JPH01249754A - ニコチン酸リチウム塩半水化物ならびにアルコール中毒症の予防及び治療用のそれをベースとする製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術の分野 本発明は有機化学及び医学に関し、特にニコチン酸リチ
ウム塩半水化物ならびに慢性アルコール中毒症の治療及
びアルコール禁断症候群の迅速終結（ｃｕｔｔｉｎｇ−
ｓｈｏｒｔ）のための精神医学に於て有用な、アルコー
ル中毒症の治療及び予防用に意図されるニコチン酸リチ
ウム塩半水化物をベースとする製剤に関する。本発明の
製剤はストレス保護性及び精神安定性をも有しているの
で、ストレス状態下にある健康人に本発明の製剤を用い
ることも可能である。

先行技術　　　　゛ 抗アルコール中毒症（ａｎｔｉａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｐ
ｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を有する種々の製剤が技術上知ら
れている。これらの製剤は感作作用、嫌忌作用及び向精
神作用の製剤によって典型的に示される。それらの製剤
の中で、アルコール中毒症にかかっている患者の安定性
ならびに治療による軽減及び社会復帰（ｒｅｓｏｃｉａ
ｌｉｚａｔｉｏｎ）の期間に於て感作性製剤及び嫌忌性
製剤の両方から有利に異なって向精神性製剤が最も広く
用いられる〔ズドラホオクラネニエ・タドジキスタナ（
Ｚｄｒａｖｏｏｋｈｒａｎｅｎｉｅ　Ｔａｄｚｈｉｋｉ
ｓｔａｎａ）、１１ｈｌ、１９８１年１月／りゥシャン
ベ（Ｄｕｓｈａｎｂｅ）／カモーロフＳｈ、　Ｋ、　（
Ｋａｍｏｌｏｖ　Ｓｈ、　Ｋ、）　、抗アルコール中毒
症治療方法の比較的有効性（ＣｏｍｐａｒａｔｉｖｅＥ
ｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ　　ｏｆ　　Ａｎｔｉａｌｃ
ｏｈｏＪｉｃ　　Ｍｅｔｈｏｄｓ　　ｏｆＴｒｅａ　ｔ
ｍｅｎ　ｔ）、６９−７１頁〕。この型剤群の中で、特
にフェノチアジン及びベンゾジアゼピンの誘導体をベー
スとする神経弛緩剤または精神安定剤が最高の有効性を
示す。しかし、アルコール中毒症の治療に於ては、神経
弛緩剤は運動遅延（ｌｃｏｍｏｔｉｖｅｒｅｔａｒｄａ
ｔｉｏｎ）、拘束、筋肉子線、パーキンソン症候群現象
等のような顕著な副作用を生ずる。かかる患者へのベン
ゾジアゼピン誘導体の投与は種々の合併症、すなわち耐
性の発現、薬物従属症の形成をも伴う。アルコール中毒
症の治療は製剤の継続投与に直面するので、アルコール
中毒症の治療では他の精神病理学的障害の場合よりもは
るかにしばしば上記の現象が見られる。上記合併症は抗
アルコール中毒症剤としての先行技術の製剤の広い適用
を妨げている。

文献からの有効なデータは、アルコール中毒症の薬物療
法に於てリチウム塩をベースとする製剤が特に有効であ
ることを指摘している。かかる製剤のアルコール中毒症
治療に於ける有効性は、リチウム塩がアルコール中毒症
及び付随する情緒的障害、情堵的状態の障害の発現過程
の病原的単位を有効に影響する能力があるというリチウ
ム塩の特徴によってもたらされる。

臨床治療に於ては塩化リチウムまたは炭酸リチウムをベ
ースとする製剤が最も広く用いられている。これらの製
剤の治療有効性はリチウムの高い血中濃度（１，５〜２
ミリ当量／ｌ）をつくりだすための高用量投与の条件下
でのみ現われるので、永久的に実験室監理が必要である
。リチウム塩の上記のような高用量投与は副作用及び有
毒現象を伴い、腎臓部分で特に顕著である。更に、炭酸
リチウムをベースとする製剤は可溶性な製剤上受容可能
な形をもたず、一方、塩化リチウムをベースとする製剤
は明らかに顕著な吸湿性を有する。これらすべてのこと
がアルコール中毒症治療のためのリチウム塩製剤の広い
適用を阻害している。

解決すべき課題 本発明は、明らかに顕著な向精神性を有するかかる化合
物の提供ならびに副作用及び有毒作用が無くかつ適当な
製剤形を有しながら高度に有効性があるアルコール中毒
症の予防及び治療のためのかかる化合物をベースとする
製剤の提供に関する。

課題を解決するための手段 この課題は、本発明による式 のニコチン酸リチウム塩半水化物からなる化合物の提供
によって解決される。

この化合物は明らかに顕著な向精神性を示しかつ製剤の
製造のために有用であり得る。

本発明は、本発明による、一般式 のニコチン酸リチウム塩半水化物である有効成分をベー
スとし、製剤上受容可能な溶媒または賦形剤と組み合わ
せた製剤にも関する。

本発明の製剤は蒸留水または等張渡のような製剤上受容
可能な溶媒と組み合わせて１０質量％の有効成分を含む
注射液の形で用いるのが得策である。かかる製剤はアル
コール中毒症禁断症候群の停止を促進し、投薬の精度を
改良しかつ強制的ア　。

ルコール中毒症治療の場合のかかる製剤投与の機会を与
える。

重度飲酒期（ｈａｒｄ−ｄｒｉｎｋｉｎｇ　ｐｅｒｉｏ
ｄｓ）の通院治療及び予防のためには、製剤上受容可能
な賦形剤と組み合わせて４０’Ｊ！ｔ１％の有効成分を
含む丸薬の形で本発明の製剤を投与するのが得策である
。

製剤上受容可能な賦形剤としては、ステアリン酸、乳糖
、ブドウ糖、馬鈴薯澱粉、タルクを用いることかできる
。

ニコチン酸リチウム塩半水化物にコチン酸リチウム半水
化物）を得るには、炭酸リチウムと等モル量のニコチン
酸とを２００ｍＡの蒸留水に溶解する。この反応混合物
を９０℃の温度に加熱し、反応成分が完全に溶解しかつ
二酸化炭素ガスの発生が止むまでこの温度に保つ。得ら
れた溶液をエタノール存在下で２ｇの活性炭で処理し、
温度１０〜１２℃へ冷却した後、得られたニコチン酸リ
チウム半水化物を濾別し、温度１０５〜１１０℃で乾燥
する。所望の高純度生成物の全収率は８０〜９８％であ
る。得られた物質はこれまで文献に記載されたことない
物質である。この化合物は無臭の白色結晶性粉末で僅か
に苦味がある。空気中で安定、水に易溶、無水エタノー
ルに難溶である。この化合物の５％水溶液のｐＨは７．
８〜９．０（電位差測定による）である。この５％溶液
は無色透明である。溶液濃度を飽和（４５％）まで増す
と黄色になり、溶液は粘稠となる。比重及び屈折率は増
加され、 １％溶液ではρ４　＝１．００７７、ηＤ＝１．３３７
０４４％溶液ではρ、　＝１．２４２８、ηｏ　＝　１
　、４４６０である。

ニコチン酸リチウム半水化物の希薄溶液の電気伝導度は
増加される。分子電気伝導度測定のデータから計算した
解離定数は５．６Ｘ１０’に等しい。

これらの値の変化の性格から、得られた物質は濃厚溶液
及び固体状態で、会合体の形で存在すると仮定すること
ができる。

熱重量測定による研究は、この化合物は０〜１８０℃の
範囲内の温度で熱的に安定であることを示した。１８０
℃〜２２０℃の温度で脱水が起こり、明確な融解が無く
、４００〜５５０℃の温度で化合物の分解が起こる。

