JPH0138109B2

JPH0138109B2 -

Info

Publication number: JPH0138109B2
Application number: JP11465880A
Authority: JP
Inventors: Hiroyoshi Hidaka; Takanori Sone; Taiji Sasaki; Tasuke Sugihara; Seiji Takagi; Kyohide Sako
Original assignee: Asahi Kasei Kogyo KK
Current assignee: Asahi Kasei Corp
Priority date: 1980-08-22
Filing date: 1980-08-22
Publication date: 1989-08-11
Also published as: JPS5740474A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、血管拡張剤、血圧降下剤等として有
用な一般式（）〔式中、R₁およびR₂は同じかもしくは異なつた
水素原子および低級アルキル基より選ばれた基、
または互いに直接もしくは酸素原子を介して結合
し、隣接するＮとゝもに複素環を形成する基、
R₃はシンナミル基または

【式】（式中、R₄は低級アルキル基）を表わす。〕で示されるピペラジン誘導体およびその酸付加塩
に関する。上記

【式】として、例えば、アミノ基、あるいはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ
−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−
ｎ−ヘキシルアミノのような低級ジアルキルアミ
ノ基、さらに、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリ
ジノのような複素環基が挙げられ、R₃としてシ
ンナミル基、あるいは２−メトキシ−２−フエニ
ルエチル基、２−エトキシ−２−フエニルエチル
基、２−ｎ−プロポキシ−２−フエニルエチル
基、２−イソプロポキシ−２−フエニルエチル
基、２−ｎ−ブトキシ−２−フエニルエチル基、
２−イソブトキシ−２−フエニルエチル基のよう
な２−アルコキシ−２−フエニルエチル基が挙げ
られる。具体的には例えば次の化合物を挙げることがで
きる。 (1) １−（４−アミノ−６−キナゾリンスルホニ
ル）−４−（２−エトキシ−２−フエニルエチ
ル）ピペラジン (2) １−（４−ジメチルアミノ−６−キナゾリン
スルホニル）−４−（２−エトキシ−２−フエニ
ルエチル）ピペラジン (3) １−（４−ジエチルアミノ−６−キナゾリン
スルホニル）−４−（２−エトキシ−２−フエニ
ルエチル）ピペラジン (4) １−（４−ジブチルアミノ−６−キナゾリン
スルホニニル）−４−（２−エトキシ−２−フエ
ニルエチル）ピペラジン (5) １−（４−ピペリジノ−６−キナゾリンスル
ホニル）−４−シンナミルピペラジン (6) １−（４−ピペリジノ−６−キナゾリンスル
ホニル）−４−（２−メトキシ−２−フエニルエ
チル）ピペラジン (7) １−（４−ピペリジノ−６−キナゾリンスル
ホニル）−４−（２−エトキシ−２−フエニルエ
チル）ピペラジン (8) １−（４−ピペリジノ−６−キナゾリンスル
ホニル）−４−（２−イソプロポキシ−２−フエ
ニルエチル）ピペラジン (9) １−（４−ピペリジノ−６−キナゾリンスル
ホニル）−４−（２−イソブトキシ−２−フエニ
ルエチル）ピペラジン (10) １−（４−モルホリノ−６−キナゾリンスル
ホニル）−４−（２−エトキシ−２−フエニルエ
チル）ピペラジン (11) １−（４−ジメチルアミノ−６−キナゾリン
スルホニル）−４−シンナミルピペラジン (12) １−（４−ジエチルアミノ−６−キナゾリン
スルホニル）−４−シンナミルピペラジン (13) １−（４−ジブチルアミノ−６−キナゾリ
ンスルホニル）−４−シンナミルピペラジンまた、本発明は前記一般式（）で示されるピ
ペラジン誘導体の酸付加塩をも提供する。この塩
は薬学上許容される非毒性の塩であつて、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機
