JPH01238567A - ２，３−ジ置換−４−置換シクロペンタノン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は２，３−ジ置換−４−置換シクロペンタノン類
、その鏡像体またはそれらの混合物の製造法に関する。

〈従来の技術〉 天然プロスタグランジン（以下ＰＧと略記する）類は生
物学的および薬理学的に高度な活性を持つ局所ホルモン
（オータコイド）として知られている。ＰＧ類の持つこ
れらの生理的な特徴を巧みに利用して新しい医薬品の開
発をめざして、天然ＰＧ類だけではなく各種誘導体に関
する研究も実施されている。

ＰＧＥ、ＰＧＦ類の典型的化合物である天然ＰＧＥ２　
、ＰＧＦ２　αは、子宮平滑筋収縮作用を有し、最も有
用な陣痛促進剤の医薬品として供せられている。一方天
然ＰＧＥ＋　は１型プロスタグランジン類の一つであり
、血小板凝集抑制作用、血圧降下作用等の特異な生物活
性を有する化合物であり、近年医療の領域において末梢
循環治療薬として用いられている有用な天然物である。

従来、これらＰＧＥ、ＰＧＦ類の裂取にあたっては数多
くの方法が知られている［ジエー・ビー・ビンドラ（Ｊ
、Ｂ、Ｂｉｎｄｒａ）ら、プロスタグランジン・シンセ
シス（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ）、アカデミツク◆プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒ
ｅｓｓ）　（１９７７）参照］。この中で代表的な方法
として下記方法が挙げられる。

（ｉ）　　アラキドン酸またはジホモ−γ−リルン酸よ
り生合成によって得る方法［ビー・サムエルノン（ａ、
　Ｓａｍｕｅ　ｌ　５ｓｏｎ）ら、アンゲバンテ・ケミ
−・インターナショナル・エデイジョン・イン・イング
リッシュ（Ａｎｇｅｖ、　ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ
。

Ｅｎａｌ、）　４．４１０　（１９６５）参照］（ｉｉ
）　　重要中間体であるコーリー（Ｃｏｒｅｖ）ラクト
ンを経由する方法［イー・ジエー・コーリー（Ｅ。

Ｊ、Ｃｏｒｅｙ）ら、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ、　Ａｍｅｒ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、　９２．３９７　（１９７０
）参照］（町　重要中間体である２−置換−２−シクロ
ベンテノン体を経由する方法［シー・ジエー・シ（Ｃ，
Ｊ、５ｉｈ）ら、ジャーナル・オブ・ザ◆アメリカン・
ケミカル・ソサイエテイ−（Ｊ、Ａｍｅｒ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、　９７．　（１９７５）参照
］（ｉｖ）　　５．６−デヒドロＰＧＥ２　またはＰＧ
Ｆｚ　αを選択的に還元する方法［イー・ニス・フエル
デイナンデイ（Ｅ、Ｓ、Ｆｅｒｄｉｎａｎｄｉ）ら、カ
ナデイアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ
、　Ｊ。

Ｃｈｅｍ、）、　４９．１０７０　（１９７１）参照］
、「シー・エッチ・リン（Ｃ，ｔｌ、Ｌｉｎ）ら、プロ
スタグランジン（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ）、　１
１．３７７　（１９７Ｂ）参照］しかるに、これらの方
法のうち生合成によって得る方法（ｉ）では原料である
多価不飽和脂肪酸が入手困難であり、しかもこれからの
収率が非常に低く、副生成物からの精製取得が困難であ
る。また、化学合成によって得る方法（ｉｉ）〜（ｉｖ
）では出発原料を得るのに多くの工程を有し、他方容易
に出発原料が得られてもかかる出発原料からのプロスタ
グランジンの製造はまだ多くの工程を経由し、それ故、
全収率は非常に低いといった改善すべき点を有している
。

これらの諸雑点を克服すべく、ＰＧ骨格の直接合成法と
して２−シクロベンテノン系への共役付加反応につづく
エルレートの捕捉過程を用いた３成分連結プロセス法が
提案された［ジー・ストーク（Ｇ、５ｔＯＣｋ）ら、ジ
ャーナルφオブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ
テイ−（Ｊ、　Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ。

ＳＯＣ，）、　９７．６２６０　（１９７５）、ケー・
ジー・ランチ（に、Ｇ、υｎｔｃｈ）ら、ジャーナル・
オブ・ザ・オルガニック・ケミストリー　（Ｊ、　Ｏｒ
ｇ、　Ｃｈｅｍ、）、　４４゜３７５５参照］。

しかし、この方法ではエルレートの捕捉を低分子化合物
であるホルムアルデヒドを用いて行ない、得られた重要
中間体を経由して化学合成によりＰＧ骨格合成を達成す
るという多段階を経なければならず、また全収率も低い
という難点を有している。

