JPH01301669A - イソオキサゾリン−３−オン関連化合物およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、後記一般式（１）で表わさ扛る筋弛緩作用お
よび脳機能改善作用を有するインオキサゾリン−３−オ
ン誘導体に関する。

〔発明が解決しようとする課題〕

脳卒中等の脳循環障害は死亡原因の第１位である他、−
命をとシとめてもその後遺症、あるいは頭部外傷の後遺
症として、しはしは筋の強硬又は痙縮を発症し、リノ・
ビリチージョンを困難にしている。このために、これら
の障害に対する治療剤（脳機能改善剤）および筋強硬又
は痙縮を緩解する眠気を伴なわない中枢性筋弛緩剤の開
発が望すれている。

本発明者らは、このような目的に沿った化学物質の探索
過程の中から、−数式（１）を有するインオキサゾリン
−３−オン誌導体が強い中枢性筋弛緩作用および抗層虚
血作用をもつことを発見し、中枢性筋弛緩剤および脳機
能改善剤として有用であること全確認して本発明全完成
するに至った。

〔発明の構成〕

本発明は。

一般式 （式中、Ｒ１は水素原子、）・ロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を
有してもよいベンジル基または置換基を有してもよい了
り−ル基を示す。Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、詰
換基全有してもよいアリール基または置換基を有しても
よい異項環式基を示す。またＲ１とＲ２はそれらが結合
する炭素原子と共に縮合炭化水素環を形成しを有しても
よいアリール基を示し、またはＲ３と　Ｒ４は一緒にな
ってそれらが結合する窒素原子と共に形成する脂環アミ
ン基を示す。）で表わされるイソオキサゾリン−３−オ
ン訪導体又はその酸付加塩に関するものである。

本発明において用いられる好適な化合物としては、前記
−数式（１）において、　Ｒ１は水素原子；フッ素、塩
素、臭素のようなノ・ロケン原子；メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル。

ｎ−ブチル、イソブチル、　ｔｅｒｔ−ブチルのような
直鎖状若しくは有核鎖状の炭素数１乃至４個を有するア
ルキル基、ビニル、アリル、２−ブテニル、２−メチル
アリルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数２乃至
４個を有するアルケニル基；エチニル、２−プロピニル
のよウナ炭素数２乃至４個を有するアルキニル基；芳香
環にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのよ
うな炭素数１乃至３個を有するアルキル基、メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ。

イソプロポキシのような炭素数１乃至３個を有するアル
コキシ基、フッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子、
ニトロ基、アミノ基またはアセチルアミノ、プ四ピオニ
ルアミノのような低級脂肪原子シルアミノ基を有するか
有しないベンジル基；前記ベンジル基の置換基の同一の
置換基を有するか有しないフェニルなどのアリール基を
示す。

Ｒ２は水素原子、　Ｈｉのアルキル基の例示と同一の直
鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有するアル
キル基、前記Ｒ１のベンジル基の置換基と同一の置換基
を有するか有しないフェニルなどのアリール基またはフ
リル、チエニル、チアゾリル、ピリジルのような酸系原
子。

硫黄原子若しくは窒素原子を有する５員環または６員環
の異項環式基を示すか；あるいはＲ１と　Ｒ２がそれぞ
れ結合する炭素原子と共に形成する。前記Ｒ１のベンジ
ル基の置換基と同一の置換基を有するか有しないベンゼ
ン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環のような６
乃至７員縮合炭化水素環を示″ｊ。

Ｒ３およびＲ４は水素原子；Ｒ１のアルキル基の例示と
同一の直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有
するアルキル基；前記Ｒ１のベンジル基の置換基と同一
の置換基を有するか有しないベンジル基、あるいはフェ
ニルナトのアリール基、またはＲ６とＲ４が一緒になっ
てそれらが結合する窒素原子と共に形成する１モルホリ
ノ、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル
、１−ピロリジニル、ピペリジノのような５または６員
脂環状アミノ基を示してもよい。