生成物を重量法、ヨウ素滴定法、分光光度計法でニコチ
ン酸及びリチウムについて同定した。

実測値、％：　Ｃ４９，２２、Ｈ４，０５、Ｎ　９．６
Ｂ、０３２．４３　、Ｌｉ　４．６２　、ニコチン酸８
９．０　、リチウム４．７゜ 計算値、％：Ｃ４９，１０、Ｈ４，１１、Ｎ９．５８．
０３２．４７　、Ｌｉ　４．７５　、ニコチン酸８８．
８、リチウム４．７１゜ ＩＲ分光法によるスペクトルの記録は、４，０００〜６
５０　ｃｍ−’の範囲内で、プリズム付き２ビ一ム分光
光度計Ｉ　ＫＳ−１４を用い、標準条件下で得られた。

試料は臭化カリウム錠剤中にプレスした。

試験塩−ニコチン酸リチウム半水化物は３．３７０〜３
、２２８　ｃｒ　’、１４．０２０〜１．４００　ａｍ
−’、１．３１０〜１．２９０ｃｍ−’、８５０．８３
０．７４８　ｃｍ−’に特性吸収線を示した。

上記特性を有するニコチン酸リチウム半水化物をベース
としてアルコール中毒症の予防及び治療用製剤が得られ
た。

注射用製剤形を得るためには、蒸留水中または、等張渡
中の１０％有効成分溶液を調製する。

ペレット状製剤形（糖衣剤）を得るためには、糖衣剤ペ
レットの全質量２５０ｍｇ当たり１００ｍｇの有効成分
（すなわち４０質量％）を用いる。

本発明の製剤は安定である。その貯蔵・寿命は３年であ
り、貯蔵条件は乾燥した遮光場所である。

製剤の比活性度の研究は、白色ラットについて及び診療
所に於て患者について詳細に実験的に行われた。

実験では、動物にＩＱｍｇ／ｋｇ体重の用量で製剤の腹
腔内注射によって投与した。この用量は予備実験の結果
として確立された。１−３−５−７−９　ｍｇ　／　ｋ
ｇ体重の用量での製剤の投与では、治療効果は明らかに
顕著でなσ）ことが示された。１５ｍｇ／ｋｇから２５
ｍｇ／ｋｇまでの用量では、その効率が僅かに減少した
。かくして１０＋ｎｇ／ｋｇの用量が最適ということに
なった。

便宜上、以下、ニコチン酸リチウム塩半水化物をニコチ
ン酸すチ′ウムと呼ぶ。

本発明の製剤の白色不明確ラットについての生体内実験
は、アルコール中毒従属症の心理的（１）、肉体的（Ｉ
［）段階の同族体の治療、ならびにエタノール中毒の形
成の過程に於ける予防的使用及びアルコール禁断症候群
の停止に高度の活性を示し、アルコール中毒症の予防及
び治療に新しい見通しを開いた。

ニコチン酸リチウムのスクリーニング研究は、ソ連邦医
科学アカデミ−の薬理学研究所（ｔｈｅＩｎｓｔｉｔｕ
ｔｅ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｔｈｅ
　ＵＳＳＲＡｃａｄｅｍｙｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　５ｃ
ｉｅｎｃｅｓ）のアルコール性精神病の治療及び予防用
薬剤の発見及び研究のための研究室で開発された下記の
標準方法〔ブーロフＹｕ、Ｖ、。

カムポフ＝ポレボイＡ、Ｂ、、ツーコフＶ、Ｎ、（Ｂｕ
ｒｏｖＹｕ、　Ｖ、、　Ｋａｍｐｏｖ−Ｐｏｌｅｖｏｙ
　Ａ、Ｂ、、　Ｚｈｕｋｏｖ　Ｖ、Ｎ、）、アルコール
中毒症の治療及び予防のための薬剤として臨床試験用に
示唆された製剤の実験的／薬理学的／研究の方法論的ガ
イドライン（Ｍｅｔｈｏｄ　ｉｃａ　ＩＧｕｉｄｅｌｉ
ｎｅｓ　ｏｎ　Ｅｘｐｅｒｒｉｍｅｎｔａｌ　／Ｐｈａ
ｒ＋ｎａｃｏｌｏｇｉｃａｌ／５ｔｕｄｙ　ｏｆ　Ｐｒ
ｅｐａｒａｔｉｏｎｓ　Ｓｕｇｇｅｓｔｅｄ　ｆｏｒ　
ＣＣ１１ｎｉｃａｌＴｅｓｔｉｎ　　ａｓ　　Ａｇｅｎ
ｔｓ　　ｆｏｒ　　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　　ａｎｄ　　
Ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓｏｆ　Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ）
、モスクワ、ソ連邦健康出版社省（ｔｌｓｓＲＭｉｎｉ
ｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
　Ｈｏｕｓｅ）、１９８０．２１頁〕で行った。ニコチ
ン酸リチウムの抗アルコール中毒性を、主として、最も
広（用いられかつよく研究されているリチウム塩として
塩化リチウム及び炭酸リチウムと比較した。しかし、抗
禁断活性（ａｎｔｉａｂｓｔｉｎｅｎｔ　ａｃｔｉｖｉ
ｔｙ）のような重要なパラメーターに関しては、ニコチ
ン酸リチウムのデータを明らかに顕著な抗禁断活性を有
するもう１つの新規の薬理学的化合物であるヒドロキシ
醋酸リチウムと比較した。

ニコチン酸リチウムの抗アルコール中毒性の検定は、ア
ルコール中毒従属症の形成の過程に於けるニコチン酸リ
チウムの効率の評価のために開始された。

この目的のため、１６０匹の白色ラットを、１５％エタ
ノール水に接近できる個々のケージに３０日間入れた。

毎日、１日１回、ラットが消費したエタノール量を測定
した。最初の１０日間に得たデータをバックグラウンド
として用いた。バックグラウンドアルコール処理終了後
、実験に用いたラットを４群に分け、１群を対照とし、
他の３群を試験群とした。これらの群は各群約４０匹の
“飲酒”及び“非飲酒”ラットの両方の等しい数からな
っていた。最初のアルコール処理日以来、水よりもエタ
ノール溶液の方を自発的に好み、アルコール溶液を２ｍ
ｌ！／ｋｇ体重以上を消費したラットを“飲酒”ラット
の範鴫に属すると見做した。

水を好むかあるいはエタノール消費が非常に少ないラッ
トは“非飲酒”ラットの範鴫に属すると考えた。連続ア
ルコール処理に対す名試験群のラットに、ニコチン酸リ
チウム、塩化リチウムまたは炭酸リチウムを１０ｍｇ／
ｋｇの用量で１４日間投与した。対照ラットには、同用
量の蒸留水の注射を同じ時間限界内に投与した。“飲酒
”ラットの百分率及び彼らが消費したアルコール量を計
算した。

バックグラウンド期間中にエタノール消費量が２ｍｌ／
ｋｇ未満だったラットの数を１００％としてとり、この
パラメーターに対して、後の期間中にアルコールを好む
ラットの百分率を計算した。得られたデータの統計的処
理は常法によって行った。

製剤投与の有効性を、バックグラウンドに対する各群中
の“非飲酒”ラットの百分率の増加及び各ラットのアル
コール消費量の減少の２つの主指標で検定した。

ニコチン酸リチウムはアルコール中毒の形成を抑制する
ことがわかった。本発明の製剤のコース投与はアルコー
ル誘動を相当に低下させ、“飲酒”ラットのの百分率を
明らかに減少し、ラットのアルコール消費量を減少させ
たく第１表及び第２表参照）。