一方、３成分連結プロセス法によって、より効率的にＰ
Ｇ骨格を製造しようとする下記提案もなされている。

（１）特開昭５０−９６５４２号公報、特開昭５０−１
０１３３７号公報、ジー・エッチ・ポズナー（Ｇ、Ｈ，
Ｐｏ５ｎｅｒ）ら、テトラヘドロン・レターズ（丁ｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）、　２５９１　（１
９７４）及びジー・エッチ・ポズナー（Ｇ、　Ｈ，Ｐｏ
５ｎｅｒ）ら、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイエテイー（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｓｏｃ、）、　９７．１０７　（１９７４）　；こ
れらの報告は、いずれも２−シクロベンテノンに有機銅
化合物を共役付加させた後、ハライド類でアルキル化し
て２，３−ジ置換シクロペンタノン類を製造する方法に
関するものである。

これらの報告には、プロスタグランジン類を製造する実
施例はなく、いずれもモデル系での実施例が記載されて
いるだけであり、また４−置換−２−シクロベンテノン
類から４−＠換−２゜３−ジ置換シクロペンタノン類を
製造する例は全く開示されていない。

（２）ジー・ダブリュー・バターソン・ジュニア（Ｊ、
Ｗ、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ、　Ｊｒ、）とジエー・エッチ
・フリート（Ｊ、Ｈ，Ｆｒ１ｅｄ）、ジャーナル・オブ
・ザ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ、）。

３９、２５０６　（１９７４）　　： この報告では、上記（１）の方法を２−シクロベンテノ
ンに適用して、１１−デオキシプロスタグランジンＥ１
の合成に成功している。しかしながら、４−置換−２−
シクロベンテノン類から４−置換−２，３−ジ置換−シ
クロペンタノン類を製造する方法に関してはその可能性
すら開示されていない。

（３）ジー・ストーク（Ｇ、５ｔｏｒｋ）とエム・イソ
ベ（）１．　ｌ５Ｏｂｅ）、ジャーナル働オブ◆ザ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、　Ａｎ＋、　
Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、）、９７．６２６０　（１９７５）　　：この
報告では４−置換−２−シクロペンテノン類に有機銅化
合物を共役付加させて得られるエルレートをモノメリッ
クなホルムアルデヒドで捕捉することに成功している。

しかしながら、上記エルレートをアルキル化剤で捕捉す
るアルキル化反応については否定的な結論を下している
。

（４）ジエー・ニー・ノブエラ（Ｊ、　Ａ、　Ｎｏ（ｌ
ｕｅＺ）とエル−Ｘ　−−？ルドナンド（Ｌ、　Ａ、　
）ｌａｌｄｏｎａｄｏ）、シンセテイツク・コミュニケ
ーション（Ｓｙｎｔｈｅｔ　ｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔ
ｉｏｎｓ）、　６．３９　（１９７Ｂ）　　；この報告
では、プロスタグランジンのω鎖に相当する部分を保護
されたシアンヒドリンのリチウム塩を２−シクロベンテ
ノンに共役付加して導入した後、生成したエルレートを
プロパルギルハライド類で捕捉し、１１−デオキシプロ
スタグランジン誘導体に導いている。しかしながら、４
−置換−２−シクロベンテノン類から４−置換−２，３
・−ジ置換−シクロペンタノン類を製造する方法に関し
てはその可能性すら開示されていない。

（５）アール・デイビス（Ｒ，Ｄａｖｉｓ）とジー・ジ
ー・ランチ（Ｋ、　Ｇ、　Ｕｎｔｃｈ）、ジャーナル・
オブ・ザ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｍ、）。

４４、３７５５　（１９７９）　　； この報告では、４−置換−２−シクロベンテノン類にプ
ロスタグランジンのω鎖に相当する有機基を備えた有機
銅化合物を共役付加せしめ、生成したエルレートをアリ
ルハライド類により直接アルキル化することを目指して
各種の検討を行なったこと、しかしながらそれらはすべ
て不成功に終ったことを論じている。

（６）ニー・ジエー・デイクソン（＾、Ｊ、Ｄｉｘｏｎ
）とアール・ジェー・ジー・ティラー（Ｒ，Ｊ、に、ｒ
ａｙ＋ｏｒ）。

ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ−（Ｊ
、　Ｃｅｍ、　Ｓｏｃ、）　、パーキン（Ｐａｒｋｉｎ
）　Ｉ。

１４０７　（１９８１）　　： この報告では、今まで進行しにくいとされていた、２−
シクロベンテノンと有機銅化合物とから生成するエルレ
ートのアリル化に挑戦し、１１−デオキシプロスタグラ
ンジン合成の中間体を得るのに成功している。しかしな
がら、４−置換−２−シクロベンテノン類から４−置換
−２，３−ジ置換シクロペンタノン類を製造する方法に
関しては、その具体例は勿論のことその可能性すらも何
ら開示していない。

（７）凸出ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、　２５．２３３　（
１９８４）及び２５、２４８７　（１９８４）　　： これらの報告ではトリメチルシリルリチウムまたはメチ
ルリチオトリメチルシリルアセテートを２−シクロベン
テノンに共役付加させた後、トリブチルスズクロライド
を添加し、その後プロパルブロマイド誘導体でエルレー
トをアルキル化することに成功している。しかしながら
、゛この報告の場合にも、４−置換−２−シクロベンテ
ノン類から４−置換−２，３−ジ置換シクロペンタノン
類を製造する方法に関しては、その例は勿論のことその
可能性すらも何ら開示されていない。

