JPH0145450B2 - - Google Patents
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- JPH0145450B2 JPH0145450B2 JP57134145A JP13414582A JPH0145450B2 JP H0145450 B2 JPH0145450 B2 JP H0145450B2 JP 57134145 A JP57134145 A JP 57134145A JP 13414582 A JP13414582 A JP 13414582A JP H0145450 B2 JPH0145450 B2 JP H0145450B2
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Description
本発明は癌治療剤に関する。
最近、種々の優れた抗腫瘍剤が悪性腫瘍の化学
療法に導入され、その成績は年々改善されつつあ
る。しかし現時点では化学療法の効果は多くの場
合まだ一時的であり腫瘍の増殖を完全に抑制し患
者を長期生存せしめるには必ずしも満足する効果
は得られていない。現在、臨床上繁用されている
抗腫瘍剤としては、５―フルオロウラシル（以下
５―FUと略称する）類、その他の抗生物質類が
主流を占めており、今後さらに種々の５―FU類
も開発されるものと考えられる。これら５―FU
類を骨格とする化合物を有効成分として含有する
抗腫瘍剤にはそれぞれ一長一短がある。例えば５
―FUについてはその効果は強いものであるが毒
性および副作用も著しく大きく、従つて実際の治
療の場においては効果発現と同時に副作用の発現
も避け得ない。また１―（２―テトラヒドロフリ
ル）―５―フルオロウラシルについては比較的毒
性および副作用は少ないが、その抗腫瘍効果は若
干劣るといわれている。これらの現実からさらに
優れた５―FU類の開発が期待されている。 一方、従来から用いられている抗腫瘍剤の投与
方法、投与形態を改良することにより抗腫瘍効果
を増強させようとする研究が進められている。例
えば従来から用いられている抗腫瘍剤と種々の他
の抗腫瘍剤あるいは抗腫瘍作用を有さない薬剤と
の組み合わせによる多剤併用により、効果の増強
および副作用の軽減を目的とした試みも数多く行
なわれている。これらの研究の中には、次の諸報
告がある。ムカージーら〔ジヤーナル オブ バ
イオロジカルケミストリ 第235巻 第433頁
（1960年）〕はチミンの添加によつて有用な５―
FUの分解を防止できることを報告した。ゴツト
ーら〔キヤンサー リサーチ 第29巻 第807頁
（1969年）〕はイノシンやグルコースの添加が５―
FUのエールリツヒ腹水癌細胞へのとりこみを著
しく高めたが、ケツセルら〔キヤンサー リサー
チ 第29巻 第1749頁（1969年）〕は実験動物癌
では制癌性は高められなかつたと報告している。
またウインドハウザーら（ジヤーナル オブ フ
アーマシユーテイカル サイエンシズ 第61巻
第1669頁1927年）〕はデオキシウリジンを同時投
与すると、５―FUの制癌性の上昇するであろう
ことを示唆した。事実、この方法はジヤトーら
〔ジヤーナル オブ フアーマシユーテイカル
サイエンシズ 第62巻 第1975頁（1973年）〕に
より５―FUの効果が増強されることが報告され
たが、同著者ら〔ジヤーナル オブ フアーマシ
ユーテイカル サイエンシズ 第64巻 第943頁
（1975年）〕はまた毒性の発現することも報告し
た。その後、藤井ら〔がん 第69巻 第763頁
（1978年）〕はウラシルを併用すると、５―FUの
制癌性の上昇することを示し、これは有用な５―
FUの分解が抑えられたためであるとされている
〔池中ら、がん 第70巻 第353頁（1979年）〕。 ５―FUを骨格とする化合物は生体内において
５―FU―デオキシリボースモノフオスフエート