酸、および酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハ
ク酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げる
ことができる。本発明で提供される一般式（）で示されるピ
ペラジン誘導体は、例えば次式にしたがつて合成
することができる。（式中、R₁、R₂、R₃は前記と同じ意味を表わ
す。）すなわち、３，４−ジヒドロ−４−オキソキナ
ゾリン−６−スルホン酸クロリド（）と一般式
（）で示される１−置換ピペラジンとを酸受容
体の存在下に反応させ、一般式（）で示される
１−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キナ
ゾリンスルホニル）−４−置換ピペラジンとする。
一般式（）で示される１−置換ピペラジンとし
ては、例えば、１−シンナミルピペラジン、１−
（２−メトキシ−２−フエニルエチル）ピペラジ
ン、１−（２−エトキシ−２−フエニルエチル）
ピペラジン、１−（２−ｎ−プロポキシ−２−フ
エニルエチル）ピペラジン、１−（２−イソプロ
ポキシ−２−フエニルエチル）ピペラジン、１−
（２−ｎ−ブトキシ−２−フエニルエチル）ピペ
ラジン、１−（２−イソブトキシ−２−フエニル
エチル）ピペラジンが挙げられ、酸受容体として
は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの
ような無機塩基類、あるいはトリメチルアミン、
トリエチルアミン、トリエチレンジアミンのよう
な有機３級アミン類が挙げられる。反応溶媒とし
ては、メタノール、エタノールのようなアルカノ
ール類、ジクロルメタン、クロロホルムのような
ハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が
使用される。１−（３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−６−キナゾリンスルホニル）−４−置換ピペ
ラジン（）より１−（４−クロル−６−キナゾ
リンスルホニル）−４−置換ピペラジン（）を
得る方法は、例えば、オキシ塩化リン、塩化チオ
ニル、五塩化リンのような反応試剤により無溶媒
あるいは不活性溶媒中で加熱する公知の方法によ
り達成される。１−（４−クロル−６−キナゾリ
ンスルホニル）−４−置換ピペラジン（）より
一般式（）で示される化合物を得るのに使用さ
れる一般式（）で示される化合物としては、例
えば、アンモニア、あるいはジメチルアミン、ジ
エチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジ−ｎ
−ブチルアミン、ジ−ｎ−ヘキシルアミンのよう
な低級ジアルキルアミン、さらに、ピペリジン、
モルホリン、ピロリジンのような複素環が挙げら
れる。反応は室温ないし加熱下で速やかに進行
し、高収率で一般式（）で示される化合物が生
成する。一般式（）で示される化合物は、また例えば
次式にしたがつても合成することができる。すなわち、一般式（）で示される４−置換キ
ナゾリン−６−スルホン酸クロリドを１−置換ピ
ペラジン（）と酸受容体の存在下で反応させる
ことにより得ることができる。反応液中より目的物を単離、精製する方法とし
ては、例えば希塩酸で抽出し、塩基性となし、ク
ロロホルムのような溶媒で抽出し、濃縮残渣をア
ルミナカラムクロマトグラフイーにより精製する
方法が採用できる。本発明で提供される一般式（）で示される化
合物およびその薬学的に許容される酸付加塩は、
本発明者らの研究によれば、強力な平滑筋弛緩作
用、血管拡張作用、血圧降下作用、フオスフオジ
エステラーゼ阻害作用、血小板凝集抑制作用等、
薬理学的、生化学的に非常に興味のある性質をも
つことが見出され、血管拡張剤、血圧降下剤、脳
循環改善剤、狭心症治療薬、脳心血管系の血栓症
の予防および治療、気管支拡張剤として有用な物
質である。本発明化合物がアデノシン−3′，5′−モノフオ
スフエート（以下、ｃ−AMPと略す）を分解す
る酵素（フオスフオジエステラーゼ；以下PDE
と略す）を阻害し、さらにカルシウム結合蛋白
（カルモジユリン）を不活性化させることは、人
血小板および遂大脳皮質より、既報（Mol.
