JPH0128729B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はポリプレニルアセトンに関する。さら
に詳しくは、本発明は、一般式 （式中【式】はトランス型イソ プレン単位を表わし、【式】は シス型イソプレン単位を表わし、ｎは11〜19の整
数を表わす。）で示される新規なポリプレニルア
セトンに関する。 本発明により提供される一般式（）で示され
るポリプレニルアセトンは医薬、化粧料などの原
料として有用な物質であり、とくに哺乳類ドリコ
ール類の合成中間体として有用である。 ドリコール類は1960年にJ.F.Pennockらによつ
てブタの肝臓などからはじめて単離され
〔Nature（London）、186、470（1960）参照〕、の
ちにこのものは一般式(A) 〔式中、【式】はトランス型イ ソプレン単位を表わし、【式】 はシス型イソプレン単位を表わす。本明細書中に
おいて以下同様。〕で示される構造を有するポリ
プレノール同族体の混合物であつて、式(A)中のシ
ス型イソプレン単位の数を表わすｊは一般に12か
ら18まで分布し、ｊ＝14、15および16の３種の同
族体が主体となつていることが明らかにされた
〔R.W.Keenan et al.、Biochemical Journal、
165、505（1977）参照〕。ドリコール類はブタの肝
臓のみならず、哺乳動物体内に広く分布してお
り、生体の生命維持の上で極めて重要な機能を果
していることが知られている。例えば、J.B.
Harfordらは子牛やブタの脳内白髄質を用いるin
vitro試験により、外因性ドリコールがマンノー
スなどの糖成分の脂質への取り込みを促進し、そ
の結果、生体の生命維持のうえで重要な糖蛋白質
の形成を増大させる作用を持つことを明らかにし
ている〔Biochemical and Biophysical
Research Communication、76、1036（1977）参
照〕。ドリコール類によるかかる脂質への糖成分
の取り込み促進効果は成長期の生体におけるより
も既に成熟している動物において顕著であること
から、老化防止の点でのドリコール類の働きが注
目されている。また、R.W.Keenanらは幼年期な
どの急速に成長を続けている生体にとつては外か
らドリコールを摂取し、自己の体内で生合成して
得られるドリコールを補うことが重要であると述
べている〔Archives of Biochemistry and
Biophysics、179、634（1977）参照〕。さらに、
赤松らはラツトの再生肝中のドリコールリン酸エ
ステルを定量し、その量が正常な肝中よりも著し
く減少しており、肝組織での糖蛋白の合成機能が
大巾に低下していることおよび外からドリコール
リン酸エステルを加えると該機能が改善されるこ
とを見出した〔第54回日本生化学会大会（1981
年）において発表〕 上記のようにドリコール類は生体にとつて極め
て重要な機能を司る物質であり、医薬品またはそ
の中間体として有用であるが、従来その入手は容
易でなく、例えばブタの肝臓10Kgから複雑な分離
操作を経てやつと0.6ｇのドリコールが得られる
に過ぎない〔J.Burgos et al.、Biochemical
Journal、88、470（1963）参照〕。ドリコール類を
全合成することは、それらの複雑で特異な分子構
造に徴して明らかなように現在の有機合成の技術
では至難のことである。合成中間体を天然物に依
存し、これに簡単な合成化学的処理を加えるのみ
でドリコール類を得ることができるならば有利で
あるが、従来そのような好都合な物質は見出され
ていない。従来、下記の一般式(B) 〔但し、ｋ＝４〜６〕で示されるポリプレノール
類（これらはベツラプレノール類と呼ばれてい
る）がシラカンバ（Betula verrucosa）から採
取し得ることは知られているが、これらからシス
型イソプレン単位の数が14、15および16のものを
主体とするドリコール類を合成することは現在の
有機合成技術ではほとんど不可能である。また
K.Hannusらはヨーロツパ赤松（Pinus
sylvestris）の葉から乾燥重量基準で１％の収率
でポリプレニル成分を単離し、この成分がイソプ
レン単位10〜19個を主としてシス配置で有するポ
リプレニルアセテート混合物であることを報告し
ているが〔Phytochemistry、13、2563（1974）参
照〕、彼らの報告には該ポリプレニルアセテート
中のトランスおよびシス配置についての詳細まで
は解明されていない。さらに、D.F.Zinkelらはス
トローブ松（Pinus strobus）の葉の抽出物中に
