一エチルアミン塩酸ｊ！ｇ　０．０２Ｑ　メ芳香物質　味覚による 天然化ゴムとカラメルペーストと粉糖とを混練し、活性成分の溶液と液体デキス トロースと芳香物質とを絶えず攪拌しながら添加した。混合物を充分にホモジナ イズし、帯片の形態で乾燥化させ、約１０Ｑの切片まで切断しかつ包装した。

実施例６ 活性試験 健康な年齢１８〜２３才の若い男性につきヒト試験を行なった。

被検者の肉体的条件を適当な基礎試験／血圧、脈拍、集中力検査試験により管理 した後、被検者をコリオリの方法［Ｖ　ｏｅｎ。

Ｍｅｄ、　Ｚｓ、　（１９６６）、　９．５９参照」により刺激した。

試験は通常の条件下で行なったニ ー承諾を得た； −平衡系の完全性を耳−一一喉およびその他の検査によって点検したニ ー精神的挙動を“Ｒ６ｖ≦５ｚＮａＱＶ”集中カー検査試験［Ｐｓｙｃｈｏｌｏ ａｉａ／ｉ　Ｔａｎ５ｃｓａｄｆｓ　ａ　ｐａｌｙａｖａｌａｓｚｔａｓｂａｎ 。

Ｈ６ｄｓｚｅｒｔａｎｉ　ｒＶｚｅｔｅｋ、１１．、ｓ　；　ｏｒｓｚａｇｏｓ 　Ｐｅｃｌａｇ６ｇｉａｉ　ｔｎｔｅｚｅｔＢｕｄａｐｅｓｔＧ　！（１９８２ ）１により決定した。

２０ｍｏのセレギリヌム８を含む実能例３により作成された組成号　物を試験し ブラセボａ５よびダエダ０ンと比較した・各個人の場合、コリオリ刺戟の開始と 吐気の発生との間に経過したＲ間メ 乞　（「耐性Ｂ８簡ｊ）″決定′−６・０１″ら組成物１０的９次０３種の群に 投与したニ −１１人は２０操りのセレギリヌムー塩酸塩を摂取した；−１１人は同量のブラ セボを摂取した；−１１人は２個のダエダロン錠（全部で１ｏｏｍｇ）により処 理した。

試験組成物を投与してから２時間、」リオリ刺戟を反復し耐性時間を決定した。

集中力検査試験を第１回および第２回のコリオリ刺戟の後に行なった。それらの 結果を第１図に表で示す。

耐性時間を縦軸にプロットした（分）、ｔａ軸には１１人を並列的に示した。表 に見られる矢印の方向は、処理によって生じた変化を示す。矢印の出発点は、生 物に影響を与えない自律性耐性時間を示すのに対し、矢印の終点は各種の試験物 質を投与した後の耐性時間を示している（上方の矢印は改善を示すのに対し、下 方の矢印はそれぞれの場合に悪化を示す）。

第１図における表工はセレギリヌム塩酸塩で得られた結果を示し、表■はブラセ ポで得られた結果を示し、表■は比較化合物ダエダロンで得られた結果を示して いる。

試験の評価： し、Ｉ 投与前：Ｘ−８，５８投与後：　Ｘ　−１４，６８７−−２，５６８３−３，６ ５８−６，９７有意 耐性時間は８．５８分［Ｔ−−２，５６８］から改善したこととが判るであろう 。したがって、改善は顕著である。

Ｓ　＃−２，３３８−４，１８有意 ブラセボの場合、耐性時間は３．８７分から６．２５分まで［Ｔ　−−ＩＪ４］ 上昇し、これは顕著でない。

１工Ｌエメユ２ 投与前：Ｘ−４，４投与後：　Ｘ　−１１，５３７−−３，８５９８−２，５４ ３−７，３有意 耐性時間は４．４分から１１．５３分まで上昇し［７−−３，０５８］、すなわ ち変化は顕著である。

セレギリヌムとダエダロンとの活性の差が顕著であるかどうかを確認するため、 次の計算を行なった：Ｘ繻６．Ｉ　Ｘ−７，１３ Ｓ　−４，２３４０９８−６，７７４３Ｐ（５％）−２，８８６ Ｔ　−０，４２７６２２ すなわち、耐性時間に関する限り、上記２種の組成物間には有意の差が存在しな い。