萎−」−一表 バッククララント　　　　　　　　Ｍ　　　　　　　１
００．０　　　　　　１００．０　　　　　１００．０
　　　　　１００．０投　　与　　　　物　　質 製剤投与の　　　Ｍ　　　　５０．０　　　　　？１．
０　　　　？１．０　　　Ｂ６．０最初の１週　　　±
　　　１３．４　　　　１２．１　　　１２．１　　　
９．３ｐ　＜ｏ、ｏｓ　　＞ｏ、ｏｓ　＞ｏ、ｏｓ　＞
０．０５製剤投与の　　　Ｍ　　　　２９．０　　　　
５０．０　　　６４．０　　９３．０２週間　　　　　
±　　　１２．１　　　　１３．４　　　　＋２．８　
　　６．ＢＰ　　　　　　　＜０．００１　　　　　　
　＜０．０５　　　　　　＜０．１　　　　　　＞０．
０５解除後　　　　　Ｍ　　　　２９．０　　　　５０
．０　　　　？１．０　　９３．０１週間　　　　　±
　　　１２．１　　　　１３．４　　　１２．０　　　
６．８Ｐ　＜０．００１　　＜０．０５　＞０．０５　
＞０．０５第２表 パックグランウド　　　　　　　　Ｍ　　　　　　　１
８．１　　　　　　　１７．６　　　　　　１９．３　
　　　　　１７．１投　　与　　　物　　質 製剤投与の　　　Ｍ　　　　１５．１　　　　１５．７
　　　１６．１　　１７．１第１週 Ｐ　　　＜０．００１　　　＜０．０５　　＜０．０１
　　＞０．０５製剤投与の　　　Ｍ　　　　１２．５　
　　　１５．６　　　　＋５．５　　１８．５２週間 Ｐ　　　＜０．００１　　　　＜０．０５　　　＜０．
０１　　　＜０．０５解除後　　　　　Ｍ　　　　１３
．８　　　　１６．２　　　１８．５　　１８．５１週
間 Ｐ　　　＜０．０５　　　　＞０．０５　　　＞０．０
５　　　＞０．０５本註：データの統計的処理はメゾイ
ス（Ｍｅｄｄｉｓ）の方法で行った。

対照群では水よりエタノールを好むラッ）９３．０±６
．８％であるが、ニコチン酸リチウムのコース投与後、
“飲酒”ラット数は僅か２９．０±１２．１％（ｐ＜０
．０１）であった。この場合の各ラットのアルコール消
費は３０．９％（ｐ＜０．０５）減少した。同様な条件
下での塩化リチウムの投与では“飲酒”ラットの百分率
が９３．０±６．８％から５０．０±１３．４％（ｐ＜
０．０１）へ減少し、エタノール消費量の減少は僅か１
１．４％（ｐ＜０．０５）であった。炭酸リチウム投与
の場合には、エタノールを好むラット数は変化がなかっ
た。しかし、アルコールの１日分平均消費量は１９．７
％（ｐ＜０、０１　）減少した。

上で得たデータはニコチン酸リチウムがエタノール中毒
の形成を抑制する能力があることを示している。この化
合物の効果は既知塩−塩化リチウム及び炭酸リチウムの
治療活性より実質的に優れている。

アルコール中毒の形成過程でのニコチン酸リチウムの効
果に関するデータが得られたので、誘起されたアルコー
ル中毒従属症及び禁断症候群の状態に於ける本発明の製
剤の有効性を研究した。

各組４０匹（対照ラット２０匹、試験ラット２０匹）で
比較的多量（５０〜６０ｍｌ　／ｋｇ）及゛び比較的少
量２０〜３０ｎ＋４！／ｋｇ）のエタノールを安定的に
消費する２組の白色ラットについて、誘起されたアルコ
ール中毒従属症の治療に於けるニコチン酸リチウムの治
療活性の研究を行った。

１００間の予備試験の結果に従って、顕著なアルコール
誘動を有する両群のラットを選んだ。選ばれたラットの
アルコール処理を１５％エタノール溶液及び水に自由に
近づける条件下で３力月及び８カ月間行った。公知のよ
うに、これらの期間中に、“心理的”及び“肉体的”ア
ルコール中毒従属症に関する安定な類似物がラット中に
生成される。ニコチン酸リチウム投与前１週間にわたる
エタノールの毎日の消費を１０■／ｋｇの用量で投与の
２週間中の消費と比較した。同様な実験を塩化リチウム
及び炭酸リチウムの投与の場合に行い、得られたデータ
も統計的に処理した。

ニコチン酸リチウムは全アルコール処理期間中、再試験
群でかなりのエタノール消費の低下を生ずることがわか
った。３力月のラット“アルコール処理（ａｌｃｏｈｏ
ｌｉｃｓ）　　”に於て、“低飲酒（ｌｏｗ−ｄｒｉｎ
ｋｉｎｇ）　”ラット群では、下記第３表かられかるよ
うに、製剤の影響下でのエタノール消費低下は２倍を越
えるものであった（処理前の２５．９ｍ　ｌｔ　／　ｋ
ｇに対して１０．４ｎＩｌ／ｋｇ、　ｐ　＜　０．０１
であった）。

第ユ」Ｌ−表 ニコチン酸　　Ｍ　　　　２５．９　　　２１．７　　
　１０．４　　　　１１．５リチウム　　　Ｐ　　　　
　　　　　　＜０．０５　　　＜０．０１　　　　＜０
．０１塩化　　　　　Ｍ　　　　２５．３　　　２２．
２　　　１９．９　　　２１．６リチウム　　　Ｐ　　
　　　　　　　　＜０．０５　　　＜０．０５　　　　
＜０．０５炭酸　　　　　Ｍ　　　　２５．２　　　２
２．８　　　２０．３　　　２０．６リチウム　　　Ｐ
　　　　　　　　　　＜０．０５　　　＜０．０１　　
　　＜０．０５対照　　　　　Ｍ　　　　２６．４　　
　２５．１　　　２６．０　　　２５．ＩＰ　　　　　
−＞０．０５　　　＞０．０５　　　　＞０．０５下記
第４表かられかるように、“高飲酒ゝラット群でも同様
な結果が得られた。

第４表 ニコチン酸　　Ｍ　　　　Ｓ５．８　　　４９．６　　
　３４．３　　　４１．８リチウム　　　Ｐ　　　　　
　　　　　＜０．０５　　　＜０．０１　　　　＜０．
０１塩化　　　　　Ｍ　　　　４６．３　　　４１．８
　　　３７．２　　　３９．９リチウム　　　　ｐ　　
　　　　　　　　＜０．０１　　　　＜０．０１　　　
　＜０．０１炭酸　　　　　Ｍ　　　　５３．９　　　
５３．３　　　４８．４　　　５０．８リチウム　　　
Ｐ　　　　　　　　　　＞０．０５　　　＜０．０５　
　　　＜０．０５対照　　　　　Ｍ　　　　５１．６　
　　５６．３　　　５６．２　　　５６．６Ｐ　　　　
＞０．０５　　＞０．０５　　＞０．０５８か月のアル
コール処理のバンクグラウンドに対して、“低飲酒”ラ
ット群では、第５表に示すように、ニコチン酸リチウム
は１日のアルコール消費量を約〃だけ減少させた。同一
条件下で同用量で投与した塩化リチウムはエタノール消
費をそれぞれ１９．７％及び１７．４％だけ減少し、炭
酸リチウムは１９．４％及び１３．４％だケ減少した。