Pharmacol.15巻、49頁、1979年、および
Biochem.Biophys.Res.Commun.、84巻、277頁、
1978年）に準じて精製した酵素標品を用いた実験
により明らかになつた。本発明化合物は、基質ｃ
−AMPおよびグアノシン−3′，5′−モノフオス
フエート（ｃ−GMPと略す）の酵素標品による
分解を阻害した。このことは本発明化合物がｃ−
AMPの分解を阻害し、組縮内のｃ−AMPを高い
濃度に保つことを意味する。すなわち、ｃ−
AMPの低下を伴なう病態、またはカルシウムの
組織内への流入に伴なう病態、例えば気管支平滑
筋の収縮、血管平滑筋の収縮および痙攣の改善お
よび治療効果を本発明化合物が有することを示し
ている。また、本発明化合物は、2.5μｇ／mlのコラーゲ
ンによるヒト血小板凝集を阻害することが明らか
になつた。本発明化合物の平滑筋に対する作用は、家兎の
上腸間膜動脈の弛緩作用により、血管拡張作用は
イヌにおける大腿動脈および椎骨動脈の血流量の
増大により、冠血管拡張作用はイヌにおける大腿
動脈および椎骨動脈の血流量の増大により、冠血
管拡張作用はイヌを用いた定圧潅流条件下での冠
血管の血流量の増大により証明された。また、血
圧に対する作用は、ラツト頚動脈における血圧の
変化で確認された。平滑筋弛緩作用は、家兎より摘出した上腸間膜
動脈を螺旋状として吊し、塩化カリウム溶液で収
縮せしめ、これに本発明化合物を加えると弛緩さ
れることによつて証明された。例えば１−（４−
ピペリジノ−６−キナゾリン−６−キナゾリンス
ルホニル）−４−（２−エトキシ−２−フエニルエ
チル）ピペラジンを加えた場合、その完全弛緩に
対するED₅₀値は1.7μｍを示した。大腿動脈、椎骨動脈の拡張作用は、イヌ（雑
犬、体重８〜15Kg）をペントバルビタールナトリ
ウム35mg／Kgの静脈内投与により麻酔し、大腿動
脈および椎骨動脈には非観血的フローブ（日本光
電製）を装着し、電礎血流計（日本光電MF−
27）にて血流計の測定を行ない、この条件下で大
腿静脈側鎖に挿入したポリエチレンチユーブを介
して本発明化合物を投与することによつて証明さ
れた。例えば１−（４−ピペリジノ−６−キナゾ
リンスルホニル）−４−（２−エトキシ−２−フエ
ニルエチル）ピペラジン１mg／Kgを静脈内投与し
た場合、大腿動脈血流量は31％、椎骨動脈血流量
は51％増加した。また、本発明の冠血管拡張作用は、イヌの定圧
潅流法を用いて試験することができる。具体的に
は次の方法により試験した。イヌ（雑犬、12〜15
Kg）をペントバルビタールナトリウム麻酔下に背
位に固定する。人工呼吸下にて開胸し、大腿動脈
より体外に導いた血液を定流ポンプで一定速度と
なした後、二方向に分け、一方は電礎血流計（目
本光電製MF−27）に接続された観血的フローブ
を通した後、左冠動脈回旋枝へ導く。他方は100
mmHgに調製したノイマテイツクレジスタンスを
通した後、大腿動脈にカニユーレを施し、過剰の
血液を動脈に戻す。本発明化合物の投与は回旋枝
への導管内に行ない、その注入量は50μ以内と
する。本方法により冠動脈への血圧は100mmHgで
常に一定となり、冠血流の増大は冠血管の拡張を
示す。この方法により、本発明化合物、例えば１
−（４−ピペリジノ−６−キナゾリンスルホニル）
−４−（２−エトキシ−２−フエニルエチル）ピ
ペラジン100μｇを投与した場合、冠血流量は43
％の増加を示した。さらに本発明化合物は血圧降下作用を有する。
すなわち、ラツト（雄性、ウイスター系、体重約
300ｇ）をペントバルビタールナトリウム35mg／
Kgで麻酔後、背位に固定し、頚動脈にカニユーレ
を施し、圧トランスデユーサー（三栄測器
MP0.5）を介して連続的に血圧を記録したとき、
本発明化合物、例えば１−（４−ピペリジノ−６
−キナゾリンスルホニル）−４−（２−エトキシ−
２−フエニルエチル）ピペラジン10mg／Kgを静脈
内投与したとき63mmHgの降圧を示した。さらに、上述した目的のために、本発明化合物
を静脈内あるいは動脈内に投与した場合、著明な
毒性は全く観察されず、本発明化合物の毒性は極
めて低いものである。以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明
するが、本発明は、これに限定されるものではな
い。実施例１１−（２−エトキシ−２−フエニルエチル）ピ
ペラジン11.7ｇをクロロホルム200mlに溶かし、
無水炭酸カルシウム6.9ｇを加え、氷冷下３，４