上記従来技術（１）〜（７）およびその他の従来技術に
ついては、アンゲバンテ・ケミ−・インターナショナル
・エデイジョン・イン・イングリッシュ（ＡｎｇｅＷａ
ｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍｉｅ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
Ｅｄｉｔｉｏｎ　　ｉｎ　　Ｅｎｇｌｉｓｈ）、　　２
３．　　ＮＯ，１１，ＮＯＶｅｍｂｅｒ１９８４　ｐａ
ｇｅｓ　８４７−８７６のＲｙｏｊｉ　Ｎｏｙｏｒｉら
の、プロスタグランジン・シンセシス・パイ・スリーコ
ンポーネント・カップリング（ＰｒＯ３ｔａ（ｌｌａｎ
ｄｉｎＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｂｙ　Ｔｈｒｅｅ−Ｃｏｍ
ｐｏｎｅｎｔ　Ｃｏｕｐｌｉｎｇ）と題する総説が参考
になる。

〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明の目的は、２．３−ジ置換−４−置換シクロペン
タノン類、その鏡像体またはそれらの混合物の新規な製
造法に関する。

本発明の他の目的は、ＰＧＥ類のような２，３−ジ置換
−４−置換シクロペンタノン類、その鏡像体またはそれ
らの混合物の効率的な製造法に関する。

本発明の目的を達成するために本発明者らは先に、上記
式（２）で表わされる有機リチウム化合物を第一銅化合
物の存在下に反応せしめて有機銅化合物とし、それを上
記式（１）で表わされる４−置換−２−シクロベンテノ
ン類、その鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物
に共役付加反応せしめた後、トリ炭化水素スズハライド
の存在下にハライド類を反応せしめることにより上記式
（４）で表わされる２、３−ジ置換−４−置換シクロペ
ンタノン類、その鏡像体またはそれらの任意の割合の混
合物を製造する方法を提案した（特開昭６２−８１３４
４号公報参照）。

その後、ざらに効率的で簡便に本目的を達成する方法に
ついて鋭意研究した結果、有機亜鉛化合物の存在下に有
機リチウム化合物を４−置換−２−シクロベンテノン誘
導体と共役付加せしめ、次いで生成した活性種にハライ
ド類を反応せしめることにより２，３−ジ置換−４−置
換シクロペンタノン誘導体を製造できることがわかり、
本発明に到達した。

〈発明の構成および作用効果〉 本発明では下記式（１） で表わされる４−＠換−２−シクロベンテノン類。

その鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物を、下
記式（２） で表わされる有９機リチウム化合物と、有機亜鉛化合物
の存在下に反応せしめ、次いで、系内に生成する活性種
に、下記式（３） ％式％（３） で表わされるハライド類を反応させることを特徴とする
、下記式（４） で表わされる２、３−ジ置換−４−置換シクロペンタノ
ン類、その鏡像体またはそれらの任意の割合の混合物の
新規製造法が提供される。

本発明において原料として用いられる４−置換−２−シ
クロベンテノン類は前記式（１）で表わされる。前記式
（１）中Ｒ２はトリ（Ｃ＋　〜Ｃｙ　）炭化水素シリル
基または１−アルコキシ置換（Ｃ＋〜Ｃｓ　）アルキル
基を表わす。

トリ（Ｃ＋　〜Ｃｙ　）炭化水素シリル基としては、例
えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプ
ロごルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル塁のようなト
リ（Ｃ＋　〜Ｃ４）アルキルシリル。

ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル
基のようなジフェニル（Ｃ＋　〜Ｃ４）アルキルシリル
、フエニルジメチルシリルのようなフエニルジ（Ｃ＋〜
Ｃ４）アルキルシリルまたはトリベンジルシリル基など
を好ましいものとして挙げることができる。これらのう
ち、ｔ−ブチルジメチルシリル基が特に好ましい。

１−アルコキシ置換（Ｃ＋　〜Ｃｓ　）アルキル基とし
ては、例えば、メトキシメチル、１−エトキシエチル、
１−メトキシ−１−メチルエチル、１−エトキシ−１−
メチルエチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベン
ジルオキシメチル、２−テトラヒドロピラニル、２−テ
トラヒドロフラニルまたは６，６−シメチルー３−オキ
サ−２−オキソビシクロ［３，１，０］ヘキサ−４−イ
ル基を挙げることができる。これらのうち、２−テトラ
ヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、１−エト
キシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル。