“高飲酒（ｈａｒｄ−ｄｒｉｎｋｉｎｇ）　”白色ラッ
トの場合にも、下記第６表に示されるように、等しく納
得のゆく規則性が認められた。

第一」Ｌ−表 ニコチン酸　　Ｍ　　　　２７．２　　　　２２．６　
　　　１４．５　　　　１５．７リチウム　　　Ｐ　　
　　　　　　　＜０．０１　　　＜０．０１　　　　＜
０．０１塩化　　　　　Ｍ　　　　２８．８　　　　２
４．７　　　　２３．８　　　　２５．６リチウム　　
　Ｐ　　　　　　　　　＜０．０５　　　＜０．０５　
　　　＜０．０５炭酸　　　　　Ｍ　　　　２２．４　
　　　１９．８　　　　１９．４　　　　１９．６リチ
ウム　　　Ｐ　　　　　　　　　＜０．０５　　　＜０
．０５　　　　＜０．０５対照　　　　　Ｍ　　　　２
７．８　　　　２７．９　　　　２８．８　　　　２７
．７ｐ　　　　　　−　　　　　　＞ｏ．ｏｓ　　　　
＞ｏ．ｏｓ　　　　　＞０．０５男−」Ｌ−表 ニコチン酸　　Ｍ　　　　６７、０　　　　５４．４　
　　　４２．６　　　　５０．４リチウム　　　Ｐ　　
　　　　　　　＜０．０１　　　＜０．０１　　　　＜
０．０１塩化　　　　　Ｍ　　　　６２．０　　　　５
８．７　　　　５３．４　　　　５６．０リチウム　　
　Ｐ　　　　　　　　　　＜０．０１　　　＜０．０１
　　　　＜０．０５炭酸　　　　　Ｍ　　　　６３．２
　　　　６１．１　　　　５７．９　　　　５８．３リ
チウム　　　Ｐ　　　　　　　　　　＞０．０５　　　
＜０．０５　　　　＜０．０５対照　　　　　Ｍ　　　
　６３．２　　　　６２．９　　　　６５．１　　　　
６３．３Ｐ　　　　　　　　　　　　　＞０．０５　　
　　＞０．０５　　　　　＞０．０５従って、白色ラッ
トの実験に於て、形成されたアルコール中毒従属症の条
件下で、ニコチン酸リチウムは顕著な抗アルコール中毒
性を示すことがわかった。欠乏（ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏ
ｎ）の度合に関しては、ニコチン酸リチウムは塩化リチ
ウムまたは炭酸リチウムより高い活性を示し、アルコー
ル中毒症形成に及ぼすリチウム製剤の影響の研究の実験
結果に対応している。

１週間エタノールへの接近をはばまれた１力月“アルコ
ール処理”の５０匹の白色ラットについてニコチン酸リ
チウムの抗禁断性の研究を行った。

得られたデータを塩化リチウム及び炭酸リチウムの抗禁
断効果の研究の結果と、また最も重要なことには、塩化
リチウム及び炭酸リチウムのような標準リチウム塩にこ
の点でかなりまさっている活性を有するヒドロキシ酪酸
リチウムと比較した。

実験に於ける抗禁断性の明白さは病理学的アルコール誘
動のレベルに及ぼす製剤の効果によって示される。誘動
のレベルは、１週間のアルコール欠乏期間終了後にエタ
ノールへ自由に近づけさせた処理白色ラット−ｌＯカ月
“アルコール処理（ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓ）　　”ラッ
トによるアルコール消費の減少によって検定された。

対照群のラットの禁断期間には、運動活性の増加、４肢
の振顔、食餌摂取拒否と共に不安が認められた。エタノ
ールの欠乏もエタノールの要求増加をもたらし、第２回
目のエタノール溶液への接近時に、対照ラットは欠乏前
より２０．９％多く（欠乏前の７２．１ｍＡ／ｋｇに対
して８７．２ｍＡ／ｋｇ、ｐ＜０．０１）エタノール溶
液を消費した。ニコチン酸リチウムで処理したラットで
は、上記の現象は温かに弱く示された。ラットは不安の
徴候を示さず、四肢の振部が無く、食餌や水の摂取拒否
は見られなかった。５抗アルコール中毒治療コースの終
了後、再度エタノールへ近づけたとき、ラットのアルコ
ール消費量は処理前より２３．８％少なかった（７４．
４ｍｌ　７ｋｇに対して５６．９＋ｙｌｌ／ｋｇ、　ｐ
＜０．０５であった）。炭酸リチウム及び塩化リチウム
は下記第７表かられかるように禁断症候群の徴候に及ぼ
す影響がかなり弱かった。

第７表 ニコチン酸　　　Ｍ　　　　　７４．７　　　　　５６
．９リチウム　　　　　Ｐ　　　　　　　　　　　　　
＜０．０１塩化　　　　　　Ｍ　　　　　７？、５　　
　　　６４．８リチウム　　　　Ｐ　　　　　　　　　
　　　　＜０．０５炭酸　　　　　　Ｍ　　　　　？０
．１　　　　　５９．７リチウム　　　　ｐ　　　　　
　　　　　　　　＜ｏ、ｏｓヒドロキシ　　　Ｍ　　　
　　７６．２　　　　　５Ｂ、５酪酸リチウム　　Ｐ　
　　　　　　　　　　　　＜０．０１対照　　　　　　
Ｍ　　　　　７２．１　　　　　８７．２Ｐ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＜０．０１ヒ
ドロキシ酪酸リチウムによって生じた効果は塩化リチウ
ム及び炭酸リチウムの効果よりも強力であったが、それ
でもニコチン酸リチウムの効果より弱かった。ヒドロキ
シ酪酸リチウム使用の場合には、アルコール消費量は７
６．２ｍＪ／ｋｇから５８．５ｎｌ／ｋｇ　（ｐ＜０．
０１）　”減少した。ヒドロキシ酪酸リチウムの投与に
よる病理学的アルコール誘動の減少百分率は２３．２％
に等しかったにニコチン酸リチウムの場合には２３．８
％であった）。ヒドロキシ酪酸リチウムの場合には、視
覚的にも筋弛緩、完全無力までの運動活性の低下、遅延
のような現象が観察された。ニコチン酸リチウムの場合
には、これらの徴候は無く、本発明の製剤の有利なこと
を示している。

かくして得られたデータは組織描写処理後に解析された
対応する電気生理学的研究（振動数−振幅相互関係一脳
電図−ＥＥＧ）の結果に反映した。

白色ラットの脳皮質の生物電気活性に及ぼすアルコール
の慢性消費の影響の研究は継続アルコール処理がＥＥＧ
波の振幅の減少及び振動数の増加を生ずることを示した
。アルコールの自発的消費の第６週及び第１２週に於て
、ＥＥＧは低振動数多形活性、不均一な（振動数に関し
て）α−リズム、明確なβ−リズムをもって優勢である
。多形性の低い左右相称痰中がしばしば見られる。大き
な程度に示されるが、同様なデータ（非同期化）が８力
月間アルコール処理されかつ禁断中のラットのＥＥＧの
解析によって得られた。

脳の機能状態は種々の振動数の律動的光刺激に感応する
リズム変化の反応によっても検定された。

リズムマツチングの反応に及ぼすアルコールの慢性消費
の影響はアルコール処理の第３カ月の終わりまでに、す
なわち”心理的”アルコール中毒従属症の形成時までに
、エネルギーの低下及び同期化係数の減少が観察された
。エタノールの自発的消費の第８カ月の終わりまでに、
特に禁断期間中、ＥＥＧの上記変化はなお一層顕著であ
った。