−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン−６−スルホ
ン酸クロリド12.2ｇのクロロホルム100ml溶液を
滴下した。滴下後、室温で15時間撹拌し、水50ml
を添加した。PH７に調整後、クロロホルム層を分
取し、水層よりクロロホルム50mlで抽出した。ク
ロロホルム層を合し、水洗し、芒硝で乾燥後、減
圧濃縮し、油状物質を得た。EtOH50mlおよび
CHCl10mlを加えて溶解後、濃縮乾固し、残渣を
エタノールおよびエーテルより再結晶し、１−
（３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン−６
−スルホニル）−４−（２−エトキシ−２−フエニ
ルエチル）ピペラジン塩酸塩18.2ｇを得た。（収
率76％）。融点：249〜250℃（分解）質量スペクトル（ｍ／ｅ）：442（M⁺）、398、382、
307 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：1.0（3H）、
2.2〜3.3（10H）、3.0〜3.3（2H）、4.3（1H）、7.2
（5H）、7.8（2H）、8.3（1H）、8.5（1H）赤外線吸収スペクトル（v_nax、cm^-1）：1720（Ｃ＝
０）１−（３，４−ジヒドロ−４−オキソキナ
ゾリン−６−スルホニル）−４−（２−エトキシ
−２−フエニルエチル）ピペラジン塩酸塩9.57
ｇに塩化チオニル40mlおよびジメチルホルムア
ミド4.8mlを加え、30分加熱還流する。残渣に
クロロホルム60ml氷水30mlを加え、氷冷下１時
間撹拌する。クロロホルム層を分取し、水層を
クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を合
し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水で順次
洗浄し、芒硝で乾燥する。クロロホルムを減圧
濃縮し、１−（４−クロロ−６−キナゾリンス
ルホニル）−４−（２−エトキシ−２−フエニル
エチル）ピペラジン7.33ｇを得る（収率80％）。１−（４−クロロ−６−キナゾリンスルホニル）
−４−（２−エトキシ−２−フエニルエチル）ピ
ペラジン4.61ｇをクロロホルム50mlに溶解し、ピ
ペリジン1.7ｇを加え、室温にて30分撹拌する。
水洗後、クロロホルムを留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（クロロホルム）で
精製し、１−（４−ピペリジノ−６−キナゾリン
スルホニル）−４−（２−エトキシ−２−フエニル
エチル）ピペラジン4.43ｇを得る（収率87％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：509（M⁺）、465、451、
375 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：1.0（3H）、
1.8（6H）、2.2〜3.3（10H）、3.0〜3.4（2H）、3.8
（4H）、4.3（1H）、7.2（5H）、7.9（2H）、8.2
（1H）、8.5（1H）１−（４−ピペリジノ−６−キナゾリンスルホ
ニル）−４−（２−エトキシ−２−フエニルエチ
ル）ピペラジン二塩酸塩融点：190〜191℃（分解）赤外線吸収スペクトル（ν^KBr _nax、cm^-1）：1610、
1560、1370、1170 実施例２実施例１において、１−（２−エトキシ−２−
フエニルエチル）ピペラジン11.7ｇの代りに１−
（２−メトキシ−２−フエニルエチル）ピペラジ
ン11.0ｇを用い、１−（３，４−ジヒドロ−４−
オキソキナゾリン−６−スルホニル）−４−（２−
メトキシ−２−フエニルエチル）ピペラジン塩酸
塩18.3ｇを得る（収率79％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：428（M⁺）核磁気共鳴スペクトル（δ）：3.80（3H）、2.2〜
3.3（10H）、4.25（1H）、7.2（5H）、7.8（2H）、8.3
（1H）、8.5（1H）赤外線吸収スペクトル（ν^KBr _nax、cm^-1）：1720（Ｃ＝
０）実施例１において、１−（３，４−ジヒド
ロ−４−オキソキナゾリン−６−スルホニル）
−４−（２−エトキシ−２−フエニルエチル）
ピペラジン塩酸塩9.57ｇの代りに１−（３，４
−ジヒドロ−４オキソキナゾリン−６−スルホ
ニル）−４−（２−メトキシ−２−フエニルエチ
