JPH01238567A - 2,3−ジ置換−4−置換シクロペンタノン類の製造法 - Google Patents
2,3−ジ置換−4−置換シクロペンタノン類の製造法Info
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は2,3−ジ置換−4−置換シクロペンタノン類
、その鏡像体またはそれらの混合物の製造法に関する。
、その鏡像体またはそれらの混合物の製造法に関する。
〈従来の技術〉
天然プロスタグランジン(以下PGと略記する)類は生
物学的および薬理学的に高度な活性を持つ局所ホルモン
(オータコイド)として知られている。PG類の持つこ
れらの生理的な特徴を巧みに利用して新しい医薬品の開
発をめざして、天然PG類だけではなく各種誘導体に関
する研究も実施されている。
物学的および薬理学的に高度な活性を持つ局所ホルモン
(オータコイド)として知られている。PG類の持つこ
れらの生理的な特徴を巧みに利用して新しい医薬品の開
発をめざして、天然PG類だけではなく各種誘導体に関
する研究も実施されている。
PGE、PGF類の典型的化合物である天然PGE2
、PGF2 αは、子宮平滑筋収縮作用を有し、最も有
用な陣痛促進剤の医薬品として供せられている。一方天
然PGE+ は1型プロスタグランジン類の一つであり
、血小板凝集抑制作用、血圧降下作用等の特異な生物活
性を有する化合物であり、近年医療の領域において末梢
循環治療薬として用いられている有用な天然物である。
、PGF2 αは、子宮平滑筋収縮作用を有し、最も有
用な陣痛促進剤の医薬品として供せられている。一方天
然PGE+ は1型プロスタグランジン類の一つであり
、血小板凝集抑制作用、血圧降下作用等の特異な生物活
性を有する化合物であり、近年医療の領域において末梢
循環治療薬として用いられている有用な天然物である。
従来、これらPGE、PGF類の裂取にあたっては数多
くの方法が知られている[ジエー・ビー・ビンドラ(J
、B、Bindra)ら、プロスタグランジン・シンセ
シス(Prostaglandin 5ynthesi
s)、アカデミツク◆プレス(Academic Pr
ess) (1977)参照]。この中で代表的な方法
として下記方法が挙げられる。
くの方法が知られている[ジエー・ビー・ビンドラ(J
、B、Bindra)ら、プロスタグランジン・シンセ
シス(Prostaglandin 5ynthesi
s)、アカデミツク◆プレス(Academic Pr
ess) (1977)参照]。この中で代表的な方法
として下記方法が挙げられる。
(i) アラキドン酸またはジホモ−γ−リルン酸よ
り生合成によって得る方法[ビー・サムエルノン(a、
Samue l 5son)ら、アンゲバンテ・ケミ
−・インターナショナル・エデイジョン・イン・イング
リッシュ(Angev、 chem、 Int、 Ed
。
り生合成によって得る方法[ビー・サムエルノン(a、
Samue l 5son)ら、アンゲバンテ・ケミ
−・インターナショナル・エデイジョン・イン・イング
リッシュ(Angev、 chem、 Int、 Ed
。
Enal、) 4.410 (1965)参照](ii
) 重要中間体であるコーリー(Corev)ラクト
ンを経由する方法[イー・ジエー・コーリー(E。
) 重要中間体であるコーリー(Corev)ラクト
ンを経由する方法[イー・ジエー・コーリー(E。
J、Corey)ら、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエティー(J、 Amer。
ン・ケミカル・ソサイエティー(J、 Amer。
Chem、 Soc、)、 92.397 (1970
)参照](町 重要中間体である2−置換−2−シクロ
ベンテノン体を経由する方法[シー・ジエー・シ(C,
J、5ih)ら、ジャーナル・オブ・ザ◆アメリカン・
ケミカル・ソサイエテイ−(J、Amer。
)参照](町 重要中間体である2−置換−2−シクロ
ベンテノン体を経由する方法[シー・ジエー・シ(C,
J、5ih)ら、ジャーナル・オブ・ザ◆アメリカン・
ケミカル・ソサイエテイ−(J、Amer。
Chem、 Soc、)、 97. (1975)参照
](iv) 5.6−デヒドロPGE2 またはPG
Fz αを選択的に還元する方法[イー・ニス・フエル
デイナンデイ(E、S、Ferdinandi)ら、カ
ナデイアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Can
、 J。
](iv) 5.6−デヒドロPGE2 またはPG
Fz αを選択的に還元する方法[イー・ニス・フエル
デイナンデイ(E、S、Ferdinandi)ら、カ
ナデイアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Can
、 J。
Chem、)、 49.1070 (1971)参照]
、「シー・エッチ・リン(C,tl、Lin)ら、プロ
スタグランジン(Prostaglandin)、 1
1.377 (197B)参照]しかるに、これらの方
法のうち生合成によって得る方法(i)では原料である
多価不飽和脂肪酸が入手困難であり、しかもこれからの
収率が非常に低く、副生成物からの精製取得が困難であ
る。また、化学合成によって得る方法(ii)〜(iv
)では出発原料を得るのに多くの工程を有し、他方容易
に出発原料が得られてもかかる出発原料からのプロスタ
グランジンの製造はまだ多くの工程を経由し、それ故、
全収率は非常に低いといった改善すべき点を有している
。
、「シー・エッチ・リン(C,tl、Lin)ら、プロ
スタグランジン(Prostaglandin)、 1
1.377 (197B)参照]しかるに、これらの方
法のうち生合成によって得る方法(i)では原料である
多価不飽和脂肪酸が入手困難であり、しかもこれからの
収率が非常に低く、副生成物からの精製取得が困難であ
る。また、化学合成によって得る方法(ii)〜(iv
)では出発原料を得るのに多くの工程を有し、他方容易
に出発原料が得られてもかかる出発原料からのプロスタ
グランジンの製造はまだ多くの工程を経由し、それ故、
全収率は非常に低いといった改善すべき点を有している
。
これらの諸雑点を克服すべく、PG骨格の直接合成法と
して2−シクロベンテノン系への共役付加反応につづく
エルレートの捕捉過程を用いた3成分連結プロセス法が
提案された[ジー・ストーク(G、5tOCk)ら、ジ
ャーナルφオブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ
テイ−(J、 Amer、Chem。
して2−シクロベンテノン系への共役付加反応につづく
エルレートの捕捉過程を用いた3成分連結プロセス法が
提案された[ジー・ストーク(G、5tOCk)ら、ジ
ャーナルφオブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ
テイ−(J、 Amer、Chem。
SOC,)、 97.6260 (1975)、ケー・
ジー・ランチ(に、G、υntch)ら、ジャーナル・
オブ・ザ・オルガニック・ケミストリー (J、 Or
g、 Chem、)、 44゜3755参照]。
ジー・ランチ(に、G、υntch)ら、ジャーナル・
オブ・ザ・オルガニック・ケミストリー (J、 Or
g、 Chem、)、 44゜3755参照]。
しかし、この方法ではエルレートの捕捉を低分子化合物
であるホルムアルデヒドを用いて行ない、得られた重要
中間体を経由して化学合成によりPG骨格合成を達成す
るという多段階を経なければならず、また全収率も低い
という難点を有している。
であるホルムアルデヒドを用いて行ない、得られた重要
中間体を経由して化学合成によりPG骨格合成を達成す
るという多段階を経なければならず、また全収率も低い
という難点を有している。
一方、3成分連結プロセス法によって、より効率的にP