ニコチン酸リチウムの投与は脳の生物電気活性に一方向
的変化を生ずる。試験動物の皮質の視覚、感覚及び運動
ならびに聴覚領域で緩徐な−波高一振幅活性が発現され
つつある。ニコチン酸リチウムの投与は、すべての皮質
ポテンシャルの同期化、すべてのリズ、ムの振幅増加と
共にΔ及びθ範囲の振動数の有力な増加を伴う。ニコチ
ン酸リチウムのコース投与の影響化では単位波が現われ
るばかりでなく、最も重要なことには、“スピンドル”
型のグループの高振幅緩徐波（ｇｒｏｕｐ　ｈｉｇｈ−
ａｍｐｌｉｔｕｄｅｓｌｏｗ　ｗａｖｅ　）　も現われ
ることは注目されるべきである。塩化リチウム及び炭酸
リチウムもそのコース投与によってＥＥＧの同期化を生
じた。しかし、ニコチン酸リチウムは炭酸リチウム及び
塩化リチウムに比べて高い同期化作用を有していた。

“アルコール中毒”ラットのリズムを取る反応に及ぼす
ニコチン酸リチウムによって生ずる影響の研究は、ニコ
チン酸リチウムが脳皮質の興奮及び抑制の過程の比を変
化させ、同化される振動数の範囲を広げ、同期化エネル
ギーを増加させることを示した。塩化リチウム及び炭酸
リチウムは定性的にはほとんど同じであるが定量的には
かなり小さい影響を示した。ニコチン酸リチウムを用い
る場合、Ｋ、及びΣＡ、は比較的高振動数（３０１１ｚ
）及び比較的低振動数（５１１ｚ）の印加で明らかに増
加した。塩化リチウム及び炭酸リチウムで処理された動
物では、低振動数の間欠光の印加によってに、及びΣＡ
ｓの値は変化しなかった。

第８．９．１０表は、３．８．１０力月間アルコール処
理されかつ禁断中のラットのリズムの変化の反応に及ぼ
す、それぞれ、ニコチン酸リチウム、塩化リチウム、炭
酸リチウムの影響を示す。

第　　８　　表 ５１１ｚ　　３０１１ｚ １　初期データ　　　　　Ｍ　　　　　　９９．２　　
　９８．７２　　　　±ｎｔ　　　０．７４　０．８３
３　アルコール処理の　　Ｍ　　　　　　９７．９　　
　９５．４４６週間　　　　　　　　　　　　　１．５
５　　　２．０８５　　　　　　　　　　　　Ｐ　２−
１　　　　＞０．０５　　　＞０．０５６　アルコール
処理の　　Ｍ　　　　　　８７．９　　　８２．６７　
１２週間　　　　　１ｍ　　　　　　３．７６　　　３
．４８８　　　　　　　　　　　　Ｐ　３−１　　　０
．００１　　０．００１９　製剤投与の１週間　　Ｍ　
　　　　　９８．４　　　９４．７ＩＯ１ｍ　　　　　
　Ｏ，９９２，４８１１Ｐ　４−１　　　　＞０．０５
　　　＞０．０５第　　８　　表　（続） １２　　製剤投与の１週間　　Ｐ　４−３　　　　＜ｏ
、ｏｓ　　　＜０．０１１３　　製剤投与の２週間　　
Ｍ　　　　　　９Ｂ、７　　　９５．９１４　　　　　
　　　　　１ｍ　　　　　　０．５５　　　２．９３１
５　　　　　　　　　　　　Ｐ　５−１　　　　＞０．
０５　　　＞０．０５１６　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１’　　５−３　　　　　　　〈
０．０５　　　　　　＜０．０１１７　　製剤の解除後
　　　　Ｍ　　　　　　９６．６　　１４．２１８　　
１週間　　　　　１ｍ　　　　　　２．４　　　２．２
９１９　　　　　　　　　　　　Ｐ　６−１　　　　＞
ｏ、ｏｓ　　　＞０．０５２０　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　Ｐ　　６−’３　　　　　
　　＜０．１　　　　　　　＜０．１２１　　アルコー
ル処理　　　Ｍ　　　　　　８５．．３　　　７７．６
２２　　の５力月　　　　　　土ｍ　　　　　　　４．
０５　　　２．６５２３　　　　　　　　　　　　Ｐ　
７−１　　　０．００１　　０．００１第８表（続） ２４　　アルコール処理　　　Ｍ　　　　　　８０．３
　　　７６．６２５　　の８力月　　　　　±ｍ　　　
　　　３．７２　　　３．７６２６　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　Ｐ　　８−１　　　　　　＜
０．００１　　　　＜０．００１２７　　製剤投与の１
週間　　Ｍ　　　　　９１．２　　　８６．２２８　　
　　　　　　　　　±ｍ　　　　　　２．７５　　　２
．９７２９　　　　　　　　　　　Ｐ　９−１　　　　
＜０．０２　　　＜０．　（１０１３０Ｐ　９−８　　
　　＜０．０５　　　＜０．１３１　　製剤投与の２週
間　　ｕ　　　　　　９５．８　　　９４．５３２　　
　　　　　　　　　±ｍ　　　　　　２．４８　　　１
．９５３３　　　　　　　　　　　　ＰＩＯ−１＞０１
０５　　．０．１３４　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　Ｐ　　１０−８　　　　　　＜０．
０１　　　　　　＜０．００１３５　　解除後１週間　
　　　Ｍ　　　　　　９４．１　　　９３．５３６　　
　　　　　　　　　±ｍ　　　　　　２．１６　　　１
．９２第　　８　　表　（続） ３７　　解除後１週間　　　　Ｐ　１１−１　　　＜０
．０５　　　＜０．０５３８　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　Ｐ　　１１−８　　　　　　
＜０．０１　　　　　　＜０．００１３９　　アルコー
ル処理　　　阿　　　　　７３．０　　　７２．６４０
　　のｌθカ月　　　　　士ｍ　　　　　　３．９６　
　　４．０９４１　　　　　　　　　　　　　　　　１
１　１２−１　　　　＜０．００１　　　　＜０．００
１４２　　禁断期間　　　　　　Ｍ　　　　　　７１．
３　　　７０．０４３　　　　　　　　　　　　　　　
±ｆｆｌ　　　　　　　　　３．８５　　　　２．４４
４４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　Ｐ　　１３−１　　　　　　＜０．００１　　　　　
＜０．００１４５　　禁断のバックグラ　　Ｍ　　　　
　　９４．４　　　９６．６４６　　ランドに対して　
　士嘱　　　　　３．１８　　　１．１９４７　　製剤
投与の１週間　　Ｐ　１４−１　　　＞０．０５　　　
＞０．０５４８　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　Ｐ　　１４−１２　　　　　＜０．００１　
　　　　＜０．００１４９　　　　　　　　　　　　Ｐ
　１４−１３　　　＜０．００１　　　＜０．００１芽
−」し−人（続） ５Ｈｚ　　　　　　　　　　　３０Ｈｚ１　　　　　　
　　　　　　　　　　１．２ＧＢ、５　　　　　　　　
４０，０２３．１２　　　　　　　　　　　　　　　　
　８８７．６　　　　　　　　　６．１６９．１３　　
　　　　　　　　　　　　　５．０５３．１　　　　　
　　　３１，７１４．３４　　　　　　　　　　　　　
　　　　３８８．１　　　　　　　　　１，９１５．８
０５　　　　　　　　　　　　　　　　　　＜０．０５
　　　　　　　　　　　　＞０．０５６　　　　　　　
　　　　　　　　　４．７３３．３　　　　　　　　２
３，９４３．３７　　　　　　　　　　　　　　　　　
４２２．３　　　　　　　　　２，６３５．５０８　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＜０
．０２　　　　　　　　　　　　　　　　　＜０．０２
９　　　　　　　　　　　　　　　６．０５３．０　　
　　　　　　３９，２Ｂ７．０１０　　　　　　　　　
　　　　　　　４０５．９　　　　　　　　　　９３３
．０５１１　　　　　　　　　　　　　　　　　＞０．
０５　　　　　　　　　　　　＞０．０５裏−」Ｌ−表
（続） １２　　　　　　　　　　　　　　＜０．０５　　　　
　　　　　　＜０．０Ｑ１１３　　　　　　　　　　　
　６．９６０．０　　　　　　　４０．１５９．５１４
　　　　　　　　　　　　　　６５２．３０　　　　　
　　４，７３８．３７１５　　　　　　　　　　　　　
　＞０．０５　　　　　　　　　　＞０．０５１６　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＜０．
０１　　　　　　　　　　　　　　、　　　＜０．０１
１７　　　　　　　　　　　　６、５６０．０　　　　
　　　３６．０５９．５１８　　　　　　　　　　　　
　７９９．３　　　　　　　４，２５６．１１１９　　
　　　　　　　　　　　　＞０．０５　　　　　　　　
　　＞０．０５２０　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　＜Ｏ，ｌ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　＜０．０５２１　　　　　　　　　　　　３
．８０８．３　　　　　　　２３，０６１．７２２　　
　　　　　　　　　　　　２６２．２７　　　　　　　
２．３０７．５６２３　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　＜０．０１　　　　　　　　　　　
　　　　　　＜０．０２芽ユ」Ｌ−人（続） ２４　　　　　　　　　　　　　　３．．２７２．７　
　　　　　　　２１，１１０．０２５　　　　　　　　
　　　　　　　　　３７４．５１　　　　　　　　　１
，６２２．０２６　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　＜０．００１　　　　　　　　　　　　　
　　＜０．０１２７　　　　　　　　　　　　　　　５
．９９７．０　　　　　　　　３３，６８６．０２８　
　　　　　　　　　　　　　　　２８８．４９　　　　
　　　　２，０１１．０７２９　　　　　　　　　　　
　　　　　　　＞０．０５　　　　　　　　　　　　＞
０．０５３０　　　　　　　　　　　　　　　　　　＜
０．００１　　　　　　　　　　　＜０．００１３１　
　　　　　　　　　　　　　　’７，２８６．０　　　
　　　　　４２．１１６．０３２　　　　　　　　　　
　　　　　　　５１５．２６　　　　　　　　　２，４
７８．２８３３　　　　　　　　　　　　　　　　　＞
０．０５　　　　　　　　　　　　＞ｏ、ｏｓ３４　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＜０．０
０１　　　　　　　　　　　　　　　＜０．００１３５
　　　　　　　　　　　　　　　６．４７８．０　　　
　　　　　　３３，９５２．０３６　　　　　　　　　
　　　　　　　５４２、１０　　　　　　　　４．０４
３．５６３７　　　　　　　　　　　　　　　　　　＞
０．０５　　　　　　　　　　　　＞０．０５第８表（
続） ３８　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＜
０．００１　　　　　　　　　　　　　　　＜０．０１
３９　　　　　　　３．２６３．８　　　　２０，９５
０．０４０　　　　　　　５００．９２　　　　１，７
５７．９４４１　　　　　　　　＜０．００１　　　　
　＜Ｏ，０ｆ４２　　’　　　　　　２，９７７．５　
　　　２１，８１２．５４３　　　　　　　３７９、１
１　　　　２．１１０．１３４４　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　＜０．００１　　　　　　　
　　　　　　　＜０．０２４５　　　　　　　７．３２
２．２　　　’５２，８２７．８４６　　　　　　　６
０８、７４　　　　８７５．９６４７　　　　　　’　
　＞０．０５　　　　　　＜０．１４８　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　＜０．００１　　　　
　　　　　　　　　　＜０．００１４９　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　＜０．００１　　　　
　　、　　　　　　　　　＜０．００１近代的概念によ
れば、脳波図の同期化、バックグラウンドリズムの遅延
、リズム同化の範囲及び最適条件の変化と組み合わさっ
た“ツインドル（ｓｏｉｎｄｌｅｓ）　”の出現は脳に
於ける遅延及びアルコール優性の焦点の除去の過程の強
化の最も特徴的な現われである〔ザクソフＶ、Ｖ、（Ｚ
ａｋｕｓｏｖ　Ｖ。