ル）ピペラジン塩酸塩9.29ｇを用い、１−（４
−クロロ−６−キナゾリンスルホニル）−４−
（２−メトキシ−２−フエニルエチル）ピペラ
ジン6.70ｇを得る（収率75％）。１−（４−クロロ−６−キナゾリンスルホニル）
−４−（２−メトキシ−２−フエニルエチル）ピ
ペラジン4.47ｇをクロロホルム50mlに溶解し、ピ
ペリジン1.7ｇを加え、室温にて30分撹拌する。
水洗後、クロロホルムを留去し、残渣をカラムク
ロマトグラフイー（クロロホルム）によつて精製
し、１−（４−ピペリジノ−６−キナゾリンスル
ホニル）−４−（２−メトキシ−２−フエニルエチ
ル（ピペラジン4.11ｇを得る（収率83％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：496（M⁺） NMR（δ、CDCl₃）：1.6（6H）、2.3〜3.2（10H）、
3.6〜3.8（4H）、3.8（3H）、4.25（1H）、7.2（5H）、
7.8（2H）、8.3（1H）、8.5（1H）１−（４−ピペリジノ−６−キナゾリンスルホ
ニル）−４−（２−メトキシ−２−フエニルエチ
ル）ピペラジン二塩酸塩赤外線吸収スペクトル（ν^KBr _nax、cm^-1）：1610、
1560、1365、1170 実施例３１−シンナミルピペラジン4.04ｇのクロロホル
ム100ml溶液に無水炭酸カリウム2.76ｇを加え、
氷冷下、４−ピペリジノ−６−キナゾリンスルホ
ン酸クロリド6.23ｇのクロロホルム50ml溶液を滴
下する。室温にて５時間撹拌し、反応液を水洗す
る。芒硝で乾燥後、クロロホルムを留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイ−（クロロ
ホルム）で精製し、１−（４−ピペリジノ−６−
キナゾリンスルホニル）−４−シンナミルピペラ
ジン5.25ｇを得る（収率55％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：478、387、357、305 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：1.6（6H）、
2.3〜3.2（10H）、3.6〜3.8（4H）、5.8〜6.5（2H）、
7.2（5H）、7.9（2H）、8.2（1H）、8.6（1H）１−（４−ピペリジノ−６−キナゾリンスルホ
ニル）−４−シンナミルピペラジン二塩酸塩融点：242〜247℃（分解）赤外線吸収スペクトル（ν^KBr _nax、cm^-1）：3420、
1605、1560、1360、1160 実施例４実施例１と同様にして得た１−（４−クロロ−
６−キナゾリンスルホニル）−４−（２−エトキシ
−２−フエニルエチル）ピペラジン4.61ｇをクロ
ロホルム50mlで溶かし、モルホリン1.74ｇを加
え、室温で30分撹拌する。水洗後、芒硝で乾燥
し、クロロホルムを留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（クロロホルム）によつ
て精製し、１−（４−モルホリノ−６−キナゾリ
ンスルホニル）−４−（２−エトキシ−２−フエニ
ルエチル）ピペラジン4.35ｇを得る（収率85％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：511、466、376 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：1.0（3H）、
2.3〜3.3（10H）、3.2〜3.5（2H）、3.9（8H）、4.3
（1H）、72（5H）、8.3（1H）、8.8（1H）、7.9（2H）１−（４−モルホリノ−６−キナゾリンスルホ
ニル）−４−（２−エトキシ−２−フエニルエチ
ル）ピペラジン二塩酸塩融点：180〜183℃ 赤外線吸収スペクトル（ν^KBr _nax、cm^-1）：3420、
1605、1560、1360、1180 実施例５実施例１と同様にして得た１−（４−クロロ−６
−キナゾリンスルホニル）−４−（２−エトキシ−
２−フエニルエチル）ピペラジン4.61ｇをクロロ
ホルム100mlに溶かし、炭酸カリウム4.14ｇおよ
びジメチルアミン塩酸塩4.9ｇを加え、室温下15
時間撹拌する。反応液を過し、クロロホルムで
洗浄する。液を水洗し、芒硝で乾燥後、クロロ
ホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイ−（クロロホルム）によつて精製し、