本発明によって得られる前記−数式（１）で表わされる
具体的化合物としては１例えば以下に記載する化合物を
あげることができる。

第　　１　　表 （υ （１す 第　　２　　表 （１り 前記−数式ａ）ヲ有するイソオキサゾリン−３−オン誘
導体の薬理上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩、シュウ酸塩、乳酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩
、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸塩
をあげることができる。

なお、前記−数式（［）’に有する化合物においては、
不斉炭素原子が存在するために光学異性体金倉むもので
ある。

本発明による新規化合物は以下に示す方法によって製造
することができる。

製造工程 上記式中、　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前述したも
のと同意義を示す。

１）段階 本反応は、ジオール化合物（ＩＩ）に有機酸剤の存在下
でホスゲンまたはハロ炭酸エステル、ついで三級アミン
を加えることによって行なわれる。

使用される有機浴剤としては、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、ヘンセン。トルエンのよ
うな芳香族炭化水素を挙げることができる。反応試薬の
ハロ炭酸エステルとしては、トリクロルメチルクロルホ
ルメートを。

三級アミンとしては、トリエチルアミン、ジメチルアニ
リン、ピリジンなどを挙けることができる。反応温度は
室温付近であシ１反応時間は１乃至６時間である。反応
終了後１反応混合物よシネ酸物を１去して、得られるｉ
：５液をつぎの段階の反応に使用する。

２）段階 本反応は、前段階で得られたカーボネート反応液にアミ
ン類（ＩＶ）’を加えることによって行なわれる。使用
されるアミン類潤としては、前述した置換基を有するア
ンモニア、脂肪族−級若しくは二級アミン、または環状
アミン類を挙げることができる。反応温度および時間は
、はじめに室温付近で１乃至５時間処理し、その後６反
応溶剤の環流下で１乃至５時間処理することによって行
なわれる。さらに必要に応じて１反応を完結させるため
に反応液を減圧濃縮した後。

残留物にふたたびアミン順回およびメタノール。

エタノールのようなアルコール類を加えて加熱還流下で
１乃至５時間処理することも行なわれる。

反応終了後１本工程の目的化合物（１）は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば目的化合物が反応系
よシ析出する場合にはｒ取することにより、また溶液状
のときは爵媒を留去し。

残渣を水と混合しにくい浴剤に爵かし、酸および水で洗
浄後、酸剤全留去することによシ得ることができ、さら
に必要ならば常法１例えば再結晶法、真空蒸留法、クロ
マトグラフィーなとによって精製することができる。

上記反応の原料化合物であるジオール化合物（ｎｌＪ：
、３−ヒドロキシイソオキサゾール化合物とエピハロヒ
ドリンとを特開昭５５−８３７６６　　号明細書に記載
された方法に従って製造することができる。

〔発明の効果〕

本発明の前記−数式ｍ’ｅ有する化合物は、薬理試験お
よび毒性試験によれば、優７″ｌ−た中枢性筋弛緩作用
および抗層虚血作用を示し、しかも毒性の低い化合物で
あるが、以下にそれらの試験について具体的に説明する
。

１、　除脳固縮緩解作用 方法：ラットヲハロセ／麻酔下に脳定位固定装置（ＳＲ
−５，成苗）上に固定した上、中脳網様体（ＡＰ：Ｏ，
Ｌ：±１．　ｓ　、　Ｈニーａ、ｏ　）に、直径０７誠
で先端１筋以外を絶縁した電極をＰｅｌｌｅ−ｇｒｊｎ
Ｏらの脳地図（：　Ｌ　１．Ｔ　、　Ｐｅｌｌｅｇｒｉ
ｎｏ　、　Ａ　、　Ｓ　。