G骨格を製造しようとする下記提案もなされている。
G骨格を製造しようとする下記提案もなされている。
(1)特開昭50−96542号公報、特開昭50−1
01337号公報、ジー・エッチ・ポズナー(G、H,
Po5ner)ら、テトラヘドロン・レターズ(丁et
rahedronLetters)、 2591 (1
974)及びジー・エッチ・ポズナー(G、 H,Po
5ner)ら、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイエテイー(J、 Amer、 Chem
、 Soc、)、 97.107 (1974) ;こ
れらの報告は、いずれも2−シクロベンテノンに有機銅
化合物を共役付加させた後、ハライド類でアルキル化し
て2,3−ジ置換シクロペンタノン類を製造する方法に
関するものである。
01337号公報、ジー・エッチ・ポズナー(G、H,
Po5ner)ら、テトラヘドロン・レターズ(丁et
rahedronLetters)、 2591 (1
974)及びジー・エッチ・ポズナー(G、 H,Po
5ner)ら、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイエテイー(J、 Amer、 Chem
、 Soc、)、 97.107 (1974) ;こ
れらの報告は、いずれも2−シクロベンテノンに有機銅
化合物を共役付加させた後、ハライド類でアルキル化し
て2,3−ジ置換シクロペンタノン類を製造する方法に
関するものである。
これらの報告には、プロスタグランジン類を製造する実
施例はなく、いずれもモデル系での実施例が記載されて
いるだけであり、また4−置換−2−シクロベンテノン
類から4−@換−2゜3−ジ置換シクロペンタノン類を
製造する例は全く開示されていない。
施例はなく、いずれもモデル系での実施例が記載されて
いるだけであり、また4−置換−2−シクロベンテノン
類から4−@換−2゜3−ジ置換シクロペンタノン類を
製造する例は全く開示されていない。
(2)ジー・ダブリュー・バターソン・ジュニア(J、
W、Patterson、 Jr、)とジエー・エッチ
・フリート(J、H,Fr1ed)、ジャーナル・オブ
・ザ・オルガニック・ケミストリー(J、 Org、
Chem、)。
W、Patterson、 Jr、)とジエー・エッチ
・フリート(J、H,Fr1ed)、ジャーナル・オブ
・ザ・オルガニック・ケミストリー(J、 Org、
Chem、)。
39、2506 (1974) :
この報告では、上記(1)の方法を2−シクロベンテノ
ンに適用して、11−デオキシプロスタグランジンE1
の合成に成功している。しかしながら、4−置換−2−
シクロベンテノン類から4−置換−2,3−ジ置換−シ
クロペンタノン類を製造する方法に関してはその可能性
すら開示されていない。
ンに適用して、11−デオキシプロスタグランジンE1
の合成に成功している。しかしながら、4−置換−2−
シクロベンテノン類から4−置換−2,3−ジ置換−シ
クロペンタノン類を製造する方法に関してはその可能性
すら開示されていない。
(3)ジー・ストーク(G、5tork)とエム・イソ
ベ()1. l5Obe)、ジャーナル働オブ◆ザ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエティ(J、 An+、
Chem。
ベ()1. l5Obe)、ジャーナル働オブ◆ザ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエティ(J、 An+、
Chem。
Soc、)、97.6260 (1975) :この
報告では4−置換−2−シクロペンテノン類に有機銅化
合物を共役付加させて得られるエルレートをモノメリッ
クなホルムアルデヒドで捕捉することに成功している。
報告では4−置換−2−シクロペンテノン類に有機銅化
合物を共役付加させて得られるエルレートをモノメリッ
クなホルムアルデヒドで捕捉することに成功している。
しかしながら、上記エルレートをアルキル化剤で捕捉す
るアルキル化反応については否定的な結論を下している
。
るアルキル化反応については否定的な結論を下している
。
(4)ジエー・ニー・ノブエラ(J、 A、 No(l
ueZ)とエル−X −−?ルドナンド(L、 A、
)laldonado)、シンセテイツク・コミュニケ
ーション(Synthet icCommunicat
ions)、 6.39 (197B) ;この報告
では、プロスタグランジンのω鎖に相当する部分を保護
されたシアンヒドリンのリチウム塩を2−シクロベンテ
ノンに共役付加して導入した後、生成したエルレートを
プロパルギルハライド類で捕捉し、11−デオキシプロ
スタグランジン誘導体に導いている。しかしながら、4
−置換−2−シクロベンテノン類から4−置換−2,3
・−ジ置換−シクロペンタノン類を製造する方法に関し
てはその可能性すら開示されていない。
ueZ)とエル−X −−?ルドナンド(L、 A、
)laldonado)、シンセテイツク・コミュニケ
ーション(Synthet icCommunicat
ions)、 6.39 (197B) ;この報告
では、プロスタグランジンのω鎖に相当する部分を保護
されたシアンヒドリンのリチウム塩を2−シクロベンテ
ノンに共役付加して導入した後、生成したエルレートを
プロパルギルハライド類で捕捉し、11−デオキシプロ
スタグランジン誘導体に導いている。しかしながら、4
−置換−2−シクロベンテノン類から4−置換−2,3
・−ジ置換−シクロペンタノン類を製造する方法に関し
てはその可能性すら開示されていない。
(5)アール・デイビス(R,Davis)とジー・ジ
ー・ランチ(K、 G、 Untch)、ジャーナル・
オブ・ザ・オルガニック・ケミストリー(J、 Org
、 Chem、)。
ー・ランチ(K、 G、 Untch)、ジャーナル・
オブ・ザ・オルガニック・ケミストリー(J、 Org
、 Chem、)。
44、3755 (1979) ;
この報告では、4−置換−2−シクロベンテノン類にプ
ロスタグランジンのω鎖に相当する有機基を備えた有機
銅化合物を共役付加せしめ、生成したエルレートをアリ
ルハライド類により直接アルキル化することを目指して
各種の検討を行なったこと、しかしながらそれらはすべ
て不成功に終ったことを論じている。
ロスタグランジンのω鎖に相当する有機基を備えた有機
銅化合物を共役付加せしめ、生成したエルレートをアリ
ルハライド類により直接アルキル化することを目指して
各種の検討を行なったこと、しかしながらそれらはすべ
て不成功に終ったことを論じている。
(6)ニー・ジエー・デイクソン(^、J、Dixon
)とアール・ジェー・ジー・ティラー(R,J、に、r
ay+or)。
)とアール・ジェー・ジー・ティラー(R,J、に、r
ay+or)。
ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ−(J
、 Cem、 Soc、) 、パーキン(Parkin
) I。
、 Cem、 Soc、) 、パーキン(Parkin
) I。
1407 (1981) :
この報告では、今まで進行しにくいとされていた、2−
シクロベンテノンと有機銅化合物とから生成するエルレ
ートのアリル化に挑戦し、11−デオキシプロスタグラ
ンジン合成の中間体を得るのに成功している。しかしな
がら、4−置換−2−シクロベンテノン類から4−置換
−2,3−ジ置換シクロペンタノン類を製造する方法に
関しては、その具体例は勿論のことその可能性すらも何
ら開示していない。
シクロベンテノンと有機銅化合物とから生成するエルレ
ートのアリル化に挑戦し、11−デオキシプロスタグラ
ンジン合成の中間体を得るのに成功している。しかしな
がら、4−置換−2−シクロベンテノン類から4−置換
−2,3−ジ置換シクロペンタノン類を製造する方法に
関しては、その具体例は勿論のことその可能性すらも何
ら開示していない。