（２−メトキシエトキシ）メチルまたは６，６−シメチ
ルー３−オキサ−２−オキソビシクロ［３，１゜Ｏ］ヘ
キサ−４−イル基が特に好ましい。

上記式（１）で表わされる化合物の具体例は、上記Ｒ２
の定義およびその具体例に基づき、自ら明らかであろう
。

上記式（１）で表わされる化合物の鏡像体は、下記式（
１°） ［ここで、Ｒ２の定義は上記式（１）に同じである。］
で表わされる。

本発明の出発原料として用いられる４−置換−シクロベ
ンテノン類は、上記式（１）および（１°）で表わされ
る化合物およびこれらの化合物の任意の割合の混合物で
あることができる。式（１）および（１°）の化合物の
等モル混合物はラセミ体であり、いずれか一方が他方よ
り多い場合の混合物はそれらの混合比に応じた旋光度を
示す。

本発明の製造法における今一方の出発原料は前記式（２
）で表わされる有機リチウム化合物である。

かかる有機リチウム化合物は、例えば、公知の方法によ
り、対応するヨウ化物とｔ−ブチルリチウムとの反応に
より、または、対応するトリ炭化水素スズ化合物とｎ−
ブチルリチウムとの反応により、容易に製造することが
できる。

前記式（２）において、Ｒ３はトリ（Ｃ＋　〜Ｃ７）炭
化水素シリル基または１−アルコキシ置換（０１〜Ｃ５
）アルキル基を表わし、Ｒ４は水素原子またはメチル基
を表わし、Ｒ５は直鎖もしくは分岐鎖（０３〜ＣＩＯ＞
アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（０３〜Ｃｏｏ）アル
ケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（０３〜Ｃｏｏ）アルキ
ニル基、または置換もしくは非置換（０３〜Ｃｏｏ）シ
クロアルキル基を表わし、ｎは０または１を表わす。

Ｒ３のトリ（Ｃ＋〜Ｃ７）炭化水素シリル基または１−
アルコキシ置換（Ｃ＋〜Ｃ５）アルキル基としては、先
に、Ｒ２で例示した基が、同様に好ましく挙げられる。

Ｒ４は水素原子またはメチル基を表わし、ｎがＯのとき
は、Ｒ４は水素原子が好ましく、ｎが１のときは、Ｒ４
はメチル基が好ましい。

Ｒ５の直鎖もしくは分岐鎖（０３〜Ｃｏｏ）アルキル基
としてはｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ
−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル
、ｎ−デシル、１−メチルペンチル、１−メチルヘキシ
ル、１，１−ジメチルペンチル、２−メチルペンチル、
２−メチルヘキシル。

５−メチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル基など
が挙げられ、好ましくは、ｎ−ブチル、　ｎ　−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−もしくは
（Ｒ８）−１−メチルペンチル、（Ｒ）−もしくは（Ｓ
）−もしくは（Ｒ３）−２−メチルヘキシル基等が挙げ
られる。

Ｒ５の直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ３〜Ｃ＋ｏ）アルケニル
基としては２−ブテニル、２−ペンテニル。

３−ペンテニル、２−へキセニル、４−へキセニル、２
−メチルー４−ヘキセニル、２，６−ジメチルー５−へ
ブテニル基等が挙げられる。

Ｒ５の直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ３〜Ｃｏｏ）アルキニル
基としては２−ブチニル、２−ペンチニル。

３−ペンチニル、２−ヘキシニル、４−へキシニル、２
−オクチニル、５−デシニル、１−メチル−３−ペンチ
ニル、１−メチル−３−へキシニル。

２−メチル−４−へキシニル基等が挙げられる。

置換もしくは非置換（０３〜Ｃｔｏ＞シクロアルキル基
としては、シクロプロピル、シクロブチル。

シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル、シクロデシル、（Ｃ１〜Ｃｓ　）アルキ
ルシクロペンチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシクロヘキ
シル、ジメチルシクロペンチル、ジメチルシクロヘキシ
ル、クロロシクロペンチル、ブロモシクロヘキシル、ヨ
ードシクロペンチル、フルオロシクロヘキシル基などが
挙げられるが、好ましくはシクロペンチル基、シクロヘ
キシル基が挙げられる。

前記式（２）で表わされる有機リチウム化合物は分子中
に不斉炭素を有するが、本発明方法ではＲ体または８体
あるいはそれらの任意の割合の混合物のいずれをも含む
ことができる。かかる有機リチウム化合物の具体例は、
上記のようなＲ３，Ｒ４゜Ｒ５の具体的な例示からそれ
自体明らかであろう。

その中でも、特に好ましい組み合わせによる、前記式（
２）の好適例は下記式（２°） Ｒ３ で表わされる有機リチウム化合物が挙げられ、不斉炭素
の立体配置は８体が特に望ましい。

上記式（２°）で表わされる有機リチウム化合物が特に
好ましい理由は、それが天然のプロスタグランジンの骨
格の一部と合致するからに他ならない。

本発明の製造法では、先ず、上記式（１）で表わされる
４−置換−２−シクロベンテノン類、その鏡像体あるい
はそれらの任意の割合の混合物（以後、この化合物群を
上記式（１）で代表される４−置換−２−シクロベンテ
ノン類と表現することがおる）と上記式（２）で表わさ
れる有機リチウム化合物とを、有機亜鉛化合物の存在下
に反応せしめることにより開始させられる。