Ｐｅｌｌｅｇｒｌｎｏ　　ａｎｄ　　ｐ、　　、Ｊ　　
、　　Ｃｕ５ｂｕａｎ　　：　　Ａ　　５ｔｅｒｅｏｔ
ａｘｉｃＡｔｌａｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｒａｔ　Ｂｒａｉ
ｎ　、　Ｐｌｅｎｕｍ　ＰｒｅｅＢ　、　Ｎｅｗ（２す Ｙｏｒｋａｎｄ　Ｌｏｎｄｏｎ　（１９６７）　）に従
って両側性に挿入した。この電極を介してリージョン　
ジェネレーター（グラス社製、ＬＭ４Ａ）から高周波（
１００ＫＨｚ　、　Ｔ　Ｏ〜２０ｍＡ）の電流を２〜３
分間流し、この部位を電気的に焼灼した。なお。

この時の不関電極として頭皮内膜にクリップをはさんで
用いた。その後直ちに動物を脳定位固定装置からはずし
、十二指腸内にポリエチレン製カニユーレ（Ｆｒ、３）
’に挿入し、接着剤で固定した。これらの手術が終了し
たのち、直ちにハロセン麻酔全停止し、１．５時間経過
して動物が麻酔から覚醒するのを待って、自家製の後肢
固定装置上に固定した。動物の両側後肢足首前部の付根
を固定したうえ１両側足蹴部を１分間に６秒間、４τの
長さだけ押し、その除虫する反発力をＦＤピック・アッ
プ（日本光電）を介してポリグラフ上に描記した。

被検化合物を０５％ｃ１φＣ溶液に懸濁し、予め挿入し
ておいたカニユーレを介して十二指腸内（ｉ　、ｄ）ま
たは胃内（ｐ、Ｏ）あるいは腹腔内（ｉ、ｐ）に投与し
た。

成績：成績を第３表に収載した。

雄性成熟（２０週令〕スナ坏ズミ（、ＭＯｎｇＯｌｌａ
ｎＧｅｒｂｉｌ　）　ｆ　１群２０匹宛使用した。ベン
ドパルビタール（３０ｍｇ／ｋｙ、　ｉ、ｐ、　）並び
にハロセン（酸系９５％と炭酸ガス５％の混合ガスに１
．５チの割合に混入〕麻酔下九両側総頚動脈を３０分間
閉塞し、その後に閉塞を解除して血流を再開した。次に
動物を背信に静置し、血流樗開後から痙輩が発生する迄
の時間並びに生存時間を測定した。痙牽発生時間は血流
再開後６時間迄。

また生存時間は同７時間迄観察した。６時間以内に痙輩
が発生しなかった場合は３６０分として、また７時間以
内に死亡しなかった時には生存時間を４２０分として夫
々計算した。被検化合物は０５％ＣＭＣ尋液に懸濁し、
腹腔内に線類動脈血流再開時に投与した。一方対照群に
はｖｅｈｉｃｌｅである０５％ＣＭ　Ｏ酸液を同様に投
与し、上記の各時間について夫々対照群と被検化合物投
与群との間でＭＢｎｎ−ｗｈｉｔｎｅｙのＵ−検定を用
いて推計学的な解析を行なったところ、２−（３〜カル
バモイルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロ
ル−ベンゾインオキサゾリン−３−オンは１ｏｏｍｇ／
に９の用量で脳虚血に依って生ずる痙牽発症潜時奎びに
生存時間を何れも有意に、（ｐ〈００１）延長した。

以上説明したように、前記−数式（１）で示す化合物は
、眠気全誘発することなく、極めて低毒性で且つ中枢性
筋弛緩作用を有し、経口投与または十二指腸内あるいは
腹腔的投与法によってもすみやかに吸収されて１作用を
発現するに至るものである。上記の動物実験から、臨床
的には経口投与が可能であるが、特に中枢性筋弛緩剤と
して、脳卒中後遺症および頭部外傷性後遺症に有用であ
シ、また痙性を髄麻痺、頚部を椎症術後遺症（脳を髄腫
瘍を含む〕、外傷後遺症スモン（ＳＭＯＮ　）、潜水病
、その他の脳を髄疾患にょる痙性麻痺および全身こむら
返シ病ならびに肩こり等の筋緊張先進にも有用である。