(7)凸出ら、テトラヘドロン・レターズ(Tetra
hedron Letters)、 25.233 (
1984)及び25、2487 (1984) : これらの報告ではトリメチルシリルリチウムまたはメチ
ルリチオトリメチルシリルアセテートを2−シクロベン
テノンに共役付加させた後、トリブチルスズクロライド
を添加し、その後プロパルブロマイド誘導体でエルレー
トをアルキル化することに成功している。しかしながら
、゛この報告の場合にも、4−置換−2−シクロベンテ
ノン類から4−置換−2,3−ジ置換シクロペンタノン
類を製造する方法に関しては、その例は勿論のことその
可能性すらも何ら開示されていない。
hedron Letters)、 25.233 (
1984)及び25、2487 (1984) : これらの報告ではトリメチルシリルリチウムまたはメチ
ルリチオトリメチルシリルアセテートを2−シクロベン
テノンに共役付加させた後、トリブチルスズクロライド
を添加し、その後プロパルブロマイド誘導体でエルレー
トをアルキル化することに成功している。しかしながら
、゛この報告の場合にも、4−置換−2−シクロベンテ
ノン類から4−置換−2,3−ジ置換シクロペンタノン
類を製造する方法に関しては、その例は勿論のことその
可能性すらも何ら開示されていない。
上記従来技術(1)〜(7)およびその他の従来技術に
ついては、アンゲバンテ・ケミ−・インターナショナル
・エデイジョン・イン・イングリッシュ(AngeWa
ndte Chemie International
Edition in English)、 2
3. NO,11,NOVember1984 pa
ges 847−876のRyoji Noyoriら
の、プロスタグランジン・シンセシス・パイ・スリーコ
ンポーネント・カップリング(PrO3ta(llan
dinSynthesis by Three−Com
ponent Coupling)と題する総説が参考
になる。
ついては、アンゲバンテ・ケミ−・インターナショナル
・エデイジョン・イン・イングリッシュ(AngeWa
ndte Chemie International
Edition in English)、 2
3. NO,11,NOVember1984 pa
ges 847−876のRyoji Noyoriら
の、プロスタグランジン・シンセシス・パイ・スリーコ
ンポーネント・カップリング(PrO3ta(llan
dinSynthesis by Three−Com
ponent Coupling)と題する総説が参考
になる。
〈発明が解決しようとする問題点〉
本発明の目的は、2.3−ジ置換−4−置換シクロペン
タノン類、その鏡像体またはそれらの混合物の新規な製
造法に関する。
タノン類、その鏡像体またはそれらの混合物の新規な製
造法に関する。
本発明の他の目的は、PGE類のような2,3−ジ置換
−4−置換シクロペンタノン類、その鏡像体またはそれ
らの混合物の効率的な製造法に関する。
−4−置換シクロペンタノン類、その鏡像体またはそれ
らの混合物の効率的な製造法に関する。
本発明の目的を達成するために本発明者らは先に、上記
式(2)で表わされる有機リチウム化合物を第一銅化合
物の存在下に反応せしめて有機銅化合物とし、それを上
記式(1)で表わされる4−置換−2−シクロベンテノ
ン類、その鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物
に共役付加反応せしめた後、トリ炭化水素スズハライド
の存在下にハライド類を反応せしめることにより上記式
(4)で表わされる2、3−ジ置換−4−置換シクロペ
ンタノン類、その鏡像体またはそれらの任意の割合の混
合物を製造する方法を提案した(特開昭62−8134
4号公報参照)。
式(2)で表わされる有機リチウム化合物を第一銅化合
物の存在下に反応せしめて有機銅化合物とし、それを上
記式(1)で表わされる4−置換−2−シクロベンテノ
ン類、その鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物
に共役付加反応せしめた後、トリ炭化水素スズハライド
の存在下にハライド類を反応せしめることにより上記式
(4)で表わされる2、3−ジ置換−4−置換シクロペ
ンタノン類、その鏡像体またはそれらの任意の割合の混
合物を製造する方法を提案した(特開昭62−8134
4号公報参照)。
その後、ざらに効率的で簡便に本目的を達成する方法に
ついて鋭意研究した結果、有機亜鉛化合物の存在下に有
機リチウム化合物を4−置換−2−シクロベンテノン誘
導体と共役付加せしめ、次いで生成した活性種にハライ
ド類を反応せしめることにより2,3−ジ置換−4−置
換シクロペンタノン誘導体を製造できることがわかり、
本発明に到達した。
ついて鋭意研究した結果、有機亜鉛化合物の存在下に有
機リチウム化合物を4−置換−2−シクロベンテノン誘
導体と共役付加せしめ、次いで生成した活性種にハライ
ド類を反応せしめることにより2,3−ジ置換−4−置
換シクロペンタノン誘導体を製造できることがわかり、
本発明に到達した。
〈発明の構成および作用効果〉
本発明では下記式(1)
で表わされる4−@換−2−シクロベンテノン類。
その鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物を、下
記式(2) で表わされる有9機リチウム化合物と、有機亜鉛化合物
の存在下に反応せしめ、次いで、系内に生成する活性種
に、下記式(3) %式%(3) で表わされるハライド類を反応させることを特徴とする
、下記式(4) で表わされる2、3−ジ置換−4−置換シクロペンタノ
ン類、その鏡像体またはそれらの任意の割合の混合物の
新規製造法が提供される。
記式(2) で表わされる有9機リチウム化合物と、有機亜鉛化合物
の存在下に反応せしめ、次いで、系内に生成する活性種
に、下記式(3) %式%(3) で表わされるハライド類を反応させることを特徴とする
、下記式(4) で表わされる2、3−ジ置換−4−置換シクロペンタノ
ン類、その鏡像体またはそれらの任意の割合の混合物の
新規製造法が提供される。
本発明において原料として用いられる4−置換−2−シ
クロベンテノン類は前記式(1)で表わされる。前記式
(1)中R2はトリ(C+ 〜Cy )炭化水素シリル
基または1−アルコキシ置換(C+〜Cs )アルキル
基を表わす。
クロベンテノン類は前記式(1)で表わされる。前記式
(1)中R2はトリ(C+ 〜Cy )炭化水素シリル
基または1−アルコキシ置換(C+〜Cs )アルキル
基を表わす。
トリ(C+ 〜Cy )炭化水素シリル基としては、例
えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプ
ロごルシリル、t−ブチルジメチルシリル塁のようなト
リ(C+ 〜C4)アルキルシリル。
えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプ
ロごルシリル、t−ブチルジメチルシリル塁のようなト
リ(C+ 〜C4)アルキルシリル。
ジフェニルメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル
基のようなジフェニル(C+ 〜C4)アルキルシリル
、フエニルジメチルシリルのようなフエニルジ(C+〜
C4)アルキルシリルまたはトリベンジルシリル基など
を好ましいものとして挙げることができる。これらのう
ち、t−ブチルジメチルシリル基が特に好ましい。
基のようなジフェニル(C+ 〜C4)アルキルシリル
、フエニルジメチルシリルのようなフエニルジ(C+〜
C4)アルキルシリルまたはトリベンジルシリル基など
を好ましいものとして挙げることができる。これらのう
ち、t−ブチルジメチルシリル基が特に好ましい。
1−アルコキシ置換(C+ 〜Cs )アルキル基とし
ては、例えば、メトキシメチル、1−エトキシエチル、