有機亜鉛化合物としては、ジ（Ｃ＋　〜Ｃ６）炭化水素
亜鉛が挙げられるが、なかでも、ジメチル亜鉛、ジエチ
ル亜鉛、ジフェニル亜鉛等が好ましく用いられる。なか
でも、ジメチル亜鉛が特に好ましく用いられる。かかる
有機亜鉛化合物の使用量は、上記式（２）で表わされる
有機リチウム化合物に対して、０．０１〜５モル倍、好
ましくは０．１〜３モル倍、特に好ましくは０．５〜１
．５モル倍使用して実施される。実！態様は、通常、有
機リチウム溶液を調製した反応溶液の中に、別に用意し
た有機亜鉛化合物を加え、十分接触させることにより実
施される。この際に用いられる有機溶媒としては、有機
リチウム化合物を調整したときに使用した有機溶媒がそ
のまま好ましく用いられ、例えば、ペンタン、ヘキサン
、ヘプタンのような炭化水素類や、ジエチルエーテル、
ジメトキシエタン。

テトラヒドロフランのようなエーテル類、ベンゼン、ト
ルエンのような芳香族炭化水素類、あるいはこれらの混
合溶媒系が用いられる。有機溶媒の使用量は反応を円滑
に進行させるのに十分な量があればよく、通常、反応剤
の容量の１〜１００倍容量の範囲で用いられる。

反応温度は有機リチウム化合物の調製時は、通常、−１
ｏｏ℃〜−６０℃、好ましくは一７８°Ｃ付近で実施さ
れ、有機リチウム化合物と有機亜鉛化合物との接触は一
１００℃〜２０℃、好ましくは０℃付近で実施される。

接触時間は０℃付近では１時間以内で十分である。

本発明の製造法は、こうして得られた有機リチウム化合
物と有機亜鉛化合物の混合物に、式（１）で代表される
４−置換−２−シクロベンテノン類を加えることにより
進行させられる。

４−置換−２−シクロベンテノン類と何間リチウム化合
物とは、化学量論的には等モル反応を行なうが、通常、
４−置換−２−シクロベンテノン類１モルに対して、０
．５〜２．０モル倍、好ましくは０．８〜１．５モル倍
、特に好ましくは０．９〜１．３モル倍の有機リチウム
化合物が用いられる。

反応温度としては、例えば−１００’Ｃ〜２０°Ｃ１特
に好ましくは一り８℃〜Ｏ℃程度の温度範囲が採用され
る。反応時間は反応温度により異なるが、通常−７８℃
〜−２０’Ｃにて約１時間程度反応せしめれば反応は十
分に進行する。

反応は有機溶媒の存在下に有利に行なわれる。

反応温度下において液状であって、反応試剤とは反応し
ない不活性の非プロトン性の有機溶媒が好適に用いられ
る。

かかる非プロトン性不活性有機溶媒としては先に挙げた
有機溶媒を好適に挙げることができるが、それらにヘキ
サメチルホスホリック１へリアミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ＞、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルスルホキシド、
スルホラン。

Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノンのようないわゆる非プロトン性極性溶媒など
があげられる。これらは二種以上の混合溶媒として用い
ることも可能である。また、かかる非プロトン性不活性
有機溶媒としては、有機リチウム化合物をｍ造するに用
いられた不活性溶媒を、そのまま用いることもできる。

すなわち、この場合、有機リチウム化合物を製造し、そ
の後有機亜鉛化合物を添加した反応系内に該４−置換−
２−シクロベンテノン類を添加せしめて反応を行なえば
よい。有機溶媒の使用量は反応を円滑に進行させるに十
分な但があればよいが、通常、反応剤の容量の１〜１０
０倍容量、好ましくは３〜３０倍容量用いられる。

反応温度は一り００℃〜Ｏ℃、好ましくは一７８°Ｃ〜
−３０℃、特に好ましくは一７８°Ｃ〜−４０℃の範囲
で実施され、反応時間は、反応温度が一７８℃付近では
数時間以内で実施される。

かくして、本発明方法のこれまでの工程において、反応
系内には、出発物質の４−＠換−２−シクロベンテノン
類の３位の位置に有機リチウム化合物由来の有機部分で
ある置換基が導入されて生成したアニオン活性種が形成
されている。本発明方法では、次いで、このアニオン活
性種に対して前記式（３）で表わされるハライド類を添
加せしめることにより前記式（４）で代表される２、３
−ジ置換−４−置換シクロペンタノン類の製造が達成さ
れる。本工程に用いられるハライド類は下記式１式％ 上記式（３）中、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
などのハロゲン原子を表わし、Ｙはエチレン基、エチニ
レン基、トランスービニレン基、またはシス−ビニレン
基を表わし、Ｒ６は水素原子。