イソプレン単位数18個またはイソプレン単位数の
平均値が18であるC₉₀のポリプレノールが存在す
ることを報告しているが〔Phytochemistry、11、
3387（1972）参照〕、この報告では該ポリプレノー
ル類のトランス、シス配置について詳細な解析を
行なつていない。 本発明者らの一部とその共同研究者らは、先
に、イチヨウおよびヒマラヤ杉から有機溶媒によ
つて抽出される抽出物を、必要により加水分解し
たのち、クロマトグラフイー、分別溶解法その他
の適当な分離法によつて処理することにより、14
〜22個のイソプレン単位を哺乳類ドリコール類と
まつたく同じトランス、シス配置で有するポリプ
レノールおよび／またはその酢酸エステル同族体
混合物からなるポリプレニル画分が得られるこ
と、該ポリプレニル画分は哺乳類ドリコール類に
比べてα−末端の飽和イソプレン単位が存在しな
いだけで哺乳類ドリコール類におけるポリプレニ
ル同族体の分布に非常によく似たポリプレニル同
族体の分布を示すこと、該ポリプレニル画分は所
望によりその構成成分である個々の（イソプレン
単位数が一様な）ポリプレニル同族体に比較的容
易に分離しうること、従つて該ポリプレニル画分
およびそれから分離された各ポリプレニル同族体
はいずれも哺乳類ドリコール類の合成中間体とし
て非常に適していることを見出した。 本発明者らは、上記のごときポリプレニル化合
物を用いて哺乳類ドリコール類を効率的に製造す
るため該ポリプレニル化合物のポリプレニル鎖の
α−末端に飽和イソプレン単位を導入する方法を
鋭意検討した結果、かかる方法における中間体と
して有用な前記一般式（）で示されるポリプレ
ニルアセトンを創製し、本発明を完成するに至つ
た。 一般式（）で示される本発明のポリプレニル
アセトン〔以下、ポリプレニルアセトン（）と
記す。〕は、一般式 （式中Ｘはハロゲン原子を表わし、ｎは前記定義
のとおりである。） で示されるポリプレニルハライド〔以下、ポリプ
レニルハライド（）と記す。〕を塩基性化合物
の存在下に一般式 （式中Ｒは低級アルキル基を表わす。） で示されるアセト酢酸エステル〔以下、アセト酢
酸エステル（）と記す。〕と反応させることに
より得られる一般式（） （式中、Ｒおよびｎは前記定義のとおりである。） で示されるポリプレニルケトカルボン酸エステル
〔以下、ポリプレニルケトカルボン酸エステル
（）と記す。〕をケン化脱炭酸することによつて
得ることができる。 ポリプレニルハライド（）は前述のようにイ
チヨウあるいはヒマラヤ杉の抽出物から直接また
は加水分解を経て得ることができる一般式 （式中ｎは前記定義のとおりである。） で示されるポリプレノールまたはその混合物をハ
ロゲン化剤たとえばPCl₃、PBr₃のごとき三ハロ
ゲン化リン、SOCl₂、SOBr₂のごときチオニルハ
ライドなどでハロゲン化することにより容易に得
られる。このハロゲン化反応は、通常、たとえば
ヘキサン、ジエチルエーテルなどの適当な溶媒中
に上記ポリプレノールを溶解し、これにトリエチ
ルアミン、ピリジンなどで代表される塩基の存在
下または不存在下に約−20℃〜＋50℃の温度にお
いてハロゲン化剤を加えることにより行われる。 ポリプレニルハライド（）とアセト酢酸エス
テル（）との反応は溶媒中で行うことが望まし
い。好適に使用されうる溶媒としてはジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタンなどのエーテル系溶媒が挙げられ
る。溶媒の使用量は、臨界的ではないが、ポリプ
レニルハライド（）に対して２〜100倍（重
量）、好ましくは５〜80倍（重量）、さらに好まし
くは10〜50倍（重量）である。充分に乾燥された
溶媒を用いることが目的とする反応を円滑に進行
させるうえで好ましい。この反応を行うためには
塩基性化合物を存在させることが必須である。使
用する塩基性化合物としては、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウム
ｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシドなど、アルカリ金属の水素化物、
水酸化物またはアルコキシドあるいはｎ−ブチル
リチウム、メチルリチウムなどが好適である。塩
基性化合物はアセト酢酸エステル（）１モルあ
たり一般に約0.1〜5.0モル、好ましくは0.5〜3.0
モル、さらに好ましくは0.7〜1.5モルの割合で用
いられる。好ましい実施態様においては、塩基性
化合物の溶液または分散液にアセト酢酸エステル
（）を加えるかまたは逆にアセト酢酸エステル