1−メトキシ−1−メチルエチル、1−エトキシ−1−
メチルエチル、(2−メトキシエトキシ)メチル、ベン
ジルオキシメチル、2−テトラヒドロピラニル、2−テ
トラヒドロフラニルまたは6,6−シメチルー3−オキ
サ−2−オキソビシクロ[3,1,0]ヘキサ−4−イ
ル基を挙げることができる。これらのうち、2−テトラ
ヒドロピラニル、2−テトラヒドロフラニル、1−エト
キシエチル、1−メトキシ−1−メチルエチル。
ては、例えば、メトキシメチル、1−エトキシエチル、
1−メトキシ−1−メチルエチル、1−エトキシ−1−
メチルエチル、(2−メトキシエトキシ)メチル、ベン
ジルオキシメチル、2−テトラヒドロピラニル、2−テ
トラヒドロフラニルまたは6,6−シメチルー3−オキ
サ−2−オキソビシクロ[3,1,0]ヘキサ−4−イ
ル基を挙げることができる。これらのうち、2−テトラ
ヒドロピラニル、2−テトラヒドロフラニル、1−エト
キシエチル、1−メトキシ−1−メチルエチル。
(2−メトキシエトキシ)メチルまたは6,6−シメチ
ルー3−オキサ−2−オキソビシクロ[3,1゜O]ヘ
キサ−4−イル基が特に好ましい。
ルー3−オキサ−2−オキソビシクロ[3,1゜O]ヘ
キサ−4−イル基が特に好ましい。
上記式(1)で表わされる化合物の具体例は、上記R2
の定義およびその具体例に基づき、自ら明らかであろう
。
の定義およびその具体例に基づき、自ら明らかであろう
。
上記式(1)で表わされる化合物の鏡像体は、下記式(
1°) [ここで、R2の定義は上記式(1)に同じである。]
で表わされる。
1°) [ここで、R2の定義は上記式(1)に同じである。]
で表わされる。
本発明の出発原料として用いられる4−置換−シクロベ
ンテノン類は、上記式(1)および(1°)で表わされ
る化合物およびこれらの化合物の任意の割合の混合物で
あることができる。式(1)および(1°)の化合物の
等モル混合物はラセミ体であり、いずれか一方が他方よ
り多い場合の混合物はそれらの混合比に応じた旋光度を
示す。
ンテノン類は、上記式(1)および(1°)で表わされ
る化合物およびこれらの化合物の任意の割合の混合物で
あることができる。式(1)および(1°)の化合物の
等モル混合物はラセミ体であり、いずれか一方が他方よ
り多い場合の混合物はそれらの混合比に応じた旋光度を
示す。
本発明の製造法における今一方の出発原料は前記式(2
)で表わされる有機リチウム化合物である。
)で表わされる有機リチウム化合物である。
かかる有機リチウム化合物は、例えば、公知の方法によ
り、対応するヨウ化物とt−ブチルリチウムとの反応に
より、または、対応するトリ炭化水素スズ化合物とn−
ブチルリチウムとの反応により、容易に製造することが
できる。
り、対応するヨウ化物とt−ブチルリチウムとの反応に
より、または、対応するトリ炭化水素スズ化合物とn−
ブチルリチウムとの反応により、容易に製造することが
できる。
前記式(2)において、R3はトリ(C+ 〜C7)炭
化水素シリル基または1−アルコキシ置換(01〜C5
)アルキル基を表わし、R4は水素原子またはメチル基
を表わし、R5は直鎖もしくは分岐鎖(03〜CIO>
アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(03〜Coo)アル
ケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(03〜Coo)アルキ
ニル基、または置換もしくは非置換(03〜Coo)シ
クロアルキル基を表わし、nは0または1を表わす。
化水素シリル基または1−アルコキシ置換(01〜C5
)アルキル基を表わし、R4は水素原子またはメチル基
を表わし、R5は直鎖もしくは分岐鎖(03〜CIO>
アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(03〜Coo)アル
ケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(03〜Coo)アルキ
ニル基、または置換もしくは非置換(03〜Coo)シ
クロアルキル基を表わし、nは0または1を表わす。
R3のトリ(C+〜C7)炭化水素シリル基または1−
アルコキシ置換(C+〜C5)アルキル基としては、先
に、R2で例示した基が、同様に好ましく挙げられる。
アルコキシ置換(C+〜C5)アルキル基としては、先
に、R2で例示した基が、同様に好ましく挙げられる。
R4は水素原子またはメチル基を表わし、nがOのとき
は、R4は水素原子が好ましく、nが1のときは、R4
はメチル基が好ましい。
は、R4は水素原子が好ましく、nが1のときは、R4
はメチル基が好ましい。
R5の直鎖もしくは分岐鎖(03〜Coo)アルキル基
としてはn−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n
−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル
、n−デシル、1−メチルペンチル、1−メチルヘキシ
ル、1,1−ジメチルペンチル、2−メチルペンチル、
2−メチルヘキシル。
としてはn−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n
−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル
、n−デシル、1−メチルペンチル、1−メチルヘキシ
ル、1,1−ジメチルペンチル、2−メチルペンチル、
2−メチルヘキシル。
5−メチルヘキシル、2,5−ジメチルヘキシル基など
が挙げられ、好ましくは、n−ブチル、 n −ペンチ
ル、n−ヘキシル、(R)−もしくは(S)−もしくは
(R8)−1−メチルペンチル、(R)−もしくは(S
)−もしくは(R3)−2−メチルヘキシル基等が挙げ
られる。
が挙げられ、好ましくは、n−ブチル、 n −ペンチ
ル、n−ヘキシル、(R)−もしくは(S)−もしくは
(R8)−1−メチルペンチル、(R)−もしくは(S
)−もしくは(R3)−2−メチルヘキシル基等が挙げ
られる。
R5の直鎖もしくは分岐鎖(C3〜C+o)アルケニル
基としては2−ブテニル、2−ペンテニル。
基としては2−ブテニル、2−ペンテニル。
3−ペンテニル、2−へキセニル、4−へキセニル、2
−メチルー4−ヘキセニル、2,6−ジメチルー5−へ
ブテニル基等が挙げられる。
−メチルー4−ヘキセニル、2,6−ジメチルー5−へ
ブテニル基等が挙げられる。
R5の直鎖もしくは分岐鎖(C3〜Coo)アルキニル
基としては2−ブチニル、2−ペンチニル。
基としては2−ブチニル、2−ペンチニル。
3−ペンチニル、2−ヘキシニル、4−へキシニル、2
−オクチニル、5−デシニル、1−メチル−3−ペンチ
ニル、1−メチル−3−へキシニル。
−オクチニル、5−デシニル、1−メチル−3−ペンチ
ニル、1−メチル−3−へキシニル。
2−メチル−4−へキシニル基等が挙げられる。
置換もしくは非置換(03〜Cto>シクロアルキル基
としては、シクロプロピル、シクロブチル。
としては、シクロプロピル、シクロブチル。
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル、シクロデシル、(C1〜Cs )アルキ
ルシクロペンチル、(C1〜C4)アルキルシクロヘキ
シル、ジメチルシクロペンチル、ジメチルシクロヘキシ
ル、クロロシクロペンチル、ブロモシクロヘキシル、ヨ
ードシクロペンチル、フルオロシクロヘキシル基などが
挙げられるが、好ましくはシクロペンチル基、シクロヘ
キシル基が挙げられる。
クロオクチル、シクロデシル、(C1〜Cs )アルキ
ルシクロペンチル、(C1〜C4)アルキルシクロヘキ
シル、ジメチルシクロペンチル、ジメチルシクロヘキシ
ル、クロロシクロペンチル、ブロモシクロヘキシル、ヨ
ードシクロペンチル、フルオロシクロヘキシル基などが