や５―FU―リボーストリフオスフエートに変換
され、これが抗腫瘍効果を発現すると言われてお
り、従つて、このような５―FUからの有効な代
謝物を多量に癌細胞内または癌を持つ生体内で生
成するならば、５―FUの制癌性の増強されるこ
とが期待される。 本発明者は斯かる現状に鑑み５―FU類の抗腫
瘍効果を高めることのできる抗腫瘍剤を得るべく
鋭意研究を重ねて来た。その結果５―FU類に抗
腫瘍効果を全く有さない数種の物質を配合したと
きに限り所期の日的を達成し得ることを見い出し
本発明を完成するに至つた。 即ち本発明はリボース―１―リン酸、グアノシ
ン―5′―トリリン酸、イノシン―5′―トリリン
酸、アデノシン―5′―モノリン酸から選ばれた少
なくとも１種の化合物を含有し、一般式 （式中R1およびR2は同一または相異なつて水
素原子又はテトラヒドロフリル基を示す）で表わ
される５―フルオロウラシル類の抗腫瘍効果を増
強する抗腫瘍効果増強剤に係る。 本発明によれば上記抗腫瘍効果増強剤自体には
抗腫瘍効果は認められないが、これと５―FU類
とを併用することによつて抗腫瘍効果を増大し得
る。本発明の抗腫瘍剤を用いると、腫瘍内におけ
る５―FUからの有効代謝物濃度が上昇し、実験
動物において制癌性が増強するので、ヒトの腫瘍
の治療においても優れた効果が期待される。 本発明において抗腫瘍効果増強剤としてはリボ
ース―１―リン酸等の五炭糖リン酸エステル類、
グアノシン―5′―トリリン酸、イノシン―5′―ト
リリン酸、アデノシン―5′―モノリン酸等のプリ
ンヌクレオチド類を挙げることができる。 本発明の抗腫瘍剤に於て、５―フルオロウラシ
ル類と、上記抗腫瘍効果増強剤との配合割合は、
用いる化合物に応じて異なり一概に言えないが、
一般には前者１モルに対して後者を0.5モル以上、
好ましくは0.5〜５モル用いるのがよい。 本発明では５―FU類と上記抗腫瘍効果増強剤
とをそれぞれ別個に投与することもできるが、両
者を予め配合しておきこれらを同時に投与するの
が好ましい。本発明に係る抗腫瘍剤の投与単位形
態としては各種の形態を治療目的に応じて選択で
き、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口
剤、注射剤、坐剤等の非経口剤等を挙げることが
できる。斯かる投与単位形態に成形するに際して
は、担体としてこの分野で従来公知のものが使用
され、この分野で慣用されている手段に従つて製
造される。斯かる種々の投与単位形態中に配合さ
れるべき５―FU類の量は、５―FU類と上記抗腫
瘍効果増強剤の種類に応じて異なり特に限定する
ことはできないが、一般に経口用剤では約10〜
200mg、非経口剤では約50〜1000mgが望ましい。
また１日当りの投与量も５―FU類と用いる増強
剤の種類に応じて異なり特に限定することはでき
ないが、通常臨床用量は１日当り、５―FU類と
して一般的には経口用剤では約20〜1200mg、注射
剤では約50〜2000mg、坐剤では約50〜2000mgとす
るのが望ましい。 次に本発明抗腫瘍剤の培養癌細胞に対する増殖
抑制作用、ならびに腹水癌を有する動物の延命効
果および固型癌の増殖に対する抑制効果を以下に
示す。 (1) 培養癌細胞に対する増殖抑制効果の測定試験
管内継代培養癌細胞のエールリツヒ癌細胞およ
びL1210白血病細胞を、仔牛血清を10％含有す
るイーグル培地２ml中にエールリツヒ癌細胞は
１×105個を、L1210細胞の場合は５×104個を
接種した。この培養液に第１表に示す濃度で５
―FUとリボース―１―燐酸、デオキシリボー
ス―１―燐酸またはアデノシン―5′―トリ燐酸
を添加し、37℃、48時間培養後の細胞蛋白質量
をローリイ法〔ジヤーナル オブ バイオロジ
カル ケミストリ 第193巻 第265頁（1951
年）〕に従つて定量した。対照群の細胞増殖量
を100％とした時の薬剤投与群の細胞量を第１
表に示す。なお、５―FUそれぞれの細胞にた