１−（４−ジメチルアミノ−６−キナゾリンスル
ホニル）−４−（２−エトキシ−２−フエニルエチ
ル）ピペラジン3.71ｇを得る（収率79％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：469、425、410、334 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：1.0（3H）、
2.2〜3.3（10H）、3.0〜3.4（2H）、3.2（6H）、4.3
（1H）、7.2（5H）、7.8（2H）、8.3（1H）、8.5（1H）１−（４−ジメチルアミノ−６−キナゾリンス
ルホニル）−４−（２−エトキシ−２−フエニルエ
チル）ピペラジン二塩素塩融点：153〜155℃（分解）赤外線吸収スペクトル（ν^KBr _nax、cm^-1）：3420、
1610、1570、1385、1170 実施例６実施例１と同様にして得た１−（４−クロロ−
６−キナゾリンスルホニル）−４−（２−エトキシ
−２−フエニルエチル）ピペラジン4.61ｇをクロ
ロホルム100mlに溶かし、炭酸カリウム4.14ｇお
よびジエチルアミン塩酸塩6.6ｇを加え、室温で
15時間撹拌する。反応液を過し、クロロホルム
で洗浄する。液を水洗し、芒硝で乾燥し、クロ
ロホルムを留去する。残渣をカラムクロマトグラ
フイー（クロロホルム）によつて精製し、１−
（４−ジエチルアミノ−６−キナゾリンスルホニ
ル）−４−（２−エトキシ−２−フエニルエチル）
ピペラジン4.03ｇを得る（収率81％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：497、453、362 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：1.0（9H）、
2.2〜3.8（14H）、4.4（1H）、7.2（5H）、7.8（2H）、
8.3（1H）、8.5（1H）１−（４−ジエチルアミノ−６−キナゾリンス
ルホニル）−４−（２−エトキシ−２−フエニルエ
チル）ピペラジン二塩酸塩赤外線吸収スペクトル（ν^KBr _nax、cm^-1）：3420、
1610、1570、1360、1170 実施例７実施例１と同様にして得た１−（４−クロロ−
６−キナゾリンスルホニル）−４−（２−エトキシ
−２−フエニルエチル）ピペラジン4.61ｇをクロ
ロホルム50mlに溶かし、ジブチルアミン2.6ｇを
加え、室温にて１時間撹拌する。反応液を水洗
し、クロロホルムを留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（クロロホルム）によ
つて精製し、１−（４−ジブチルアミノ−６−キ
ナゾリンスルホニル）−４−（２−エトキシ−２−
フエニルエチル）ピペラジン3.77ｇを得る（収率
68％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：554、419、363、335 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：0.8〜2.0
（17H）、2.3〜3.5（10H）、3.2〜3.5（2H）、3.6
（4H）、4.3（1H）、7.2（5H）、7.8（2H）、8.3
（1H）、8.6（1H）１−（４−ジブチルアミノ−６−キナゾリンス
ルホニル）−４−（２−エトキシ−２−フエニルエ
チル）ピペラジン二塩酸塩融点：205〜208℃ 赤外線吸収スペクトル（ν^KBr _nax、cm^-1）：3425、
1610、1560、1360、1160 実施例８実施例１と同様にして得た１−（４−クロロ−
６−キナゾリンスルホニル）−４−（２−エトキシ
−２−フエニルエチル）ピペラジン4.61ｇをアン
モニアを飽和したクロロホルム300mlに加え、室
温にて15時間撹拌する。反応液を水洗後、濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（クロロホルム）によつて精製し、１−（４−アミ
ノ−６−キナゾリンスルホニル）−４−（２−エト
キシ−２−フエニルエチル）ピペラジン3.40ｇを
得る（収率77％）質量スペクトル（ｍ／ｅ）：441、306 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：1.1（3H）、
2.5〜3.3（10H）、3.2〜3.4（2H）、4.2（1H）、7.2