挙げられるが、好ましくはシクロペンチル基、シクロヘ
キシル基が挙げられる。
前記式(2)で表わされる有機リチウム化合物は分子中
に不斉炭素を有するが、本発明方法ではR体または8体
あるいはそれらの任意の割合の混合物のいずれをも含む
ことができる。かかる有機リチウム化合物の具体例は、
上記のようなR3,R4゜R5の具体的な例示からそれ
自体明らかであろう。
に不斉炭素を有するが、本発明方法ではR体または8体
あるいはそれらの任意の割合の混合物のいずれをも含む
ことができる。かかる有機リチウム化合物の具体例は、
上記のようなR3,R4゜R5の具体的な例示からそれ
自体明らかであろう。
その中でも、特に好ましい組み合わせによる、前記式(
2)の好適例は下記式(2°) R3 で表わされる有機リチウム化合物が挙げられ、不斉炭素
の立体配置は8体が特に望ましい。
2)の好適例は下記式(2°) R3 で表わされる有機リチウム化合物が挙げられ、不斉炭素
の立体配置は8体が特に望ましい。
上記式(2°)で表わされる有機リチウム化合物が特に
好ましい理由は、それが天然のプロスタグランジンの骨
格の一部と合致するからに他ならない。
好ましい理由は、それが天然のプロスタグランジンの骨
格の一部と合致するからに他ならない。
本発明の製造法では、先ず、上記式(1)で表わされる
4−置換−2−シクロベンテノン類、その鏡像体あるい
はそれらの任意の割合の混合物(以後、この化合物群を
上記式(1)で代表される4−置換−2−シクロベンテ
ノン類と表現することがおる)と上記式(2)で表わさ
れる有機リチウム化合物とを、有機亜鉛化合物の存在下
に反応せしめることにより開始させられる。
4−置換−2−シクロベンテノン類、その鏡像体あるい
はそれらの任意の割合の混合物(以後、この化合物群を
上記式(1)で代表される4−置換−2−シクロベンテ
ノン類と表現することがおる)と上記式(2)で表わさ
れる有機リチウム化合物とを、有機亜鉛化合物の存在下
に反応せしめることにより開始させられる。
有機亜鉛化合物としては、ジ(C+ 〜C6)炭化水素
亜鉛が挙げられるが、なかでも、ジメチル亜鉛、ジエチ
ル亜鉛、ジフェニル亜鉛等が好ましく用いられる。なか
でも、ジメチル亜鉛が特に好ましく用いられる。かかる
有機亜鉛化合物の使用量は、上記式(2)で表わされる
有機リチウム化合物に対して、0.01〜5モル倍、好
ましくは0.1〜3モル倍、特に好ましくは0.5〜1
.5モル倍使用して実施される。実!態様は、通常、有
機リチウム溶液を調製した反応溶液の中に、別に用意し
た有機亜鉛化合物を加え、十分接触させることにより実
施される。この際に用いられる有機溶媒としては、有機
リチウム化合物を調整したときに使用した有機溶媒がそ
のまま好ましく用いられ、例えば、ペンタン、ヘキサン
、ヘプタンのような炭化水素類や、ジエチルエーテル、
ジメトキシエタン。
亜鉛が挙げられるが、なかでも、ジメチル亜鉛、ジエチ
ル亜鉛、ジフェニル亜鉛等が好ましく用いられる。なか
でも、ジメチル亜鉛が特に好ましく用いられる。かかる
有機亜鉛化合物の使用量は、上記式(2)で表わされる
有機リチウム化合物に対して、0.01〜5モル倍、好
ましくは0.1〜3モル倍、特に好ましくは0.5〜1
.5モル倍使用して実施される。実!態様は、通常、有
機リチウム溶液を調製した反応溶液の中に、別に用意し
た有機亜鉛化合物を加え、十分接触させることにより実
施される。この際に用いられる有機溶媒としては、有機
リチウム化合物を調整したときに使用した有機溶媒がそ
のまま好ましく用いられ、例えば、ペンタン、ヘキサン
、ヘプタンのような炭化水素類や、ジエチルエーテル、
ジメトキシエタン。
テトラヒドロフランのようなエーテル類、ベンゼン、ト
ルエンのような芳香族炭化水素類、あるいはこれらの混
合溶媒系が用いられる。有機溶媒の使用量は反応を円滑
に進行させるのに十分な量があればよく、通常、反応剤
の容量の1〜100倍容量の範囲で用いられる。
ルエンのような芳香族炭化水素類、あるいはこれらの混
合溶媒系が用いられる。有機溶媒の使用量は反応を円滑
に進行させるのに十分な量があればよく、通常、反応剤
の容量の1〜100倍容量の範囲で用いられる。
反応温度は有機リチウム化合物の調製時は、通常、−1
oo℃〜−60℃、好ましくは一78°C付近で実施さ
れ、有機リチウム化合物と有機亜鉛化合物との接触は一
100℃〜20℃、好ましくは0℃付近で実施される。
oo℃〜−60℃、好ましくは一78°C付近で実施さ
れ、有機リチウム化合物と有機亜鉛化合物との接触は一
100℃〜20℃、好ましくは0℃付近で実施される。
接触時間は0℃付近では1時間以内で十分である。
本発明の製造法は、こうして得られた有機リチウム化合
物と有機亜鉛化合物の混合物に、式(1)で代表される
4−置換−2−シクロベンテノン類を加えることにより
進行させられる。
物と有機亜鉛化合物の混合物に、式(1)で代表される
4−置換−2−シクロベンテノン類を加えることにより
進行させられる。
4−置換−2−シクロベンテノン類と何間リチウム化合
物とは、化学量論的には等モル反応を行なうが、通常、
4−置換−2−シクロベンテノン類1モルに対して、0
.5〜2.0モル倍、好ましくは0.8〜1.5モル倍
、特に好ましくは0.9〜1.3モル倍の有機リチウム
化合物が用いられる。
物とは、化学量論的には等モル反応を行なうが、通常、
4−置換−2−シクロベンテノン類1モルに対して、0
.5〜2.0モル倍、好ましくは0.8〜1.5モル倍
、特に好ましくは0.9〜1.3モル倍の有機リチウム
化合物が用いられる。
反応温度としては、例えば−100’C〜20°C1特
に好ましくは一り8℃〜O℃程度の温度範囲が採用され
る。反応時間は反応温度により異なるが、通常−78℃
〜−20’Cにて約1時間程度反応せしめれば反応は十
分に進行する。
に好ましくは一り8℃〜O℃程度の温度範囲が採用され
る。反応時間は反応温度により異なるが、通常−78℃
〜−20’Cにて約1時間程度反応せしめれば反応は十
分に進行する。
反応は有機溶媒の存在下に有利に行なわれる。
反応温度下において液状であって、反応試剤とは反応し
ない不活性の非プロトン性の有機溶媒が好適に用いられ
る。
ない不活性の非プロトン性の有機溶媒が好適に用いられ
る。
かかる非プロトン性不活性有機溶媒としては先に挙げた
有機溶媒を好適に挙げることができるが、それらにヘキ
サメチルホスホリック1へリアミド(HMPA)、N、
N−ジメチルホルムアミド(DMF>、N、N−ジメチ
ルアセトアミド(DMAC)、ジメチルスルホキシド、
スルホラン。
有機溶媒を好適に挙げることができるが、それらにヘキ
サメチルホスホリック1へリアミド(HMPA)、N、
N−ジメチルホルムアミド(DMF>、N、N−ジメチ
ルアセトアミド(DMAC)、ジメチルスルホキシド、
スルホラン。
N−メチルピロリドン、1,3−ジメチル−2−イミダ
ゾリジノンのようないわゆる非プロトン性極性溶媒など
があげられる。これらは二種以上の混合溶媒として用い
ることも可能である。また、かかる非プロトン性不活性
有機溶媒としては、有機リチウム化合物をm造するに用
いられた不活性溶媒を、そのまま用いることもできる。
ゾリジノンのようないわゆる非プロトン性極性溶媒など
があげられる。これらは二種以上の混合溶媒として用い
ることも可能である。また、かかる非プロトン性不活性
有機溶媒としては、有機リチウム化合物をm造するに用
いられた不活性溶媒を、そのまま用いることもできる。
すなわち、この場合、有機リチウム化合物を製造し、そ
の後有機亜鉛化合物を添加した反応系内に該4−置換−
2−シクロベンテノン類を添加せしめて反応を行なえば
よい。有機溶媒の使用量は反応を円滑に進行させるに十
分な但があればよいが、通常、反応剤の容量の1〜10
0倍容量、好ましくは3〜30倍容量用いられる。
の後有機亜鉛化合物を添加した反応系内に該4−置換−
2−シクロベンテノン類を添加せしめて反応を行なえば