いして、約50％の増殖抑制効果を表わす濃度を
使用した。 (2) 抗腫瘍効果の測定 (a) 腹水腫瘍に対する延命効果 継代移植腫瘍であるエールリツヒ腹水腫瘍細胞
５×106個を体重約20ｇの雄性ddY系マウス（１
群６匹）の腹腔内に接種した。腫瘍細胞接種24時
間後から第２表に示す割合で５―FUとリボース
―１―燐酸、デオキシリボース―１―燐酸などの
五炭糖燐酸アエステルまたはアデノシン―5′―ト
リ燐酸、グアノシン―5′―燐酸などのプリンヌク
レオチドとを配合した抗腫瘍剤を生理的食塩水に
溶解、滅菌したものを第２表に示す量を１日１
回、連続７日間腹腔内投与した。腫瘍細胞接種後
からマウスが腫瘍死するまでの日数を観察して薬
剤投与群Ｔと対照群Ｃとの平均生存日数（Ｔ／
Ｃ）を求めた。これらの結果を第２表に示す。 (b) 固型腫瘍に対する増殖抑制効果 継代移植腫瘍であるエールリツヒ腫瘍細胞また
はサルコーマ180腫瘍細胞２×107個を体重約20ｇ
の雄性ddY系マウス（１群８匹）の腋下部皮下に
接種した。腫瘍細胞接種24時間後から第３表に示
す割合で５―FUまたは１―（２―テトラヒドロ
フリル）―５―フルオロウラシルとリボース―１
―燐酸、デオキシリボース―１―燐酸、またはア
デノシン―5′―トリ燐酸とを配合した抗腫瘍剤を
生理的食塩水に溶解、滅菌したものを第３表に示
す量を１日１回、７日間連続腹腔内投与した。腫
瘍細胞接種10日後に腫瘍を摘出し、その重量を測
定して薬剤投与群Ｔと対照群Ｃとの平均腫瘍重量
の比（Ｔ／Ｃ）を求めた。これらの結果を第３表
に示す。 尚、第１〜３表表においてデオキシリボース―
１―燐酸又はアデノシン―5′―トリ燐酸を使用し
た例は参考例である。
療法に導入され、その成績は年々改善されつつあ
る。しかし現時点では化学療法の効果は多くの場
合まだ一時的であり腫瘍の増殖を完全に抑制し患
者を長期生存せしめるには必ずしも満足する効果
は得られていない。現在、臨床上繁用されている
抗腫瘍剤としては、５―フルオロウラシル（以下
５―FUと略称する）類、その他の抗生物質類が
主流を占めており、今後さらに種々の５―FU類
も開発されるものと考えられる。これら５―FU
類を骨格とする化合物を有効成分として含有する
抗腫瘍剤にはそれぞれ一長一短がある。例えば５
―FUについてはその効果は強いものであるが毒
性および副作用も著しく大きく、従つて実際の治
療の場においては効果発現と同時に副作用の発現
も避け得ない。また１―（２―テトラヒドロフリ
ル）―５―フルオロウラシルについては比較的毒
性および副作用は少ないが、その抗腫瘍効果は若
干劣るといわれている。これらの現実からさらに
優れた５―FU類の開発が期待されている。 一方、従来から用いられている抗腫瘍剤の投与
方法、投与形態を改良することにより抗腫瘍効果
を増強させようとする研究が進められている。例
えば従来から用いられている抗腫瘍剤と種々の他
の抗腫瘍剤あるいは抗腫瘍作用を有さない薬剤と
の組み合わせによる多剤併用により、効果の増強
および副作用の軽減を目的とした試みも数多く行
なわれている。これらの研究の中には、次の諸報
告がある。ムカージーら〔ジヤーナル オブ バ
イオロジカルケミストリ 第235巻 第433頁
（1960年）〕はチミンの添加によつて有用な５―
FUの分解を防止できることを報告した。ゴツト
ーら〔キヤンサー リサーチ 第29巻 第807頁
（1969年）〕はイノシンやグルコースの添加が５―
FUのエールリツヒ腹水癌細胞へのとりこみを著
しく高めたが、ケツセルら〔キヤンサー リサー
チ 第29巻 第1749頁（1969年）〕は実験動物癌
では制癌性は高められなかつたと報告している。
またウインドハウザーら（ジヤーナル オブ フ
アーマシユーテイカル サイエンシズ 第61巻
第1669頁1927年）〕はデオキシウリジンを同時投
与すると、５―FUの制癌性の上昇するであろう
ことを示唆した。事実、この方法はジヤトーら
