JPH0129200B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明はステロール類の24−25位間の選択的切
断方法に関し、更に詳しくはステロール類を濃硫
酸の存在下にトリフルオロ酢酸無水物及び過酸化
水素と反応せしめてステロール類の24−25位間を
選択的に酸化切断する方法に関する。

従来技術 自然界にはコレステロール、コレスタン、コレ
ステノール、コレステノン、コレステリン、コプ
ロスタノール、コプロスタン、コプロスタノン、
コプロステロールなどの種々のステロール類が存
在し、これらを合成原料として様々な医薬その他
の有用物質を合成することが試みられている。し
かしながら、これらのステロール類は基本骨格に
種々の置換基を有するので、これらを合成原料と
して目的物質を合成するためには種々の単位反応
を複雑に組合せる必要があり、いろいろの問題が
生じている。

かかる問題の一つとしてステロール類の24−25
位間を他の部位を攻撃することなく選択的に切断
する方法が存在する。このような選択的切断方法
としてノーマンシー・デノ及びミカエルデイー・
メイヤーがコレステロールからコル−５−エン−
3β，24−ジオールを合成する過程でコレステロ
ールを6β−アセトアミド−5α−コレスタン−3β
−オールアセテートに転化せしめたのち、このア
セトアミド化合物をトリフルオロ酢酸及び濃硫酸
の存在下に過酸化水素と反応させて24位の炭素に
結合したC₃アルキル基を切断することを発表し
ている（J.Org.Chem.、第44巻第19号（1979年）
第3383〜3385頁及び第45巻第22号（1980年）、第
4385〜4387頁）。

しかしながら、この方法は反応収率が低いこと
（17％）及び高濃度の過酸化水素（例えば50％過
酸化水素）を使用しなければならないという問題
がある。即ち、反応収率が低いことは工業プロセ
スとしては致命的であり、また高濃度の過酸化水
素の使用は工業的には製造が困難でかつ取扱いが
危険であるという問題があり、またステロール類
の基本骨格中に存在する二重結合などが攻撃され
るという問題がある。

発明の目的 従つて、本発明の目的は前記した従来のステロ
ール類の24−25位間の選択的切断方法の問題点を
排除し、高収率かつ工業的に有利な方法でステロ
ール類の24−25位間を選択的に切断する方法を提
供することにある。

発明の構成 本発明に従えば、ステロール類を濃硫酸の存在
下にトリフルオロ酢酸無水物及び過酸化水素と反
応せしめてステロール類の24−25位間を選択的に
酸化切断する方法が提供される。

発明の構成及び効果の具体的な説明 本発明者等は利胆剤として有用なウルソデオキ
シコール酸（3α，7β−ジヒドロキシコラン酸）
又は胆石溶解剤として有用なケノデオキシコール
酸（3α，7α−ジヒドロキシコラン酸）をコレス
テロールから合成すべく研究をすすめる過程で、
濃硫酸の存在下にトリフルオロ酢酸無水物及び過
酸化水素とアセトキシコレステロールを反応させ
ることによつてコレステロールの24−25位間を酸
化切断することに成功した。以下に、この合成経
路をあげて、本発明の方法について詳しく説明す
る。

先ず、原料化合物コレステロールを工程Ａに
おいて常法に従つてアセチル化してコレステロー
ルの３位のヒドロキシ基をアセチル化してヒドロ
キシ基を保護する。アセチル化はこのようなヒド
ロキシ基をアセチル化する任意の方法によること
ができ、例えば無水酢酸／ピリジンを用いて実施
することができる。

工程Ａで得られる式の3β−アセトキシコレ
ステロールは工程Ｂで酸化して５位の２重結合を
開裂せしめることなくステロイドのアリル位を酸
化して７−オキソ体を生成せしめる。ステロイド
のアリル位を２重結合の開裂やOH基の生成を伴
うことなく酸化することは比較的困難であるが、
例えば化合物を反応に好都合な適当な沸点を有
し、クロム酸酸化に耐える溶媒、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘ
キサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、シクロヘ
キサンなどの炭化水素や塩化メチレン、２塩化エ
タンなどのハロゲン化炭化水素溶媒中で室温以
上、好ましくは50〜120℃でクロム酸とピリジン
やピラゾール等の複素環式化合物（これらはその
複素環に１又は２以上のアルキル基が結合してい
ても良い。）との錯体、例えば、ピリジニウムク
ロロクロメート、ピリジニウムジクロロクロメー
ト、３，５−ジメチルピラゾール−クロム酸錯体
などの酸化剤を用いて、好ましくはこれらの酸化
剤をアルミナ、シリカなどの担体に担持分散せし
めたものを用いて適当時間酸化することによつて
所望化合物を製造することができる。なお、Ｎ
−クロロコハク酸イミド、次亜塩素酸塩などの他
の公知のアリル酸化剤を使用することもできる。