よい。有機溶媒の使用量は反応を円滑に進行させるに十
分な但があればよいが、通常、反応剤の容量の1〜10
0倍容量、好ましくは3〜30倍容量用いられる。
反応温度は一り00℃〜O℃、好ましくは一78°C〜
−30℃、特に好ましくは一78°C〜−40℃の範囲
で実施され、反応時間は、反応温度が一78℃付近では
数時間以内で実施される。
−30℃、特に好ましくは一78°C〜−40℃の範囲
で実施され、反応時間は、反応温度が一78℃付近では
数時間以内で実施される。
かくして、本発明方法のこれまでの工程において、反応
系内には、出発物質の4−@換−2−シクロベンテノン
類の3位の位置に有機リチウム化合物由来の有機部分で
ある置換基が導入されて生成したアニオン活性種が形成
されている。本発明方法では、次いで、このアニオン活
性種に対して前記式(3)で表わされるハライド類を添
加せしめることにより前記式(4)で代表される2、3
−ジ置換−4−置換シクロペンタノン類の製造が達成さ
れる。本工程に用いられるハライド類は下記式1式% 上記式(3)中、Xは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
などのハロゲン原子を表わし、Yはエチレン基、エチニ
レン基、トランスービニレン基、またはシス−ビニレン
基を表わし、R6は水素原子。
系内には、出発物質の4−@換−2−シクロベンテノン
類の3位の位置に有機リチウム化合物由来の有機部分で
ある置換基が導入されて生成したアニオン活性種が形成
されている。本発明方法では、次いで、このアニオン活
性種に対して前記式(3)で表わされるハライド類を添
加せしめることにより前記式(4)で代表される2、3
−ジ置換−4−置換シクロペンタノン類の製造が達成さ
れる。本工程に用いられるハライド類は下記式1式% 上記式(3)中、Xは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
などのハロゲン原子を表わし、Yはエチレン基、エチニ
レン基、トランスービニレン基、またはシス−ビニレン
基を表わし、R6は水素原子。
トリメチルシリル基、または置換もしくは非置換の(C
+ 〜Cy )アルキル基を表わす。
+ 〜Cy )アルキル基を表わす。
Xで表わされるハロゲン原子のなかでも臭素原子、ヨウ
素原子、特にヨウ素原子が好ましく、Yで表わされる基
の中ではエチニレン基、シスービニレン基が好ましい。
素原子、特にヨウ素原子が好ましく、Yで表わされる基
の中ではエチニレン基、シスービニレン基が好ましい。
R6の置換もしくは非置換の(C+ 〜C7)アルキル
基は直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、例えば
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、 5ec−ブチル、t−ブチル、ペンチル
、ヘキシル、ヘプチル基等を挙げることができる。
基は直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、例えば
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、 5ec−ブチル、t−ブチル、ペンチル
、ヘキシル、ヘプチル基等を挙げることができる。
置換(C+ 〜Cγ)アルキル基における置換基として
は、例えば、(C+〜C4)アルコキシ基。
は、例えば、(C+〜C4)アルコキシ基。
1−アルコキシ置換(C+〜C5)アルキル基。
トリ(C+〜C7)炭化水素シリル基、(02〜Cs
)アシルオキシ基、(C1〜Cl0)アルコキシカルボ
ニル基などが挙げられる。
)アシルオキシ基、(C1〜Cl0)アルコキシカルボ
ニル基などが挙げられる。
1−アルコキシ置換(C+〜C5)アルキル基。
トリ(C+〜C7)炭化水素シリル基の具体例は、前記
のR2,R3で例示した基がそのまま好適に挙げられる
。(C+ 〜C4)アルコキシ基としては、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基が挙げられ、(02
〜C6)アシルオキシ基としては、アセトキシ、プロピ
オニルオキシ、ベンゾイルオキシ基等が挙げられ、(C
+〜Coo)アルコキシカルボニル基としては、例えば
、メトキシカルボニル ニル ボニル、フェノキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル、シクロへキシルオキシカルボニル。
のR2,R3で例示した基がそのまま好適に挙げられる
。(C+ 〜C4)アルコキシ基としては、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基が挙げられ、(02
〜C6)アシルオキシ基としては、アセトキシ、プロピ
オニルオキシ、ベンゾイルオキシ基等が挙げられ、(C
+〜Coo)アルコキシカルボニル基としては、例えば
、メトキシカルボニル ニル ボニル、フェノキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル、シクロへキシルオキシカルボニル。
デシルオキシカルボニル基等が好ましく挙げられる。
上記式(3)で現されるハライド類のうち、下記式(3
°) X−CI−12−Y’ − (CH.> IIICOO
R’ ・・・(3′)で表わされるハライド類は、そ
れを用いたときの生成物がプロスタグランジン類縁体骨
格でおるために、特に好ましい。
°) X−CI−12−Y’ − (CH.> IIICOO
R’ ・・・(3′)で表わされるハライド類は、そ
れを用いたときの生成物がプロスタグランジン類縁体骨
格でおるために、特に好ましい。
上記式(3′)において、Xは前記定義と同じであり、
同様の基が好適に例示され、Yoはエチニレン基、また
は、シス−ビニレン基を表わす。mは1から5までの整
数を表わすが、3が最も好ましく、R1は(C+〜Co
o)アルキル基を表わし、その例示は、前記の(C+〜
CIO)アルコキシカルボニル基で上げた基と対応する
(C+〜Coo)アルキル基が挙げられる。
同様の基が好適に例示され、Yoはエチニレン基、また
は、シス−ビニレン基を表わす。mは1から5までの整
数を表わすが、3が最も好ましく、R1は(C+〜Co
o)アルキル基を表わし、その例示は、前記の(C+〜
CIO)アルコキシカルボニル基で上げた基と対応する
(C+〜Coo)アルキル基が挙げられる。
また、上記式(3)で表わされるハライド類においてY
がビニレン基で、R6が水素原子であるハライド類,Y
がエチニレン基で、R6が水素原子であるハライド類,
Yがエチニレン基で、R6がトリメチルシリル基である
ハライド類は、それらを用いた生成物がプロスタグラン
ジン類縁体の中間原料となることから、好ましい実施態
様である。
がビニレン基で、R6が水素原子であるハライド類,Y
がエチニレン基で、R6が水素原子であるハライド類,
Yがエチニレン基で、R6がトリメチルシリル基である
ハライド類は、それらを用いた生成物がプロスタグラン
ジン類縁体の中間原料となることから、好ましい実施態
様である。
本発明方法の後半の工程では、前述のように反応系内で
生成し、そして系内に存在している4−置換−2−シク
ロベンテノン類の3位に置換基が導入されたアニオン活
性種を、そのまま、系内で前記式(3)で表わされるハ
ライド類と反応せしめることにより反応が実施される。
生成し、そして系内に存在している4−置換−2−シク
ロベンテノン類の3位に置換基が導入されたアニオン活
性種を、そのまま、系内で前記式(3)で表わされるハ
ライド類と反応せしめることにより反応が実施される。
式(3)のハライド類は、共役付加により生成したアニ
オン活性種と化学量論的には等モルで反応を行なうが、
通常、最初に用いた4−置換−2−シクロベンテノン類
に対して0.8〜10.0モル倍、特に好ましくは1.