トリメチルシリル基、または置換もしくは非置換の（Ｃ
＋　〜Ｃｙ　）アルキル基を表わす。

Ｘで表わされるハロゲン原子のなかでも臭素原子、ヨウ
素原子、特にヨウ素原子が好ましく、Ｙで表わされる基
の中ではエチニレン基、シスービニレン基が好ましい。

Ｒ６の置換もしくは非置換の（Ｃ＋　〜Ｃ７）アルキル
基は直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、例えば
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、　５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル
、ヘキシル、ヘプチル基等を挙げることができる。

置換（Ｃ＋　〜Ｃγ）アルキル基における置換基として
は、例えば、（Ｃ＋〜Ｃ４）アルコキシ基。

１−アルコキシ置換（Ｃ＋〜Ｃ５）アルキル基。

トリ（Ｃ＋〜Ｃ７）炭化水素シリル基、（０２〜Ｃｓ　
）アシルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃｌ０）アルコキシカルボ
ニル基などが挙げられる。

１−アルコキシ置換（Ｃ＋〜Ｃ５）アルキル基。

トリ（Ｃ＋〜Ｃ７）炭化水素シリル基の具体例は、前記
のＲ２，Ｒ３で例示した基がそのまま好適に挙げられる
。（Ｃ＋　〜Ｃ４）アルコキシ基としては、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基が挙げられ、（０２
〜Ｃ６）アシルオキシ基としては、アセトキシ、プロピ
オニルオキシ、ベンゾイルオキシ基等が挙げられ、（Ｃ
＋〜Ｃｏｏ）アルコキシカルボニル基としては、例えば
、メトキシカルボニル ニル ボニル、フェノキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル、シクロへキシルオキシカルボニル。

デシルオキシカルボニル基等が好ましく挙げられる。

上記式（３）で現されるハライド類のうち、下記式（３
°） Ｘ−ＣＩ−１２−Ｙ’　−　（ＣＨ．＞　ＩＩＩＣＯＯ
Ｒ’　　・・・（３′）で表わされるハライド類は、そ
れを用いたときの生成物がプロスタグランジン類縁体骨
格でおるために、特に好ましい。

上記式（３′）において、Ｘは前記定義と同じであり、
同様の基が好適に例示され、Ｙｏはエチニレン基、また
は、シス−ビニレン基を表わす。ｍは１から５までの整
数を表わすが、３が最も好ましく、Ｒ１は（Ｃ＋〜Ｃｏ
ｏ）アルキル基を表わし、その例示は、前記の（Ｃ＋〜
ＣＩＯ）アルコキシカルボニル基で上げた基と対応する
（Ｃ＋〜Ｃｏｏ）アルキル基が挙げられる。

また、上記式（３）で表わされるハライド類においてＹ
がビニレン基で、Ｒ６が水素原子であるハライド類，Ｙ
がエチニレン基で、Ｒ６が水素原子であるハライド類，
Ｙがエチニレン基で、Ｒ６がトリメチルシリル基である
ハライド類は、それらを用いた生成物がプロスタグラン
ジン類縁体の中間原料となることから、好ましい実施態
様である。

本発明方法の後半の工程では、前述のように反応系内で
生成し、そして系内に存在している４−置換−２−シク
ロベンテノン類の３位に置換基が導入されたアニオン活
性種を、そのまま、系内で前記式（３）で表わされるハ
ライド類と反応せしめることにより反応が実施される。

式（３）のハライド類は、共役付加により生成したアニ
オン活性種と化学量論的には等モルで反応を行なうが、
通常、最初に用いた４−置換−２−シクロベンテノン類
に対して０．８〜１０．０モル倍、特に好ましくは１．
０〜６．０モル倍量用いられる。

反応温度は−１００℃〜０°Ｃ１好ましくは一７８°Ｃ
〜ー２０℃程度の温度範囲が採用される。反応時間は用
いるハライド類の種類や反応温度によって異−なる。通
常、−７８℃〜−３０℃にて約１時間〜５０時間反応せ
しめて反応を終結させるが、反応の終点は薄層クロマト
グラフィーなどで追跡し決定するのが効率的である。

本発明方法におけるハライド類（３）によるアニオン活
性種のアルキル化反応工程は、前述の非プロトン性極性
溶媒、なかでもヘキサメチルホスホリック、トリアミド
、Ｎ−メチルごロリドン，１，３ージメチルー２ーイミ
ダゾリトンの共存下に実施するのが好ましく、しばしば
よい結果を与える。

反応後、通常の手段（後処理，抽出，洗浄，クロマトグ
ラフィー、蒸留，あるいはこれらの組み合わせ）により
分離，精製される。

かくして本発明によれば、下記式（４）で表わされる２
，３−ジ置換−４−置換シクロペンタノン類，下記式（
４°） Ｒ３ で表わされるその鏡像体あるいはそれらの任意の割合の
混合物を製造することができる。