次に、工程Ｂで合成した化合物は本発明に従
つて工程Ｃでコレステロールの24−25位間を酸化
切断してトリフルオロアセチルオキシ化して式
の3α−アセトキシ−７−オキソ−24−トリフル
オロアセチルオキシ−Δ5−コレンに転化する。
この反応は３位のアセトキシ基、５位の２重結合
及び７位の＞Ｃ＝Ｏを攻撃することなく24−25位
間を酸化切断することが必要であるが、本発明者
等はかかる反応を濃硫酸の存在下にトリフルオロ
酢酸無水物及び過酸化水素を作用せしめることに
より良好に進行させることができることを見出
し、この反応が他のステロール類の24−25位間の
選択的切断に有効であることを確認した。

本発明に従つてステロイド類の24−25位間の炭
素の位置で選択的に酸化切断するには、目的反応
を濃硫酸の存在下にトリフルオロ酢酸無水物及び
過酸化水素を作用せしめることが必須である。

本発明反応は先ず濃硫酸（即ち濃度95％以上の
硫酸）の存在下に実施しなければならない。濃硫
酸が存在しないと、目的とするステロール類の24
−25位間の酸化切断反応が殆んど進行しない。

本発明に従つた反応は、トリフルオロ酢酸無水
物などを原料化合物に対して過剰に用いて溶媒を
兼ねさせて実施する。トリフルオロ酢酸無水物、
濃硫酸及び過酸化水素の使用量については必ずし
も厳密な制限はないが、一般的に言えば、原料化
合物１ｍmolに対しトリフルオロ酢酸無水物１ml
以上、好ましくは３ml以上、そしてトリフルオロ
酢酸無水物１mlに対し濃硫酸0.1〜0.3ml（98％硫
酸として）及び過酸化水素0.05〜0.2ml（30％
H₂O₂として）程度を用いる。しかしながら、こ
れらの量はあくまでも一つの目安であり、必要に
応じ、適宜調節することが望ましい。なお、濃硫
酸の使用量が多いと濃硫酸を浪費するばかりでな
く以下に説明する後処理工程において使用する中
和剤が多量に必要となつたり、中和によつて生成
した中和塩の処理が大変になつたりするので好ま
しくない。

本発明方法に従えば、前記した従来技術方法と
違つて一般的な30％過酸化水素を用いても反応が
効率的に進行するので工業的に極めて有利であ
り、高濃度の過酸化水素を使用した場合に発生す
るステロール類の二重結合への反応を懸念する必
要が全く無い。

本発明に従つたステロール類の24−25位間の酸
化切断反応は、冷却下、一般には10℃以下、好ま
しくは氷冷下に実施する。更に低温で反応させて
も構わないが、−20℃程度で反応系が凝固するの
でこの程度の温度が反応の下限である。反応時間
にも特に制限は無く、適当時間、例えば３〜５時
間程度反応させる。反応終了後、反応液中にアミ
ンを添加して過剰の硫酸や弗酸を中和すると共に
パーオキサイドを還元分解処理する。従つて、ト
リアルキルアミン、α−アルキルピリジンなどの
tert−アミンの使用が好ましく、その使用量は酸
類の中和に必要な量より少し過剰に用いる。

工程Ｃで合成した化合物は工程Ｄで加アルコ
ール分解又は加水分解することによつて式の
3β−ヒドロキシ−７−オキソ−24−ヒドロキシ
−Δ5−コレンとすることができる。この工程は、
例えば低級アルコール、水又は水性溶媒中におい
てアルカリ、例えばアルカリ金属、アルカリ土類
金属又はアンモニアの水酸化物、炭酸塩、重炭酸
塩、具体的にはNaOH、KOH、Ca（OH）₂、
NH₄OH、Na₂CO₃、K₂CO₃、CaCO₃、
NaHCO₃、KHCO₃等を用いて室温又は反応液の
沸点で実施することができる。

このようにして合成した化合物は、先ず常法
に従つて白金、パラジウム、ニツケル触媒などの
存在下に５位の２重結合を水素添加して3β−ヒ
ドロキシ−７−オキソ−24−ヒドロキシコランと
し、次にこの3β−ヒドロキシ−７−オキソ−24
−ヒドロキシコランを、例えば一般的なクロム酸
酸化により24位のヒドロキシメチル及び３位のヒ
ドロキシを酸化して３，７−ジオキソコラン酸と
し、次いでこれをラネーニツケル触媒の存在下に
３位のみ選択的に水素添加して3α−ヒドロキシ
−７−オキソコラン酸とし、更にこの3α−ヒド
ロキシ−７−オキソコラン酸を、例えば、第２級
ブタノール、イソプロパノールなどのアルコール
溶媒中で金属ナトリウム、金属カリウム、金属リ
チウムなどのアルカリ金属を用いて還元（又は水
素化）することによりウルソデオキシコール酸
（）を合成することができる。なお、この還元
は液体アンモニアとアルカリ金属を用いるいわゆ
るバーチ還元その他の還元方法によることもでき
る。