（5H）、7.9（2H）、8.5（1H）、8.8（1H）１−（４−アミノ−６−キナゾリンスルホニル）
−４−（２−エトキシ−２−フエニルエチル）ピ
ペラジン二塩酸塩融点：195〜200℃ 赤外線吸収スペクトル（ν^KBr _nax、cm^-1）：3400、
3070、1660、1620、1380、1365、1175 実施例９１−（２−イソプロポキシ−２−フエニルエチ
ル）ピペラジン4.96ｇのクロロホルム100ml溶液
に無水炭酸カリウム2.76ｇを加え、氷冷下、４−
ピペリジノ−６−キナゾリンスルホン酸クロリド
6.23ｇのクロロホルム50ml溶液を滴下する。室温
にて５時間撹拌し、反応液を水洗した。芒硝で乾
燥後、クロロホルムを留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（クロロホルム）によ
つて精製し、１−（４−ピペリジノ−６−キナゾ
リンスルホニル）−４−（２−イソプロポキシ−２
−フエニルエチル）ピペラジン5.55ｇを得る（収
率53％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：523、465、451、374、
307 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：1.0〜1.3
（6H）、1.8（6H）、2.3〜3.3（10H）、3.3〜3.6
（1H）、3.8（4H）、4.4（1H）、7.2（5H）、7.9
（2H）、8.2（1H）8.6（1H）１−（４−ピペラジン−６−キナゾリンスルホ
ニル）−４−（２−イソプロポキシ−２−フエニル
エチル）ピペラジン二塩酸塩融点：162℃ 赤外線吸収スペクトル：（ν^KBr _nax、cm^-1）：1610、
1560、1370、1310 実施例 10 実施例９において１−（２−イソプロポキシ−
２−フエニルエチル）ピペラジン4.96ｇの代りに
１−（２−イソプロポキシ−２−フエニルエチル）
ピペラジン5.24ｇを用いる以外は、実施例９と全
く同様にして、１−（４−ピペリジノ−６−キナ
ゾリンスルホニル）−４−（２−イソプトキシ−２
−フエニルエチル）ピペラジン5.27ｇを得る（収
率49％）。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：538（M⁺）、465、374、
307 核磁気共鳴スペクトル（δ、CDCl₃）：0.82（6H）、
1.5〜2.2（7H）、2.3〜3.3（12H）、3.8（4H）、4.2
（1H）、7.2（5H）、7.8（2H）、8.15（1H）、8.5
（1H）１−（４−ピペリジノ−６−キナゾリンスルホ
ニル）−４−（２−イソブトキシ−２−フエニルエ
チル）ピペラジン二塩酸塩融点：160〜165℃ 赤外線吸収スペクトル（ν^KBr _nax、cm^-1）：1610、
1560、1370、1310 試験例１腸間膜動脈に対する弛緩作用家兎（日本在来種、体重約３Kg）を放血致死
後、開腹し、上腸間膜動脈を摘出する。血管を常
法にしたがい、２mm×25mmに螺旋状に切り、95％
O₂：５％CO₂の混合ガスを通したクレブス・ヘン
スライト栄養液を満たした20mlオーガンバスに吊
す。血管の一方を等尺性トランスデユーサーに接
続し、1.5ｇの荷重をかけると、血管の収縮およ
び弛緩反応がトランスデユーサー（日本光電FD
ビツクアツブTB−912T）にかかる荷重として記
される。15〜20mMKClでKClの最大収縮のほぼ
１／２収縮条件下に本発明化合物を加え、その弛緩
作用を観察した。その完全弛緩を100％とし、50
％弛緩させる濃度（ED₅₀値）を表−１に示した。

【表】

【表】試験例２Ｃ−AMP分解PDEおよびカルシウム、カルモ
ジユリン依存性PDEに対する影響酵素標品は人血小板および豚大脳皮質より、既
報（Mol.Pharmacol.、15巻、49巻、1979年およ
びBiochem.Biophys.Res.Commun、84巻、277
頁、1978年）に準じて部分精製して用いた。実施
条件は上記既報にしたがつた。結果は表−２に示
す如くである。本発明化合物は基質Ｃ−AMPお
よびＣ−GMPの酵素標品による分解を阻害した。
その活性は50％阻害に要する濃度（I₅₀μM）にて
示した。

【表】試験例３人血小板凝集反応に及ぼす効果実験は常法にしたがい（J.Physiol.、168巻、
178頁、1963年）、クエン酸処理。 Platelet rich plarma（PRP）を100rpm、20分間