〔ジヤーナル オブ フアーマシユーテイカル
サイエンシズ 第62巻 第1975頁（1973年）〕に
より５―FUの効果が増強されることが報告され
たが、同著者ら〔ジヤーナル オブ フアーマシ
ユーテイカル サイエンシズ 第64巻 第943頁
（1975年）〕はまた毒性の発現することも報告し
た。その後、藤井ら〔がん 第69巻 第763頁
（1978年）〕はウラシルを併用すると、５―FUの
制癌性の上昇することを示し、これは有用な５―
FUの分解が抑えられたためであるとされている
〔池中ら、がん 第70巻 第353頁（1979年）〕。 ５―FUを骨格とする化合物は生体内において
５―FU―デオキシリボースモノフオスフエート
や５―FU―リボーストリフオスフエートに変換
され、これが抗腫瘍効果を発現すると言われてお
り、従つて、このような５―FUからの有効な代
謝物を多量に癌細胞内または癌を持つ生体内で生
成するならば、５―FUの制癌性の増強されるこ
とが期待される。 本発明者は斯かる現状に鑑み５―FU類の抗腫
瘍効果を高めることのできる抗腫瘍剤を得るべく
鋭意研究を重ねて来た。その結果５―FU類に抗
腫瘍効果を全く有さない数種の物質を配合したと
きに限り所期の日的を達成し得ることを見い出し
本発明を完成するに至つた。 即ち本発明はリボース―１―リン酸、グアノシ
ン―5′―トリリン酸、イノシン―5′―トリリン
酸、アデノシン―5′―モノリン酸から選ばれた少
なくとも１種の化合物を含有し、一般式 （式中R1およびR2は同一または相異なつて水
素原子又はテトラヒドロフリル基を示す）で表わ
される５―フルオロウラシル類の抗腫瘍効果を増
強する抗腫瘍効果増強剤に係る。 本発明によれば上記抗腫瘍効果増強剤自体には
抗腫瘍効果は認められないが、これと５―FU類
とを併用することによつて抗腫瘍効果を増大し得
る。本発明の抗腫瘍剤を用いると、腫瘍内におけ
る５―FUからの有効代謝物濃度が上昇し、実験
動物において制癌性が増強するので、ヒトの腫瘍
の治療においても優れた効果が期待される。 本発明において抗腫瘍効果増強剤としてはリボ
ース―１―リン酸等の五炭糖リン酸エステル類、
グアノシン―5′―トリリン酸、イノシン―5′―ト
リリン酸、アデノシン―5′―モノリン酸等のプリ
ンヌクレオチド類を挙げることができる。 本発明の抗腫瘍剤に於て、５―フルオロウラシ
ル類と、上記抗腫瘍効果増強剤との配合割合は、
用いる化合物に応じて異なり一概に言えないが、
一般には前者１モルに対して後者を0.5モル以上、
好ましくは0.5〜５モル用いるのがよい。 本発明では５―FU類と上記抗腫瘍効果増強剤
とをそれぞれ別個に投与することもできるが、両
者を予め配合しておきこれらを同時に投与するの
が好ましい。本発明に係る抗腫瘍剤の投与単位形
態としては各種の形態を治療目的に応じて選択で
き、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口
剤、注射剤、坐剤等の非経口剤等を挙げることが
できる。斯かる投与単位形態に成形するに際して
は、担体としてこの分野で従来公知のものが使用
され、この分野で慣用されている手段に従つて製
造される。斯かる種々の投与単位形態中に配合さ
れるべき５―FU類の量は、５―FU類と上記抗腫
瘍効果増強剤の種類に応じて異なり特に限定する
ことはできないが、一般に経口用剤では約10〜
200mg、非経口剤では約50〜1000mgが望ましい。
また１日当りの投与量も５―FU類と用いる増強
剤の種類に応じて異なり特に限定することはでき
ないが、通常臨床用量は１日当り、５―FU類と
して一般的には経口用剤では約20〜1200mg、注射
剤では約50〜2000mg、坐剤では約50〜2000mgとす
るのが望ましい。 次に本発明抗腫瘍剤の培養癌細胞に対する増殖
抑制作用、ならびに腹水癌を有する動物の延命効
果および固型癌の増殖に対する抑制効果を以下に