さらに、脳機能改善剤として、脳卒中急性期および慢性
期の治療、あるいは脳腫瘍、頭部外傷等による脳外科手
術後の治療においても有用である。

その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与方法、注射剤
、層剤などによる非経口投与法があげられる。これらの
各種製剤は、常法Ｋ従って目的に応じて主薬に賦形剤、
結合剤。

崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など医薬の製剤技術分野におい
て通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化すること
ができる。その使用量は症状。

年令１体重等によって異なるが、経口投与の場合１通常
は成人に対し、１回５■乃至５０■全１　日１乃至３回
投与することができる。

次に製造例および製剤例をあげて本発明を具体的に説明
する。

製造例１゜ ５−クロル−２−（２，３−ジヒドロキシプロビル）　
−１，２−ベンゾイソオキサゾリン−３〜オフｔ００ｙ
（７）乾燥ＴＨＦ（２０ｄ）ｉ＠液にトリクロルメチル
クロルホルメート０．４０ｆｉ加え室温にて３０分間攪
拌後、５℃に冷却下トリエチルアミン０．４２ｆを滴下
し、同温にて３０分間攪拌して１次いで２８　％　ＮＨ
４ＯＨ５，Ｏｒｔｔｅ　’Ｃ加え、さらに室温で２時間
攪拌後、３時間加熱還流する。反応液を減圧下、濃縮し
て得られる残渣を酢酸エチルエステル（１００ｒｕｌ）
に電解し１０％Ｎａ（Ｊ’　　水で洗浄して１有機層を
無水硫酸マグネシウム上にて乾燥する。乾燥剤ｔｒ去し
、溶剤を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開剤；酢酸エチルエステル）
で精製して、融点１６１〜１６２℃を示す無色・粉末の
目的物０．７５グ（６４，１％　）を得た。

０赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ　’　”３４２０
．３３２０．３２６０（ＯＲ，ＮＨ２）、１６８３　。

１６６２（Ｃ＝０）。

Ｏ核磁気共鳴スペクトル（ＤＭｓｏ−ｄ６　）δ−：３
８６〜４．４６（５Ｈ，Ｊ、４．３１　（ＩＨ，（１，
Ｊ＝４．５）、６．５０　（２Ｈ，Ｂ）、７．４６〜７
．９０　（３Ｈ。

ｍ）Ｌ。

製造例１と同様の方法により、下記の化合物を合成した
。

製剤例　カプセル剤 ２−（３−カルバモイルオキシ ＝２−ヒドロキシプロピル）−５ 一りロルーペンゾイソオキザゾリ ノー３−オン（製造例１化合物）　　　　２５．０■乳
　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１５３．６ｍ９トウモロコシ澱＄　　　　　　　　　　
　Ｉ　ＣＩ　Ｏ，Ｄり２８００〜 上記の処方の粉末を混合し、６０メツシユのふるい全通
した後、この粉末２８０７７１７’ｉ３号ゼラチンカプ
セルに入れ、カプセル剤とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
   ル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を
   有してもよいベンジル基または置換基を有してもよいア
   リール基を示す。Ｒ＾２は水素原子、低級アルキル基、
   置換基を有してもよいアリール基または置換基を有して
   もよい異項環式基を示す。またＲ＾１とＲ＾２はそれら
   が結合する炭素原子と共に縮合炭化水素環を形成しても
   よい。Ｒ＾３およびＲ＾４は水素原子、低級アルキル基
   、置換基を有してもよいベンジル基または置換基を有し
   てもよいアリール基を示し、またはＲ＾３とＲ＾４は一
   緒になつてそれらが結合する窒素原子と共に脂環アミノ
   基を形成してもよい。）で表わされるイソオキサゾリン
   −３−オン誘導体又はその酸付加塩。 ２、請求項１のイソオキサゾリン−３−オン誘導体又は
   その塩を有効成分とする中枢性筋弛緩剤。 ３、請求項１のイソオキサゾリン−３−オン誘導体又は
   その塩を有効成分とする脳機能改善剤。