集中力検査試験は、これら２種の組成物間で１意の差を示さない。

しかしながら、主観的検査は次の結果を示した：−ブ）セボは全く変化を与えな い： −ダエダロンの作用下で被検者は眠くなり、疲れかつ試験後に眠り込んだ； 一セレギリンの作用下で一般的状態は快適となり被検者は眠くならない。

本発明による組成物の作用メカニズムの明確な説明はまだ示すことができない。

文獣における観察によれば、脳ドーパミン刺戟、すなわちセレギリヌムの公知の ＭＡ○麻痺活性に基づく刺戟は、動揺病に対し全く作用しないか極く僅かしか作 用しないので、コリオリ刺戟により誘発される動揺病はセレギリヌム塩ＩＩ塩に より顕著に減少するという事実につき２つの説明を与えることができる： （１）最近見出された小細胞性の網状形成体（ＰＣＲＦ）におけるドーパミンレ ベルの増加は、嘔吐の低下をもたらす。これはこの種の最初の医薬である。

（２）セレギリヌム塩酸塩はドーパミンレベルの増加により作用せず、これまで 未知の異なるメカニズムによって作用する。

１１里斑皮１１ 実施例７ ２１．９２１；ｌのＮ−１−フェニルイソプロピル−Ｎ−メチル−２−プロモー プロペニルアミンを３２０　ｍのアルコールに溶解し、４０ｄの５０％水酸化カ リウム水溶液を添加した。この混合物を２１６　ｖ！ｆ間還流させた。アルコー ルを蒸留除去し、残留物へ水を添加しかつ混合物をベンゼンで抽出した。このベ ンゼン溶液を炭酸カリウムで脱水し蒸発させた。残留物を減圧蒸留した。

１０４〜１１０℃、５ａａトＩＧにて１５０のＮ−フェニルイソプロピル−Ｎ− メチル−プロピニルアミンが主フラクションとして得られた。ｎ６°°’−１， ５２２９゜このように得られた塩基を、塩化水素を含有する無水アルコールを用 いることにより塩酸塩に変化させた。ｍｐ：１３ｉ〜１３１．５℃（アルコール とエーテルと混合物から再結晶化させた７　Ｑ　（０，０４４３−１１ｚ）　ノ （−’）　−Ｎ−１チＡ、（２，／−（４−’７Ａ／オローフェニル）１−メチ ル）−エチルアミン（［α、　２Ｇ、＝−３，４４°　（エタノール））を６０ ｄのアセトンに溶解し、次いで２８．９Ｑ　（０，２１モル）の炭酸カリウムを 添加し、さらに７．５ｅＱ（０，０４５モル）の臭化プロパルギルの６０％トル エン溶液を攪拌しながら滴下した。この反応混合物を３５〜４０’Ｃにて３〜４ 峙間攪拌し、Ｐ遇し、アセトンで洗浄し、Ｐ液を蒸発させた。残留物を２　ｍ　 ＨＱで蒸留した。かくして、３．３ｇの（−）−Ｎ−プロピニル−［２−（４− フルオロ−フェニル）−１−メチル）］］エチルーアミが得られた。ｂｐ：　１ ２０〜１２２℃。

ｎ　Ｄ−１，５０５２゜塩Ｉ！塩の融点は１６９〜１７１℃であった。

［α］６°−−６．２°　（ｃ−２，４，エタノール）：［α］６°−−１０， ９８°（ｃ−２，９，水）：罠ｉ■ユ ｉｏｇ　（０，０６５モル）の４−フルオロ−フェニル−アセトンと５．３０　 （０，０９７モル）のプロパルギルアミンとを５５ｄの９６％アルコールに溶解 させた。３０分閣俊、１．７５ＣＩの塩化水銀で活性化されたアルミニウム箔を ６０℃にて添加し、混合物を１晩静置させた。この反応混合物へ１５１ｉの４０ ％水酸化ナトリウムを添加しかつアルコールを留去した。残留物をベンゼンで抽 出した。このベンゼン溶液を１０％塩酸で抽出し、塩酸水層をアルカリ性となし 、ベンゼンで抽出した。ベンゼン層を脱水し、蒸発させた。

残留物を減圧蒸留にかけた。かくして４．９０の（±）−Ｎ−プロピニル−［２ −（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル］エチルアミンが得られた。ｂｐ： 　１３４〜１４０℃７１７ａａｎＨＯ０ｎ　ｏ−１，５０３１゜収率３６％。