遠心によつて得、実験に用いた。供試薬を含む生
理食塩水25μと450μのPRPを２分間、37℃に
て反応させた後、25μの50μｇ／mlコラーゲン
にて凝集を惹起させた。コントロールに25μの
生理食塩水を用いた。結果を表３に示す。

【表】

【表】試験例４イヌにおける大腿動脈、椎骨動脈血流量に対す
る作用本文中で述べた方法にしたがつて実験を行なつ
た。結果を表−４に示す。

【表】試験例５イヌにおける冠血流量に対する作用本文中に述べた方法にしたがつて実験を行なつ
た。結果を表−５に示す。

【表】試験例６ラツト血圧に対する作用本文中で述べた方法にしたがつて実験を行なつ
た。結果を表−６に示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R₁およびR₂は同じかもしくは異なつた
水素原子および低級アルキル基より選ばれた基、
または互いに直接もしくは酸素原子を介して結合
し、隣接するＮとゝもに複素環を形成する基、
R₃はシンナミル基または【式】（式中、R₄は低級アルキル基）を表わす〕で示されるピペラジン誘導体およびその酸付加
塩。２ R₁およびR₂が共に水素原子である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。３ R₁およびR₂が同じで低級アルキル基である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。４低級アルキル基がメチル基、エチル基または
ブチル基である特許請求の範囲第３項記載の化合
物。５ R₁およびR₂が互いに直接もしくは酸素原子
を介して結合し、隣接するＮとゝもに複素環を形
成する基である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。６複素環がピペリジン、ピロリジンまたはモル
ホリンである特許請求の範囲第５項記載の化合
物。７ R₃がシンナミル基である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。８R₃が【式】（式中、R₄は低級アルキ基を表わす。）である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。９ R₄が直鎖または枝分れで、炭素原子が１個
ないし６個の低級アルキル基である特許請求の範
囲第８項記載の化合物。１０ R₄がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基またはイソブ
チル基である特許請求の範囲第９項記載の化合
物。１１ R₁およびR₂が共に水素原子であり、R₃が
【式】（R₄は低級アルキル基を表わす。）である特許請求の範囲第１項記載の化合物。１２ R₄がエチル基である特許請求の範囲第１
１項記載の化合物。１３ R₁およびR₂が同じで低級アルキル基であ
り、R₃が【式】（R₄は低級アルキル基を表わす。）である特許請求の範囲第１項記載の化合物。１４ R₁およびR₂がメチル基であり、R₄がエチ
ル基である特許請求の範囲第１３項記載の化合
物。１５ R₁およびR₂がエチル基であり、R₄がエチ
ル基である特許請求の範囲第１３項記載の化合
物。１６ R₁およびR₂がブチル基であり、R₄がエチ
ル基である特許請求の範囲第１３項記載の化合
物。１７ R₁およびR₂が互いに直接もしくは酸素原
子を介して結合し、隣接するＮとゝもに複素環を
形成する基であり、R₃がシンナミル基である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。１８複素環がピペリジンであり、R₃がシンナ
ミル基である特許請求の範囲第１７項記載の化合
物。１９ R₁およびR₂が互いに直接もしくは酸素原
子を介して結合し、隣接するＮとゝもに複素環を
形成する基であり、R₃が【式】（R₄は低級アルキル基を表わす。）である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。２０複素環がピペリジンであり、R₄がメチル
基である特許請求の範囲第１９項記載の化合物。２１複素環がピペリジンであり、R₄がエチル
基である特許請求の範囲第１９項記載の化合物。２２複素環がピペリジンであり、R₄がイソプ
ロピル基である特許請求の範囲第１９項記載の化
合物。２３複素環がピペリジンであり、R₄がイソブ
チル基である特許請求の範囲第１９項記載の化合
物。２４複素環がモルホリンであり、R₄がエチル
基である特許請求の範囲第１９項記載の化合物。