（）の溶液に塩基性化合物を全量一時にもしく
は少量づつ徐々に加えることによりまずアセト酢
酸エステル（）のアニオンを形成させ、しかる
のちにこれにポリプレニルハライド（）を加え
て反応させる。アセト酢酸エステル（）とポリ
プレニルハライド（）との使用割合は、臨界的
ではないが、アセト酢酸エステル（）／ポリプ
レニルハライド（）のモル比にして１／２〜
20／１、好ましくは４／５〜10／１、さらに好ま
しくは１／１〜５／１である。アセト酢酸エステ
ル（）のアニオンを形成させる際には、窒素ガ
ス、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下−30℃〜
＋100℃、好ましくは−10〜＋80℃の温度で反応
を行うことが望ましく、これにより副反応を抑制
しつつ円滑に目的とするアニオンを形成させるこ
とができる。このアニオン形成に要する時間は用
いる反応温度によつても変化するが通常約10分間
〜５時間程度で充分である。このようにして調製
されたアセト酢酸エステル（）のアニオン溶液
にポリプレニルハライド（）を添加して反応さ
せる。用いる反応条件によつては、ポリプレニル
ハライド（）を全量一時に添加するよりは少量
づつ何度かに分けてあるいは滴下方式で加えるこ
とによつて反応を円滑に進行させうる場合があ
る。ポリプレニルハライド（）の添加時および
その後反応を完結させるまでの間の反応系内の温
度は、臨界的ではないが、−10℃から使用する溶
媒の沸点までの範囲内であることが望ましい。反
応温度が低すぎると反応の進行が遅く、反応完結
に要する時間がかかり過ぎる。一方、反応温度が
高すぎると望ましくない副反応が進行する。この
観点から０℃〜80℃の範囲内の反応温度を採用す
ることが好ましい。ポリプレニルハライド（）
を添加したのち反応を完結させるためには上記反
応温度において反応混合物の撹拌を継続すること
が必要であり、これに要する時間は用いる反応温
度によつて変化するが通常約30分間〜24時間程度
である。反応の進行を確認するためには薄層クロ
マトグラフイーにより原料ポリプレニルハライド
（）の減少を追跡するのが便利であり、好まし
い。 反応後、反応混合物からのポリプレニルケトカ
ルボン酸エステル（）の単離は従来公知の合成
反応に用いられている単離方法を応用することに
より容易に達成される。とくにクロマト法が便利
に用いられる。クロマト法に使用しうる吸着体と
してはシリカゲル、アルミナ、活性炭、セルロー
スなどがある。なかでもシリカゲルがとくに好適
に使用される。展開溶媒としてはヘキサン、ペン
タン、石油エーテル、ベンゼンなどの炭化水素系
溶媒にジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エ
チル、エチルアルコールなどの極性溶媒を少量混
合したものが好適である。 また、この単離工程を省略して直接に次工程の
ポリプレニルアセトン（）の合成反応を行い、
そののち精製工程を行うことも可能である。 ポリプレニルケトカルボン酸エステル（）は
従来から高級脂肪酸エステル類のケン化反応に使
用されている方法を応用してケン化することがで
きる。たとえば、ポリプレニルケトカルボン酸エ
ステル（）を水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウムと共に含水メタノール、含水エタノールあ
るいは含水イソプロパノール中で撹拌することに
よつて目的を達成することができる。水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウムの使用量はポリプレ
ニルケトカルボン酸エステル（）に対して約
1.0〜20.0モル当量、好ましくは1.5〜10.0モル当
量であることが望ましい。反応溶媒としては上記
のような含水アルコール類が好適であるが、ポリ
プレニルケトカルボン酸エステル（）の溶解性
を上げるためにヘキサン、ペンタン、ベンゼン、
トルエンなどの炭化水素系溶媒を少量加えること
も好ましい。上記ケン化反応を円滑に進行させる
ため、反応温度としては０℃から用いる溶媒の沸
点まで、好ましくは25〜65℃の範囲内の温度を採
用することが望ましい。反応完結に要する時間
は、このとき採用する温度条件によつて異るが、
通常約0.5〜24時間の範囲内である。 以上のようにしてケン化反応を行なつたのち、
好適には室温条件または氷冷条件下で、反応液を
塩酸や硫酸などの鉱酸を用いて中和し、更に反応
溶液をPH１〜３程度の酸性条件にすると自動的に
脱炭酸反応が生じ、本発明の化合物であるポリプ