また、上記3α−ヒドロキシ−７−オキソコラ
ン酸をパラジウム、白金、ニツケル触媒などの存
在下に水素還元すれば、ケノデオキシコール酸
（）を合成することができる。これらの方法は
いずれも公知であり、文献特許等に種々記載され
ている。

実施例 以下、本発明の実施例を説明するが本発明の範
囲をこれらの実施例に限定するものでないことは
言うまでもない。なお、以下の実施例において
「％」は特にことわらない限り「重量％」を示す。

例 １ 3β−アセトキシ−７−オキソコレステロール
（前記式の化合物）の合成 羊毛脂から常法に従つて採取精製したコレステ
ロール（前記式の化合物）100ｇをピリジン300
ml中に溶解し、これに無水酢酸62ｇを加えて温度
40℃でアセチル化し、３位がアセチル化された
3β−アセトキシコレステロール（前記式の化
合物）103ｇを得た（m.p.107〜110℃）。

上の得た式の3β−アセトキシコレステロー
ル4.0ｇ及びピリジンクロロクロメート12.9ｇを
ベンゼン60ml中に添加し、これを64時間還流し
た。還流終了後、反応液を冷却し、反応生成物を
シリカゲルカラム（ヘキサン：エーテル＝10：
１）で分取し、原料化合物0.82ｇ及び目的生成
物1.95ｇ（収率＝59.4％）を得た。

得られた生成物の物性は以下の通りであつ
た。

融点：158〜161℃ IR（ヌジヨール）：1730、1670（１／cm） NMR（CDCl₃）： メチル：0.70（ｓ）、0.93（ｓ）、1.23（ｓ）、2.05
（ｓ） 3β−1H：4.67（bs；1H） ６−1H：5.68（ｓ；1H） MS：442（親ピーク発現せず） 382（−Ac）、269、174 例 ２ 3β−アセトキシ−７−オキソ−24−トリフル
オロアセチルオキシ−Δ5−コレン（前記式
の化合物）の合成（本発明例） 例１で合成した式の3β−アセトキシ−７−
オキソコレステロール300mgを、無水トリフルオ
ロ酢酸〔（CF₃CO）₂O〕５ml、濃硫酸2.1ml及び30
％過酸化水素水溶液0.5mlの混液中に氷冷下撹拌
し乍ら10分間で適下し、氷冷下３時間撹拌し、冷
却下にトリエチルアミン10.5mlを添加し、撹拌し
乍ら室温に戻した。得られた反応液を減圧下に室
温で低沸物を留去し、二塩化メタンに溶解した。
二塩化メタン溶液を塩化ナトリウム溶液で充分に
洗滌し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
して粗生成物270mgを得た。

この粗生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン：
エーテル＝１：５）で分取し、原料化合物21mg及
び目的生成物93mg（収率：28.7％）を得た。得
られた化合物の物性は以下に示す通りであつ
た。

融点：105〜107℃ IR（ヌジヨール）：1790、1730、1670（１／cm） NMR（CDCl₃）： メチル：0.70（ｓ）、1.23（ｓ）、2.03（ｓ） 24−2H：4.30（2H、Triplet、Ｊ＝６） ６−1H：5.63（ｓ；1H） MS：512（親ピーク発現せず） 452、269、187、164 例 ３ 3β−ヒドロキシ−７−オキソ−24−ヒドロキ
シ−Δ5−コレン（前記式の化合物）の合成 例２で合成した式の3β−アセトキシ−７−
オキソ−24−トリフルオロアセチルオキシ−Δ5
−コレン粗生成物270ml及び炭酸カリ１ｇをメタ
ノール60ml中に加え、室温で30分間撹拌した。得
られた反応液から不溶物を別後、液中のメタ
ノール溶媒を留去し、残渣を溶媒（二塩化メタ
ン）で抽出し、抽出物をシリカゲルカラム（ヘキ
サン：エーテル＝１：５）にかけて粗生成物
67.9mg〔収率：28.7％（原料基準）〕を分取し
た。

この生成物をメタノールから再結晶して精製
し、目的化合物の物性を測定した。結果は以下
の通りである。

融点：208〜210℃ IR（フイルム）：3350、1660、1620（１／cm） NMR（D₆DMSO）：5.53（1H、ｓ） MS：374⁺、356、341 High−Massデータ： C₂₄H₃₈O₃（計算値）374.2819 （実測値）374.2819 C₂₄H₃₆O₂（計算値）356.2721 （実測値）356.2721 C₂₃H₃₃O₂（計算値）341.2483 （実測値）341.2483

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ステロール類を濃硫酸の存在下にトリフルオ
   ロ酢酸無水物及び過酸化水素と反応せしめてステ
   ロール類の24−25位間の選択的に酸化切断するこ
   とを特徴とするステロール類の24−25位間の選択
   的切断方法。