Ｖ、〉　ファーマコロジー・オブ・セントラル・シナプ
セス、Ｍ’、（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｃｅ
ｎｔｒａｌ　５ｙｎａｐｓｅｓ。

Ｍ、）、１９７５、“メディチナ（Ｍｅｄｉｔｓｉｎａ
）　”パブリッシング・ハウス（Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
　Ｈｏｕｓｅ）、１４３頁〕。

先行技術の製剤である塩化リチウム、炭酸リチウム、ヒ
ドロキシ酪酸リチウムと比べて有利であることがわかっ
たことと共にニコチン酸リチウムの抗アルコール中毒性
を研究する観点で行った多目的実験は、本発明の化合物
が製剤の有効成分として広く用いられることを示してい
る。

ニコチン酸リチウムを注射（アンプル９１０％溶液１ｍ
Ｉ！による）またはペレット（ペレット中０．１ｇを含
む）を用いて同じ操作に従ってすべての、愚者に投与し
た。１回用量は０．１〜０．２ｇ、１日分用量は０．３
〜０．６ｇであった。十分に強くない治療の動機をもつ
患者、アルコール中毒症第■朋（１２人）及びアルコー
ル中毒症の第■期の２１人または明らかな禁断症候群状
態のもの（５人）には製剤（１０％溶液１．Ｏｎ７！筋
肉内）で４５日間注射した。他の患者には錠剤形のニコ
チン酸リチウムを投与した。重度飲酒ｕＪＩ　（ｈｅａ
ｖｙｄｒｉｎｋｉｎｇ　ｐｅｒｉｏｄ）の状態の患者に
は、最初の８日間は０．２ｇのニコチン酸リチウムを１
日３回投与し、次に０．１ｇを１日３回投与した。治療
コースの期間は４５日であった。

ニコチン酸リチウムの相乗効果を見いだすために、ペレ
ット状製剤（０，１ｇを１日３回）を２８人の患者に投
与し、同時に解中毒（ｄｅｓｉｎｔｏｘｉｃａｔｉｏｎ
）治療（２５％マグネシア溶液５．０〜１０．０ｍｊ！
、４０％ブドウ糖溶液２０．０〜４０．Ｏｎｌ、　５％
アスコルビン酸ナトリウムの静脈内投与、ビタミンＢｌ
　、Ｂ４．　、Ｂ＋ｚの２．０〜３．０　ｍ　ｌの筋肉
的投与）を行った。この群の患者は、全員が人格の精神
病様変化のある第■期アルコール中毒症にかかっていた
。３人に興奮、１１人に不連続な気分の落ちこみ、９人
に無気力、４人に無感動が現われた。

概して、これらの患者は重度飲酒または短期禁断状態の
治療のためにつれてこられた患者である。

最後の軽快期間は４力月未満であった。全アルコール漬
は期間（Ｔｈｅ　ｔｏｔａｌ　ｄｕｒａｔｉｏｎ　ｏｆ
ａｌｃｏｈｏｌｉｚａｔｉｏｎ）は、１９人が１９年以
上、５人が１０〜１５年、３人が９年であった。すべて
の患者は定常条件下で、１２人は４回以上、６人は３回
、９人は２回治療された。

−ｉに、２４〜５９才の男性１２９人にニコチン酸リチ
ウムを投与した。６８人はアルコール中毒症第■期と診
断され、６１人は第■期と診断された。観察下にあるか
なりの数の人が定常条件下で慢性アルコール中毒症の治
療を受けたことがあった。患者のうち、４回以上定常条
件下で病院で治療を受けたものは１８人、３回は３４人
、２回は３１人、１回は３８人であった。初めて治療を
受けたものは８人であった。これらの患者の軽快は概し
て短期間であり、１３人は１年未満、３４人は９力月未
満、４１人は６力月未満、他（３３人）は４力月未満で
あった。