示す。 (1) 培養癌細胞に対する増殖抑制効果の測定試験
管内継代培養癌細胞のエールリツヒ癌細胞およ
びL1210白血病細胞を、仔牛血清を10％含有す
るイーグル培地２ml中にエールリツヒ癌細胞は
１×105個を、L1210細胞の場合は５×104個を
接種した。この培養液に第１表に示す濃度で５
―FUとリボース―１―燐酸、デオキシリボー
ス―１―燐酸またはアデノシン―5′―トリ燐酸
を添加し、37℃、48時間培養後の細胞蛋白質量
をローリイ法〔ジヤーナル オブ バイオロジ
カル ケミストリ 第193巻 第265頁（1951
年）〕に従つて定量した。対照群の細胞増殖量
を100％とした時の薬剤投与群の細胞量を第１
表に示す。なお、５―FUそれぞれの細胞にた
いして、約50％の増殖抑制効果を表わす濃度を
使用した。 (2) 抗腫瘍効果の測定 (a) 腹水腫瘍に対する延命効果 継代移植腫瘍であるエールリツヒ腹水腫瘍細胞
５×106個を体重約20ｇの雄性ddY系マウス（１
群６匹）の腹腔内に接種した。腫瘍細胞接種24時
間後から第２表に示す割合で５―FUとリボース
―１―燐酸、デオキシリボース―１―燐酸などの
五炭糖燐酸アエステルまたはアデノシン―5′―ト
リ燐酸、グアノシン―5′―燐酸などのプリンヌク
レオチドとを配合した抗腫瘍剤を生理的食塩水に
溶解、滅菌したものを第２表に示す量を１日１
回、連続７日間腹腔内投与した。腫瘍細胞接種後
からマウスが腫瘍死するまでの日数を観察して薬
剤投与群Ｔと対照群Ｃとの平均生存日数（Ｔ／
Ｃ）を求めた。これらの結果を第２表に示す。 (b) 固型腫瘍に対する増殖抑制効果 継代移植腫瘍であるエールリツヒ腫瘍細胞また
はサルコーマ180腫瘍細胞２×107個を体重約20ｇ
の雄性ddY系マウス（１群８匹）の腋下部皮下に
接種した。腫瘍細胞接種24時間後から第３表に示
す割合で５―FUまたは１―（２―テトラヒドロ
フリル）―５―フルオロウラシルとリボース―１
―燐酸、デオキシリボース―１―燐酸、またはア
デノシン―5′―トリ燐酸とを配合した抗腫瘍剤を
生理的食塩水に溶解、滅菌したものを第３表に示
す量を１日１回、７日間連続腹腔内投与した。腫
瘍細胞接種10日後に腫瘍を摘出し、その重量を測
定して薬剤投与群Ｔと対照群Ｃとの平均腫瘍重量
の比（Ｔ／Ｃ）を求めた。これらの結果を第３表
に示す。 尚、第１〜３表表においてデオキシリボース―
１―燐酸又はアデノシン―5′―トリ燐酸を使用し
た例は参考例である。
【表】
【表】
【表】
【表】
不等号は60日以上生存マウスの存在することを
意味する。
意味する。
【表】
以上第１表、第２表および第３表から次のこと
がわかる。すなわち５―FUに五炭糖燐酸エステ
ル類またはプリンヌクレオチド類を配合した場合
の培養癌細胞に対する細胞増殖抑制効果は５―
FUのみを用いた時よりも増大する。また抗腫瘍
効果については腹水腫瘍を持つマウスの延命効果
および固型腫瘍の増殖抑制効果ともに５―FUに
五炭糖燐酸エステル類またはプリンヌクレオチド
類を配合することにより著明な抗腫瘍効果の増強
が認められる。さらに固型腫瘍の増殖抑制効果は
５―FUの誘導体である１―（２―テトラヒドロ
フリル）―５―フルオロウラシルとプリンヌクレ
オチドを配合した時にも増強することから、生体
内で５―FUに変換されることが知られている５
―FU類であればすべてプリンヌクレオチド類ま
たは五炭糖燐酸エステル類との配合により抗腫瘍
効果が相剰的に増強されることがわかる。
がわかる。すなわち５―FUに五炭糖燐酸エステ
ル類またはプリンヌクレオチド類を配合した場合
の培養癌細胞に対する細胞増殖抑制効果は５―
FUのみを用いた時よりも増大する。また抗腫瘍
効果については腹水腫瘍を持つマウスの延命効果
および固型腫瘍の増殖抑制効果ともに５―FUに
五炭糖燐酸エステル類またはプリンヌクレオチド
類を配合することにより著明な抗腫瘍効果の増強
が認められる。さらに固型腫瘍の増殖抑制効果は