レニルアセトン（）が形成される。脱炭酸反応
が完結したのち、反応液をヘキサン、ベンゼンま
たはジエチルエーテルなどで抽出し、水で充分洗
浄したのち有機層を乾燥し、溶媒留去すると目的
化合物ポリプレニルアセトン（）の粗製物が得
られる。このものを精製するためにはクロマトグ
ラフイー法が好適に採用される。クロマト法に使
用される吸着体としてはシリカゲル、アルミナ、
活性炭、セルローズなどがあるが、シリカゲルが
とくに好適である。展開溶媒としてはヘキサン、
ペンタン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンな
どの炭化水素系溶媒にジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、
酢酸メチルなどの極性溶媒を少量混合したものが
好適である。 以上の方法によつて合成されるポリプレニルア
セトン（）は文献未載の新規化合物であり、と
くに哺乳類ドリコール類の合成原料として有用な
化合物である。この化合物からたとえば下記に示
す合成経路でもつて哺乳類ドリコール類を合成す
ることができる。 ただし上記式においてPPは式 （式中ｎは前記定義のとおりである。）で示され
る基を表わし、R′は低級アルキル基を表わす。 反応においてポリプレニルアセトン（）を
【式】または 【式】などの試薬を用い てWittig反応を行うことによりポリプレニルカル
ボン酸エステル（）とし、次いで該ポリプレニ
ルカルボン酸エステル（）を加水分解したの
ち、α−末端のイソプレン単位部分をパラジウ
ム、ニツケルまたはロジウム系触媒の存在下に選
択水添（反応）し、得られたα−末端部分に飽
和イソプレン単位を有するポリプレニルカルボン
酸（）をたとえば水素化アルミニウムリチウム
などにより還元することによりアルコール（）
すなわち哺乳類ドリコールを合成することができ
る。 以下、本発明を実施例および参考例によりさら
に具体的に説明する。なお、実施例および参考例
中のIR分析は液膜で測定し、NMR分析はTMS
を内部標準として測定した。FD−MASS分析値
は ¹H、 ¹²C、 ¹⁶O、 ³⁵Cl、 ⁷⁹Brとして補正し
た値である。 参考例 １ ポリプレノールの分離 10月末に倉敷市内で採取したイチヨウの葉10Kg
（未乾燥重量）を約40℃で24時間熱風乾燥したの
ち室温（約15℃）で１週間クロロホルム80中に
浸漬して抽出した。この抽出液からクロロホルム
を留去して得た濃縮物中に石油エーテル５を加
えて不溶性成分を別し、液を濃縮後クロロホ
ルムを展開溶剤として用いてシリカゲルカラムに
より分離し約37ｇの油状物を得た。この油状物に
アセトン約400mlを加えてアセトン可溶成分を溶
解し、得られた混合物を過し、液を濃縮し、
得られた油状物をメタノール400ml、水40mlおよ
び水酸化ナトリウム20ｇと共に２時間65℃に加熱
したのちメタノールを留去し、残留物にジエチル
エーテル（500ml）を加えて抽出し、エーテル層
を約100mlの水で５回水洗したあと無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶剤を留去して24.2ｇの油状物
を得た。 次いでこの油状物を約１Kgのシリカゲルを用い
ｎ−ヘキサン／イソプロピルエーテル＝90／10
（容量比）の混合液で分離して21.8ｇの油状物を
得た。この油状物は95％以上の純度を有するポリ
プレノールであり、このものについてメルク社製
セミ分取用高速液体クロマトカラムLiChrosorb
RP18−10（C₁₈タイプ）を用いアセトン／メタノ
ール＝90／10（容量比）の混合溶剤を溶離液とし、
示差屈折計を検出器として用いた高速液体クロマ
トグラフイー分析を行い、得られたクロマトグラ
ムにおける各ピークの面積比率を求めた結果は下
記のとおりであつた。 【表】 この高速液体クロマトグラフイーを用いて上記
の油状物から各成分を分取し、質量分析、赤外線
吸収スペクトル、 ¹H−NMRスペクトルおよび
¹³C−NMRスペクトルによりそれらの成分が一
般式（）で示される構造を有するポリプレノー
ルであることを確認した。 各成分についての電界電離法質量分析（FD−
MASS）の結果ならびに ¹H−NMRのδ値を表
１に、 ¹³C−NMRのδ値を表２にまとめて示し
た。 【表】 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中【式】はトランス型イソ プレン単位を表わし、【式】は シス型イソプレン単位を表わし、ｎは11〜19の整
   数を表わす。） で示されるポリプレニルアセトン。