このように得られた４ｇの生成物を２５ｄのアセトンに溶解し、この溶液へ４Ｑ の炭酸カリウムと４０の沃化メチルとを添加した。反応混合物を２１閣還流させ 、濾過し蒸発させた。残留物を１０％塩酸に溶解し、清澄化させ、−過し、４０ ％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性となし、トルエンで抽出した。このトルエ ン溶液を脱水しかつエタノール性塩化水素で酸性化した。沈殿した生成物を濾過 し乾燥させた。かくして、３．１ｇの（±）−Ｎ−メヂルー・Ｎ−プロピニル− （２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル）−Ｊチルアミン塩Ｉ！塩が得 られた。

ｗｐ：　１３１〜１３３℃。

１１里」 ２９、８０のｄ−フェニルイソプロピル−Ｎ−メチルアミンと１４９のプロパル ギルアルデヒドとを１００　ｄのアルコールに溶解させた。７ｇのアルミニウム 箔を小片まで切断し、かつ脂肪を含有しないアルコールで濯ぎ、次いで３０Ｑの 塩化ナトリウムの溶液と３０ｄの水とをこのアルミニウム箔に注いだ。混合物は 加温してガスの発生が始まった。この溶液を６〜７分後にデカンテーションし、 アルミニウム箔を水洗した。

このように得られたアルミニウムを、攪拌および冷却しながら上記溶液に添加し た。添加の際、この反応混合物を冷却して温度を１５〜３０℃の範囲にした。反 応混合物を２４時間攪拌した後、６０ａｅの４０％水酸化ナトリウム溶液を添加 し、かつ混合物をさらに１時間攪拌した。２つの層を分離させ、かつ水層をベン ゼンで３回抽出した。ベンゼン抽出液をアルコール囚と合し蒸発させた。生成し た油層および水層を分離させ、水層をベンゼンで抽出した。ベンゼン抽出液を油 と合し、炭酸カリウムで脱水しかつベンゼンを除去した。残留物を５　ｍ　ＨＱ で留去２０．４ の主フラクションが５１１ＩｌｌｌＨｇで留出した。ｎ　ｏ−１，５１７５゜塩 国際調査報告 ゛−“°”°−５°“′″″″　三二：・υ　ミ７／ｚｚＣ，ｅミＷ−ａ＋＆ｍ ４ａｍｎｐ：”：；：１５７ｊ’ＱＱ（−ｃａ

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．健康な人間および哺乳動物が異常な外部運動（たとえば輸送）を受けた際に 生ずる望ましくないかつ不都合な生理学的症状を予防するのに適した「スチュワ デス」組成物を製造するに際し、一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒは水素もしくはハロゲンを 示す］の化合物を、必要に応じ添加剤、キャリヤ、希釈剤、香料および／または 着色料、芳香剤と混合した後に、経口投与形態にすることを特徴とする「スチュ ワデス」組成物の製造方法。
2. ２．組成物を、香料と混合した硬質甘味（ドロツプ）、チューインガム、被覆丸 薬もしくはドラジェ；錠剤、カプセル、シロツプまたは硬質シロップの形態にま で、必要に応じ甘味工業で一般に用いられる添加剤と混合した後に、甘味工業お よび砂糖工業で公知の方法により変換する請求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．組成物を飼料添加剤（使用前に混ぜる）の形態に変換する請求の範囲第１項 記載の方法。
4. ４．一般式Ｉの化合物またはその塩（ここでＲは水素もしくはハロゲン、好まし くは弗素を示す）を生物学上許容しうる投与を容易化させる賦形剤と共に含んで なる動揺病、船酔いなどを防止するための経口投与用スチュワデス組成物。
5. ５．必要に応じて芳香剤と着色料とを含み、通常の成分並びに他の添加剤として 一般式Ｉの化合物を含有し、組成物の１回の投与量が１０〜２０ｍｇ式Ｉ（式中 Ｒは上記の意味を有する）の化合物を含有することを特徴とする好ましい味を有 する、好ましくは甘味組成物としての固体もしくは液体の食品組成物。
6. ６．異常な外部運動を受けた人間に、任意に塩としてまたはこの化合物もしくは その塩を含有する組成物として、１０〜２０ｍｇの式Ｉの化合物（子供について は３〜５ｍｇ）を経口投与することを特赦とする動揺病、船酔いなどの防止方法 。