５―FUの誘導体である１―（２―テトラヒドロ
フリル）―５―フルオロウラシルとプリンヌクレ
オチドを配合した時にも増強することから、生体
内で５―FUに変換されることが知られている５
―FU類であればすべてプリンヌクレオチド類ま
たは五炭糖燐酸エステル類との配合により抗腫瘍
効果が相剰的に増強されることがわかる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ リボース―１―リン酸、グアノシン―5′―ト
リリン酸、イノシン―5′―トリリン酸、アデノシ
ン―5′―モノリン酸から選ばれた少なくとも１種
の化合物を含有し、一般式 （式中R1およびR2は同一または相異なつて水
素原子又はテトラヒドロフリル基を示す）で表わ
される５―フルオロウラシル類の抗腫瘍効果を増
強する抗腫瘍効果増強剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13414582A JPS5925325A (ja) | 1982-07-30 | 1982-07-30 | 癌治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13414582A JPS5925325A (ja) | 1982-07-30 | 1982-07-30 | 癌治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5925325A JPS5925325A (ja) | 1984-02-09 |
| JPH0145450B2 true JPH0145450B2 (ja) | 1989-10-03 |
Family
ID=15121515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13414582A Granted JPS5925325A (ja) | 1982-07-30 | 1982-07-30 | 癌治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5925325A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003103323A (ja) * | 2001-09-27 | 2003-04-08 | Press Kogyo Co Ltd | 積層金型 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS595116A (ja) * | 1982-07-01 | 1984-01-12 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 改良制癌剤 |
| JPS5921618A (ja) * | 1982-07-13 | 1984-02-03 | エリ−ザ−・ラパポ−ト | 抗癌剤 |
-
1982
- 1982-07-30 JP JP13414582A patent/JPS5925325A/ja active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS595116A (ja) * | 1982-07-01 | 1984-01-12 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 改良制癌剤 |
| JPS5921618A (ja) * | 1982-07-13 | 1984-02-03 | エリ−ザ−・ラパポ−ト | 抗癌剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5925325A (ja) | 1984-02-09 |
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