長期間観察された患者の大部分は強い飲み物にふけって
いた。６９人は１５年以上、３６人は１０−１５年間、
１３人は５−１０年間、１１人は５年未満であった。

被検患者に人格の変化が観察され、前病的（ｐｒｅｍｏ
ｒｂｉｄ）の人格特徴の明瞭度に及ぶもの（６８人）、
人格の精神病化（ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｉｚａｔｉｏｎ
）に及ぶもの（６１人）であった。前病的人格特徴の悪
化を伴う第１群の患者では、幾つかの型の人格変化が発
見された（無力型４１人、爆発型６人、種々の分裂症型
２１人）。精神病者様変化は、興奮性７人、無力背景の
不安徴候を伴う定期的な抑うつ状態発現４１人、無感動
及び選択的非自発性（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ａｓｐｏｎ
ｔａｎｅｉｔｙ）　　１３人によって特徴づけられた。

この範鴫の患者では、主要な症候群は（ａ）種々の無力
症候群−無カー抑うつ４０人、無カーヒボコンドリー１
２人、無力性１７人；（ｂ）不安−抑うつ症候群２２人
、（Ｃ）不安−偏執病症候群１２人、（ｄ）爆発性１３
人、（ｅｌ無感動性１３人であった。同様な年令で疾病
分類学的源の対照患者群は８６人からなっていた。ニコ
チン酸リチウムによる治療の結果をヒドロキシ酪酸リチ
ウムによる治療の結果と比較した。この群の臨床的特徴
はニコチン酸リチウム投与患者群と実質的に変わりがな
かった。

以前のアルコール濫用期間は、４１人が１５年以上、２
７人が１０〜１５年、１２人が６〜１０年、８人が５年
未満であった。前に数回（４回以上）定常的治療を受け
たもの１５人、３回２１人、２回２４人、■・回２２人
、初めて治療を受けに来たもの５人。

最後の軽快期間１年までのもの９人、８力月までのもの
１９人、６力月までのもの２４人、４力月未満のもの２
９人。

この患者群中、次のものが主であった。

１、種々の無力症候群（無カー抑うつ性２８人、無カー
ヒポコンドリー性１５人、無力性９人）。

２、不安−抑うつ症候群　１３人。

３、不安−偏執病症候群　６人。

４、無感動症候群　８人。

この患者群中、４９人に前病的人格特徴の悪化が見られ
た。最も明らかに顕著な症候群は下記の型に相当する。

無力型２１人、爆発型４人、種々の分裂症型２４人。人
格の精神病様変化は、７人が興奮性、２６人が無力性背
景に対して不安の徴候を有する定期的抑うつ状態発現、
８人が無感動症及び優勢な非自発性（ａｓｐｏｎｔａｎ
ｅｉｔｙ　ｐｒｅｖａｉｌｅｄ）を特徴としていた。

選ばれた患者のうち、４９人は第■期アルコール中毒症
、３７人は第■期アルコール中毒症であった。

ニコチン酸リチウム及びヒドロキシ醋酸リチウムによる
治療は入院の第１日から開始された。

概して、短期軽快状態の患者（試験群のうちの６６人と
対照群の５０人）または禁断状態（２；３日）で５６人
の試験群患者と３２人の対照群が定常的治療のため送ら
れて来た。試験群の７人及び対照群の４人は重度飲酒期
（ｈａｒｄ　ｄｒｉｎｋｉｎｇｐｅｒｉｏｄ）状態で病
院へ運ばれて来た。

さらに、産業的仕事の状態下での通院治療のためにニコ
チン酸リチウムを用いた。アルコール中毒症第１期（１
３人）及び第Ｈ期゛（１１人）の患者を治療した。この
群の患者には用量０．１ｇのニコチン酸リチウムを１日
３回、３力月間投与した。

治療の過程で、情緒的及び自律神経障害の正常化が認め
られた。治療中及びその後の４力月間、“失敗”は見ら
れなかった。

治療を精神療法と組み合わせた場合（２１人）には、製
剤を、初めは生体内でアルコールと相溶性のない薬剤と
して患者に投与した。そのことはアルコールに対する嫌
悪感の主観的怒情の生成によって立証された。退院する
前に、患者はニコチン酸リチウムの１回分用’！（３，
Ｏｍｊ！を４０％ブドウ糖溶液１５．０ｍｌと共に）を
静脈内注射された。この製剤は“トルベト（ｔｏｒｐｅ
ｄｏ）”と呼ばれ、明らかに示される自律神経反応の背
景に対してアルコールに対する拒否態度がしみこんで行
った。

１３症例で軽快は９力月間、５症例で６力月間、３症例
で２力月間であった。最も短い軽快期間は第■期アルコ
ール中毒症患者で見られた。

ニコチン酸リチウムによる治療の結果を第１１．１２．
１３表に示す。

第１１表にはニコチン酸リチウムによる患者の治療の一
般的結果を示す。第１２表には第ｒ１期アルコール中毒
患者の結果を示し、第１３表には第■期アルコール中毒
患者の治療データを示す。

上記第１１．１２．１３表に示した研究の結果は、精神
病様徴候の完全消失及び顕著な安定した改善の症例が全
患者の８８％であり、しかも１２％は治療効果が不安定
なものであることを示している。７９％の症例で精神病
的徴候の完全な消失が得られた。最良の結果は、種々の
抑うつ症候群をもつ第Ｈ期アルコール中毒症患者の治療
で得られた。

精神薬剤試験では、ある種の向精神性製剤による治療の
効率はいわゆる“標的症候群”に対する影否によって大
きな程度に決定される。ニコチン酸リチウムによる治療
に於ては、情緒障害がかかる症候群と見做された。第１
１表から、ニコチン酸リチウムは不安・抑うつ性及び無
力・抑うつ性症候群の患者の治療に最も有効であること
がわかる。

あらゆる場合に、症候群の構造中の主要な場所は明らか
な症候群の適当な精神状態成分（ｐｒｏｐｅｒ−ｔｈｙ
ｍｉｃ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）で占められていた。すな
わち精神の明確な低下を伴う精神の障害の優性化、精神
運動遅延が認められ、無力徴候、恐怖、不安が認められ
た。不眠症及び食欲喪失も認められた。

ニコチン酸リチウムはこれらの症候群が優勢である場合
に特に有効であった。恐怖、不安の徴候は減少し、精神
が改善され、睡眠や食欲も改善された。アルコール中毒
症の場合のこれら情緒障害に及ぼす本発明の製剤の影響
からニコチン酸リチウムは正常精神状態範囲の作用を有
すると言うことができる。

この効果に加えて、本発明の製剤の穏やかな精神安定化
作用及びストレス防衛作用も示された。

臨床研究データによれば、ニコチン酸リチウムの投与は
恐怖、不・安、興奮性、催涙、増加したインファティゲ
ーション（ｉｎｆａｔｉｇａｔｉｏｎ）　、脱力、遅延
の感情の下降をひき起こす。本発明の製剤は精神の可働
性（ｗｏｒｋａｂｉｌｉｔｙ）を改善し、運動の協調を
乱さずかつ筋弛緩を起こさない。

新規の向精神性製剤の試験に関する方法論的ガイドライ
ンの要求により、本発明者らは、ニコチン酸リチウムの
向精神性効果の特殊な特徴の検定を可能にした治療期間
中の精神病理学的障害の精神力学の分析を行った。この
目的のため、治療前及び治療中に、標準化チャート上に
１７の特徴徴候の個々の徴候の重篤度を点数で記録した
。それぞれ第■及び第１１［Ｆ、＋１のアルコール中毒
症にかかっている１２９人の患者に最も明らかに現われ
た精神病理学的特徴の精神力学は一般に患者の状態を決
定したが、これは下記の第１４及び１５表に示しである
。ある数の患者が各特徴に対応し、また特徴の表現は絶
対値（点数）及び初期値に対する％（種々の治療期間中
の）で行う。