上記式（４）で表わされる化合物のうち、下記式（４”
） ０Ｒ２０Ｒ３ で代表される化合物は最も好ましい化合物である。

上記式（４”）において、Ｙｏがシス−ビニレン基であ
り、ｍが３である化合物はプロスタグランジンＥ２骨格
を有し、Ｙｏがエチニレン基であり、ｍが３である化合
物は５，６−シデヒドロプラスタグランジンＥ２骨格を
有している。復音の５．６−シブヒドロプロスタグラン
ジンＥ２類は天然のＰＧＥ＋　、ＰＧＥ２　、ＰＧＦ＋
　α、ＰＧＦ２　α、ＰＧＤ＋　、ＰＧＤ２およびＰＧ
Ｉ１の各々に誘導できることが既に示されている（野依
ら、アンゲバンテ・ケミ−・インターナショナル・エデ
イジョン・イン番イングリッジ１　（Ａｎ（ＪｅＷａｎ
ｄｔｅ　ＣｈｅｍｉｅＩｎｔｅｒ−ｎａｔｉｏｎａｌ　
Ｅｄｉｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｅｎｇｌｉｓｈ）、　２３．８
４７゜１９８４）。また、前述のようにプロスタグラン
ジン合成の重要中間体をも製造することができるので、
本発明はかかる有用な化合物を与えつる製造法としても
十分に評価されるべきであろう。

ざらに本発明方法の一つの特徴は用いたすべての反応が
立体特異的に進行することでめり、このために前記式（
１）で表わされる立体配置を持つ出発原料からは前記式
（４）　　（（４”）を含む）で表わされる立体配置を
持つ化合物が得られ、前記式（１）の鏡像体からは前記
式（４゛）で表わされる（４）の鏡像対が得られる。従
ってこれらの任意の割合の混合物からは、その割合を反
映した目的物の混合物が得られることになる。ざらに式
（２）　　（（２°）を含む）の有機リチウム化合物は
不斉炭素を含んでいるため、２種の光学異性体が存在す
るが、本発明の製造法においてはいずれの光学活性体で
もあるいはそれらの任意の割合の混合物であっても使用
できる。これらの内、前記式（４”）で表わされる立体
配置を持つ化合物は天然のプロスタグランジン類と同一
の立体配置を有しているために特に有用な立体異性体で
ある。

以上、本発明の製造法を詳細に説明したように式（１）
の４−置換−２−シクロベンテノン類を、式（２）の有
機リチウム化合物と、有機亜鉛化合物の存在下に反応さ
せて系内に生成するアニオン活性種を式（３）のハライ
ド類と反応させて、式（４）の２．３−ジ置換−４−置
換シクロペンタノン類を製造する方法は、次にような特
長を有している。

すなわち、 （１）有機銅化合物を経由する方法と異なり、配位子と
してのホスフィン化合物を用いる必要がないこと。

（２）重金属類を使用しないこと。

（３）実験操作が簡単なこと。

などであり、工業上有用な製造法となる。

以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。

実施例１ ルエステル アルゴン置換した６０ｍ１の反応管に（Ｓ、Ｅ）−３−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（トリブチ
ルスタニル）−１−オクテン（５７０，１ｍｇ、　１．
０７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｄ）溶液
を入れ、−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（
１，５５Ｍヘキサン溶液、　０．６９２７！。

１．０７ｍｍｏｌ）を滴下して、−７８℃で４０分間攪
拌した。

この反応液にジメチル亜鉛（２，８８Ｍ　トルエン溶液
。

０．３７２　ｍｌ、　１．０７ｍｍｏｌ）を加えた後、
反応混合物をＯ′Ｃに昇温した。これを０℃で１５分間
攪拌した後、−７８°Ｃに冷却した。この反応溶液に（
Ｒ）−４−を−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−シ
クロベンテノン（２０９，７ｍｇ　、　０．９８７ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（９ｄ）溶液を送液ポンプ
を用いて一７８°Ｃで４０分かけて滴下した。反応混合
物を一７８°Ｃで１５分間攪拌した後、ヘキサメチルホ
スホリックトリアミド（０，３４３ｒｒｔｌ、　１．９
７ｍｍｏｌ）を加えて一７８℃で３０分間攪拌を継続し
た。次いでこの溶液に７−ヨード−５−ヘプチン酸メチ
ル（１３１６ｍｇ、　４．９５ｍｍｏｌ）のへキサメチ
ルホスホリックトリアミド（１，３７ｍ１゜７、９ｍｍ
ｏｌ　）溶液を加えて、−７８°Ｃで１時間攪拌した。

冷却用浴を一５０℃にした後、２２時間撹拌を継続した
。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｆ
りに注ぎ込んで反応を終結させた後、有機層を分離し、
飽和食塩水（３０ｄ）で洗浄した。分液された有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を濃縮して油状
の粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）に付
して生成物画分を得、更にシリカゲルクロマトグラフィ
ー（シリカゲル１５ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：
１から１８：１）に供して題記化合物（３７６，５ｍｇ
　、　０．６３２ｍｍｏｌ、　６４％）を得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　＝０．５０ （酢酸エチル−ヘキサン＝１：５） ＩＲ（液膜）； １７４６、１２４Ｂ、　８２７．７６１ｃｍ−１１ＨＮ
ＭＲ（ＣＤα３−ＣＣｆ２＝１　：　１　）δ：０．０
４および０．０６ （それぞれｓ、　１２．５ｉＣｔ−ｂＸ２）。