ｅｉ　　ｉ　　ｃｉ　　ｃ；　　ｃｉ　　Ｇ　　ｃ；　
　Ａ　　ｅｉ　　凶　。　団　ｄ　０１４表及び第１５
表を分析することによって、４の精神病理学的°障害に
及ぼす本発明の製剤響に関する結論を出すことができ、
すなわち−二そのために徴候が起こる概して患者の健康
善を見いだすことができる。この方法は特別候群の構造
中の特徴の役割を考慮に入れていってむしろ簡単すぎる
ように思われるが、そも拘らずこの方法は本発明の製剤
の向精神性のスペクトルの決定を可能にする。

１４表及び第１５表かられかるように、ニコ酸リチウム
は適当に精神状態の障害、すなわルコール中毒症の段階
と実質的に関係の無い消沈に最も有効な影響を与える。

ニコチン酸つムは、１日０．３〜０．６ｇの用量で既に
第１ら抑うつ性徴候に顕著な影響を生じた。このが徐々
のかつ最も顕著な減少を生じることにすべきである。情
緒的ストレス、不安、無気かなりのかつ急速な減少を示
した。しかし、らの障害の減少の速度及び程度は抑うつ
性のよりも僅かに低く、かかる現象が認められた症候群
の構造に依存していた。無感動性のヒポコンドリー障害
、爆発性、無口、見せびらかしくｓｈｏｗｉｎｇ−ｏｆ
ｆ）に関しては、残留する精神病理学的徴候のレベルが
大きいことに注目すべきである。

ニコチン酸リチウムの正常精神状態作用及び精神安定化
作用が概して治療の最初の８日間中に既に、主として第
■期アルコール中毒症患者に示されることにも注目すべ
きである。治療の継続によって他の徴候の徐々の減少が
もたらされる。本発明の製剤の最高の効果は主として第
■期のアルコール中毒症患者に治療の１５日間中に観察
され、その後は減少される精神病理学的徴候が無くなる
ベースである。゛第■期のアルコール中毒症患者では、
本発明の製剤は定常的病院条件での滞在の第３０日まで
に最高の効果を示した。その後は、精神病理学的徴候の
強度のより緩徐な減少が起こった。第■期及び第■期の
アルコール中毒症患者で本発明の製剤による治療に対す
る抵抗性の最も大きいものは爆発性及び見せびらかしで
あった。

無カー自律神経障害に及ぼすニコチン酸リチウムの影響
の分析によって、本発明の製剤の個々の徴候に及ぼす影
響の度合を見いだすことができた。

ニコチン酸リチウムは不眠症、頻搏、擬態の除去に最も
有効であることがわかった。ニコチン酸リチウムは１日
０．３〜０．６ｇの用量での治療の第１日から無カー自
律神経挙動に顕著な影響を生じた。

無カー自律神経障害は治療の最初の３〜４日間で最大の
顕著な減少を生じ、その後はより低速度で治療効果が上
がることに注目すべきである。このことは、本発明の製
剤の自律神経作用が明らかにその正常精神状態作用及び
精神安定作用によってひき起こされることを示している
。ニコチン酸リチウムは、重搏波の減少または増加、そ
の基底または頂上へのシフト、頂上の丸まり及び静脈波
の出現により、上行脚隆起相の上昇の減速度によるレオ
エンセファロダラム（ｒｈｅｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒ
ａｍ）上に示される脳血管障害をもつ患者に関して最も
有効であることがわかった。レオグラフィー曲線の部分
に観察される変化は静脈充血の発現による脳血管の調子
増加または弛緩症を示す。ニコチン酸チウムの治療効果
の結果として、血管調子の正常化、脳血管循環の改善、
静脈充血現象の減少が起こった。

アルコール中毒に及ぼすニコチン酸リチウムの影客は下
記第１６表のデータによってさらに示される。

本質的な利益は、治療の第３日以後、本発明の製剤の影
響下でのアルコール中毒の減少である。

最高の効果は第８日までに得られた。−時的な短！ｔｌ
Ｉ（１〜２日）のアルコール中毒増加の突発は第■期ア
ルコール中毒患者に於ける外部源の因子の影響下で認め
られるべきである。

アルコール中毒症、Ｑ者へのニコチン酸リチウム投与期
間の問題は大きな関心事である。行われた観察は、投与
の最初の１５日間に製剤の最も明らかに顕著な効果が示
されることを示した。その後は治療効果率は安定化され
た。従って、１５日間、１日０．６ｇの用量でニコチン
酸リチウムによる強力な治療を与えた・後、１日０．３
ｇの用量の支持治療に移すことが明らかに可能である。

ニコチン酸リチウムによる治療に於てある場合に遭遇す
る顔及び上半身の充血及びａ能充進はアルコール中毒症
の情緒緊張性精神病療法の実施に於ける治療因子として
用いることができる。

ニコチン酸リチウムによる治療で得られたデータと対照
群のデータとの比較は、ニコチン酸リチウムが無カー自
律神経障害の停止に於て高い効率を有することを示した
。通常の解中毒 （ｄｅｓｉｎｔｏｘｉｃａｔｉｏｎ）と比べるとき、個
々の徴候に及ぼす治療効果が１〜２日間早く観察されか
つより顕著で安定であった。対照群では、その後の治療
段階で実施療法を精神安定剤及び抗うつ剤と組み合わせ
ることが必要であった。

発明の効果 １、臨床的研究は、ニコチン酸リチウムがアルコール中
毒症の治療に極めて有効な製剤であることを示し、アル
コール中毒の低下及び減少、個々の情神病理学的及び人
格特性の正常化を示すことを示した。木製剤は望ましく
ない副作用及び毒作用を実質的に示さない。

２、本発明の製剤は、明らかに顕著な精神安定化及び正
常精神状態作用を生ずるが、禁断停止−無カー自律神経
障害の減少の軟化及び促進に特に有効である。

３、　ニコチン酸リチウムは情緒的ストレス過剰の条件
下で明らかに顕著なストレス防衛作用を生じかつ種々の
抑うつ障害に有効であるが、研究室条件下でアルコール
に対して安定な拒否態度を与え、同時に情緒的ストレス
療法の薬剤としてアルコールに対する拒否関係に加えて
軽快期間をも持続させた。

４、　ニコチン酸リチウムは明らかに顕著な栄養作用を
示し、血管の調子を正常化し、脳の循環を改善し、静脈
充血現象を減少させ、同時に脳中の酸化化燐酸化過程の
活性化と明らかに関連する解毒作用を示し、ミクロエル
グでその提供の改善を示す。

５、　アルコール中毒症の治療に於ける１日分平均用ヱ
として０．３〜０．６ｇの製剤が得策である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有することを特徴とするニコチン酸リチウム塩半水化
   物。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のニコチン酸リチウム塩半水化物を有効成分として含む
   ことを特徴とする、製剤上受容可能な溶媒または賦形剤
   と組み合わせた有効成分をベースとするアルコール中毒
   症の予防及び治療用製剤。 ３、製剤上受容可能な溶媒と組み合わせて１０質量％の
   有効成分を含むことを特徴とする、注射液としての請求
   項２記載の製剤。 ４、蒸留水または等張液を製剤上受容可能な溶媒として
   含むことを特徴とする、請求項２及び３記載の製剤。 ５、製剤上受容可能な賦形剤と組み合わせて４０質量％
   の有効成分を含むことを特徴とする、糖衣剤の形の請求
   項２記載の製剤。 ６、製剤上受容可能な賦形剤としてステアリン酸、乳糖
   、馬鈴薯澱粉、タルクを含むことを特徴とする、請求項
   ２及び５記載の製剤。