０．８９（Ｓ、１８．ＳｉＣ（ＣＨ３）　３　Ｘ２）。

０．９２（ｔ、１．Ｊ＝６．５Ｈｚ、　ＣＨ３）　。

１、１−１．５（ｍ、８．　ＣＨ２Ｘ４）。

ｔ、７−２．９（ｍ、１２．　ＣＨｚＣＯｘ２．ＣＨｚ
ＣミＸ２゜ＣＨＸ２．およびＣＨ２）。

３．６５（Ｓ、３．　　ＯＣＨ：ｌ）　。

４．０５（ｍ、２．　　ＣＨＯ３ｉｘ２）。

５、４−５．７（ｍ、　２．ビニル）。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤ（ｊｈ　）　６　；−４，７，−４
，５（２個分）　、　−４，２，１３，６，１４，０゜
１６．９．　１８．０．　１８．２．　２２．６．　２
４．２．　２５．０゜２５．８（３個分）、２５．９（
３個分）　、　３１．９゜３２．７．　３８．＆、　　
４７．７．　５１．４．　５１．９．　５２．９゜７２
．７．　７３．１．　７７．３．　８０．８．　１２８
．２．　１３６．８゜１７３．４．　２１３．４゜ ［α］　Ｄ：　−１３，９°　（Ｃ１，５９，ＣＨ３０
Ｈ）実施例２ 実施例１と同様の方法により（±）−（Ｅ）−３−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（トリブヂルス
タニル〉−１−オクテンと（±）−４−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−２−シクロベンテノンを用いて
実施し、（±）−５゜６−シデヒドロー１１．１５−Ｑ
−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）プロスタグランジ
ンＥ２メチルエステルおよびそのジアステレオ異性体を
得た。

収率６４％。

手続補正書 昭和６３年　６月ｐ臼 ４寺ｎ午庁長官殿 １、事件の表示 特願昭　６３−　　６３６９１　　号 ２、発明の名称 ２．３−ジ置換−４＝置換シクロペンタノン類の製造法
（３００）帝人株式会社 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 （１）明細書第３４頁最下行の 「　Ｏ を ［０ ＯＲ３Ｊ と訂正する。

（２）明細書第３８真下から６行の （３）明細書第４０頁下から第８行のｒｃＣｉ２Ｊを「
Ｃα４」と訂正する。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（１） 〔ここで、Ｒ＾２はトリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シ
   リル基または１−アルコキシ置換（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）ア
   ルキル基である。〕 で表わされる４−置換−２−シクロペンテノン類、その
   鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物を、下記式
   （２） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（２） 〔ここで、Ｒ＾３はトリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シ
   リル基または１−アルコキシ置換（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）ア
   ルキル基を表わし、Ｒ＾４は水素原子またはメチル基を
   表わし、Ｒ＾５は直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ＿３〜Ｃ＿１
   ＿０）アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ＿３〜Ｃ＿
   １＿０）アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ＿３〜
   Ｃ＿１＿０）アルキニル基または置換もしくは非置換（
   Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０）シクロアルキル基を表わし、ｎは
   ０または１を表わす。〕 で表わされる有機リチウム化合物と、有機亜鉛化合物の
   存在下に反応せしめ、次いで、系内に生成する活性種に
   、下記式（３） Ｘ−ＣＨ＿２−Ｙ−Ｒ＾６・・・（３） 〔ここで、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などの
   ハロゲン原子を表わし、Ｙはエチレン基、エチニレン基
   、トランス−ビニレン基またはシス−ビニレン基を表わ
   し、Ｒ＾６は水素原子、トリメチルシリル基、または置
   換もしくは非置換の（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）アルキル基を表
   わす。〕 で表わされるハライド類を反応させることを特徴とする
   、下記式（４） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（４） 〔ここで、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、
   Ｙ、及びｎの定義は上記に同じである。〕 で表わされる２，３−ジ置換−４−置換シクロペンタノ
   ン類、その鏡像体またはそれらの任意の割合の混合物の
   製造法。 ２、上記式（２）の有機リチウム化合物が下記式（２′
   ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（２′） 〔ここで、Ｒ＾３はトリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シ
   リル基または１−アルコキシ置換（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）ア
   ルキル基を表わす。〕 で表わされる請求項１記載の製造方法。 ３、有機亜鉛化合物がジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛、ま
   たはジフェニル亜鉛であるものである請求項１記載の製
   造方法。 ４、上記式（３）で表わされるハライド類が下記式（３
   ′） Ｘ−ＣＨ＿２−Ｙ′−（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯＲ＾１・
   ・・（３′）〔ここで、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ
   素原子などのハロゲン原子を表わし、Ｙ′はエチニレン
   基またはシス−ビニレン基を表わし、ｍは１から５まで
   の整数を表わし、Ｒ＾１は（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）アル
   キル基を表わす。〕で表わされる請求項１記載の製造方
   法。