0〜6.0モル倍量用いられる。
オン活性種と化学量論的には等モルで反応を行なうが、
通常、最初に用いた4−置換−2−シクロベンテノン類
に対して0.8〜10.0モル倍、特に好ましくは1.
0〜6.0モル倍量用いられる。
反応温度は−100℃〜0°C1好ましくは一78°C
〜ー20℃程度の温度範囲が採用される。反応時間は用
いるハライド類の種類や反応温度によって異−なる。通
常、−78℃〜−30℃にて約1時間〜50時間反応せ
しめて反応を終結させるが、反応の終点は薄層クロマト
グラフィーなどで追跡し決定するのが効率的である。
〜ー20℃程度の温度範囲が採用される。反応時間は用
いるハライド類の種類や反応温度によって異−なる。通
常、−78℃〜−30℃にて約1時間〜50時間反応せ
しめて反応を終結させるが、反応の終点は薄層クロマト
グラフィーなどで追跡し決定するのが効率的である。
本発明方法におけるハライド類(3)によるアニオン活
性種のアルキル化反応工程は、前述の非プロトン性極性
溶媒、なかでもヘキサメチルホスホリック、トリアミド
、N−メチルごロリドン,1,3ージメチルー2ーイミ
ダゾリトンの共存下に実施するのが好ましく、しばしば
よい結果を与える。
性種のアルキル化反応工程は、前述の非プロトン性極性
溶媒、なかでもヘキサメチルホスホリック、トリアミド
、N−メチルごロリドン,1,3ージメチルー2ーイミ
ダゾリトンの共存下に実施するのが好ましく、しばしば
よい結果を与える。
反応後、通常の手段(後処理,抽出,洗浄,クロマトグ
ラフィー、蒸留,あるいはこれらの組み合わせ)により
分離,精製される。
ラフィー、蒸留,あるいはこれらの組み合わせ)により
分離,精製される。
かくして本発明によれば、下記式(4)で表わされる2
,3−ジ置換−4−置換シクロペンタノン類,下記式(
4°) R3 で表わされるその鏡像体あるいはそれらの任意の割合の
混合物を製造することができる。
,3−ジ置換−4−置換シクロペンタノン類,下記式(
4°) R3 で表わされるその鏡像体あるいはそれらの任意の割合の
混合物を製造することができる。
上記式(4)で表わされる化合物のうち、下記式(4”
) 0R20R3 で代表される化合物は最も好ましい化合物である。
) 0R20R3 で代表される化合物は最も好ましい化合物である。
上記式(4”)において、Yoがシス−ビニレン基であ
り、mが3である化合物はプロスタグランジンE2骨格
を有し、Yoがエチニレン基であり、mが3である化合
物は5,6−シデヒドロプラスタグランジンE2骨格を
有している。復音の5.6−シブヒドロプロスタグラン
ジンE2類は天然のPGE+ 、PGE2 、PGF+
α、PGF2 α、PGD+ 、PGD2およびPG
I1の各々に誘導できることが既に示されている(野依
ら、アンゲバンテ・ケミ−・インターナショナル・エデ
イジョン・イン番イングリッジ1 (An(JeWan
dte ChemieInter−national
Edition in English)、 23.8
47゜1984)。また、前述のようにプロスタグラン
ジン合成の重要中間体をも製造することができるので、
本発明はかかる有用な化合物を与えつる製造法としても
十分に評価されるべきであろう。
り、mが3である化合物はプロスタグランジンE2骨格
を有し、Yoがエチニレン基であり、mが3である化合
物は5,6−シデヒドロプラスタグランジンE2骨格を
有している。復音の5.6−シブヒドロプロスタグラン
ジンE2類は天然のPGE+ 、PGE2 、PGF+
α、PGF2 α、PGD+ 、PGD2およびPG
I1の各々に誘導できることが既に示されている(野依
ら、アンゲバンテ・ケミ−・インターナショナル・エデ
イジョン・イン番イングリッジ1 (An(JeWan
dte ChemieInter−national
Edition in English)、 23.8
47゜1984)。また、前述のようにプロスタグラン
ジン合成の重要中間体をも製造することができるので、
本発明はかかる有用な化合物を与えつる製造法としても
十分に評価されるべきであろう。
ざらに本発明方法の一つの特徴は用いたすべての反応が
立体特異的に進行することでめり、このために前記式(
1)で表わされる立体配置を持つ出発原料からは前記式
(4) ((4”)を含む)で表わされる立体配置を
持つ化合物が得られ、前記式(1)の鏡像体からは前記
式(4゛)で表わされる(4)の鏡像対が得られる。従
ってこれらの任意の割合の混合物からは、その割合を反
映した目的物の混合物が得られることになる。ざらに式
(2) ((2°)を含む)の有機リチウム化合物は
不斉炭素を含んでいるため、2種の光学異性体が存在す
るが、本発明の製造法においてはいずれの光学活性体で
もあるいはそれらの任意の割合の混合物であっても使用
できる。これらの内、前記式(4”)で表わされる立体
配置を持つ化合物は天然のプロスタグランジン類と同一
の立体配置を有しているために特に有用な立体異性体で
ある。
立体特異的に進行することでめり、このために前記式(
1)で表わされる立体配置を持つ出発原料からは前記式
(4) ((4”)を含む)で表わされる立体配置を
持つ化合物が得られ、前記式(1)の鏡像体からは前記
式(4゛)で表わされる(4)の鏡像対が得られる。従
ってこれらの任意の割合の混合物からは、その割合を反
映した目的物の混合物が得られることになる。ざらに式
(2) ((2°)を含む)の有機リチウム化合物は
不斉炭素を含んでいるため、2種の光学異性体が存在す
るが、本発明の製造法においてはいずれの光学活性体で
もあるいはそれらの任意の割合の混合物であっても使用
できる。これらの内、前記式(4”)で表わされる立体
配置を持つ化合物は天然のプロスタグランジン類と同一
の立体配置を有しているために特に有用な立体異性体で
ある。
以上、本発明の製造法を詳細に説明したように式(1)
の4−置換−2−シクロベンテノン類を、式(2)の有
機リチウム化合物と、有機亜鉛化合物の存在下に反応さ
せて系内に生成するアニオン活性種を式(3)のハライ
ド類と反応させて、式(4)の2.3−ジ置換−4−置
換シクロペンタノン類を製造する方法は、次にような特
長を有している。
の4−置換−2−シクロベンテノン類を、式(2)の有
機リチウム化合物と、有機亜鉛化合物の存在下に反応さ
せて系内に生成するアニオン活性種を式(3)のハライ
ド類と反応させて、式(4)の2.3−ジ置換−4−置
換シクロペンタノン類を製造する方法は、次にような特
長を有している。
すなわち、
(1)有機銅化合物を経由する方法と異なり、配位子と
してのホスフィン化合物を用いる必要がないこと。
してのホスフィン化合物を用いる必要がないこと。
(2)重金属類を使用しないこと。
(3)実験操作が簡単なこと。
などであり、工業上有用な製造法となる。
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
実施例1
ルエステル
アルゴン置換した60m1の反応管に(S、E)−3−
(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(トリブチ
ルスタニル)−1−オクテン(570,1mg、 1.
07mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(5d)溶液
を入れ、−78℃に冷却した後、n−ブチルリチウム(
1,55Mヘキサン溶液、 0.6927!。
(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(トリブチ
ルスタニル)−1−オクテン(570,1mg、 1.
07mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(5d)溶液
を入れ、−78℃に冷却した後、n−ブチルリチウム(
1,55Mヘキサン溶液、 0.6927!。
1.07mmol)を滴下して、−78℃で40分間攪
拌した。
拌した。
この反応液にジメチル亜鉛(2,88M トルエン溶液
。
。
0.372 ml、 1.07mmol)を加えた後、
反応混合物をO′Cに昇温した。これを0℃で15分間
攪拌した後、−78°Cに冷却した。この反応溶液に(
R)−4−を−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−シ
クロベンテノン(209,7mg 、 0.987mm
ol)のテトラヒドロフラン(9d)溶液を送液ポンプ
を用いて一78°Cで40分かけて滴下した。反応混合
物を一78°Cで15分間攪拌した後、ヘキサメチルホ
スホリックトリアミド(0,343rrtl、 1.9
7mmol)を加えて一78℃で30分間攪拌を継続し
た。次いでこの溶液に7−ヨード−5−ヘプチン酸メチ
ル(1316mg、 4.95mmol)のへキサメチ
ルホスホリックトリアミド(1,37m1゜7、9mm
ol )溶液を加えて、−78°Cで1時間攪拌した。
反応混合物をO′Cに昇温した。これを0℃で15分間
攪拌した後、−78°Cに冷却した。この反応溶液に(
R)−4−を−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−シ
クロベンテノン(209,7mg 、 0.987mm
ol)のテトラヒドロフラン(9d)溶液を送液ポンプ
を用いて一78°Cで40分かけて滴下した。反応混合
物を一78°Cで15分間攪拌した後、ヘキサメチルホ
スホリックトリアミド(0,343rrtl、 1.9
7mmol)を加えて一78℃で30分間攪拌を継続し
た。次いでこの溶液に7−ヨード−5−ヘプチン酸メチ
ル(1316mg、 4.95mmol)のへキサメチ
ルホスホリックトリアミド(1,37m1゜7、9mm
ol )溶液を加えて、−78°Cで1時間攪拌した。
冷却用浴を一50℃にした後、22時間撹拌を継続した
。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(30mf
りに注ぎ込んで反応を終結させた後、有機層を分離し、
飽和食塩水(30d)で洗浄した。分液された有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を濃縮して油状
の粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)に付
して生成物画分を得、更にシリカゲルクロマトグラフィ
ー(シリカゲル15g、ヘキサン:酢酸エチル=50:
1から18:1)に供して題記化合物(376,5mg
、 0.632mmol、 64%)を得た。
。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(30mf
りに注ぎ込んで反応を終結させた後、有機層を分離し、
飽和食塩水(30d)で洗浄した。分液された有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を濃縮して油状
の粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)に付
して生成物画分を得、更にシリカゲルクロマトグラフィ
ー(シリカゲル15g、ヘキサン:酢酸エチル=50:
1から18:1)に供して題記化合物(376,5mg
、 0.632mmol、 64%)を得た。
TLC: Rf =0.50
(酢酸エチル−ヘキサン=1:5)
IR(液膜);
1746、124B、 827.761cm−11HN
MR(CDα3−CCf2=1 : 1 )δ:0.0
4および0.06 (それぞれs、 12.5iCt−bX2)。
MR(CDα3−CCf2=1 : 1 )δ:0.0
4および0.06 (それぞれs、 12.5iCt−bX2)。
0.89(S、18.SiC(CH3) 3 X2)。
0.92(t、1.J=6.5Hz、 CH3) 。
1、1−1.5(m、8. CH2X4)。
t、7−2.9(m、12. CHzCOx2.CHz
CミX2゜CHX2.およびCH2)。
CミX2゜CHX2.およびCH2)。
3.65(S、3. OCH:l) 。
4.05(m、2. CHO3ix2)。
5、4−5.7(m、 2.ビニル)。
13CNMR(CD(jh ) 6 ;−4,7,−4
,5(2個分) 、 −4,2,13,6,14,0゜
16.9. 18.0. 18.2. 22.6. 2
4.2. 25.0゜25.8(3個分)、25.9(
3個分) 、 31.9゜32.7. 38.&、
47.7. 51.4. 51.9. 52.9゜72
.7. 73.1. 77.3. 80.8. 128
.2. 136.8゜173.4. 213.4゜ [α] D: −13,9° (C1,59,CH30
H)実施例2 実施例1と同様の方法により(±)−(E)−3−(t
−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(トリブヂルス
タニル〉−1−オクテンと(±)−4−(t−ブチルジ
メチルシリルオキシ)−2−シクロベンテノンを用いて
実施し、(±)−5゜6−シデヒドロー11.15−Q
−ビス(t−ブチルジメチルシリル)プロスタグランジ
ンE2メチルエステルおよびそのジアステレオ異性体を
得た。
,5(2個分) 、 −4,2,13,6,14,0゜
16.9. 18.0. 18.2. 22.6. 2
4.2. 25.0゜25.8(3個分)、25.9(
3個分) 、 31.9゜32.7. 38.&、
47.7. 51.4. 51.9. 52.9゜72
.7. 73.1. 77.3. 80.8. 128
.2. 136.8゜173.4. 213.4゜ [α] D: −13,9° (C1,59,CH30
H)実施例2 実施例1と同様の方法により(±)−(E)−3−(t
−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(トリブヂルス
タニル〉−1−オクテンと(±)−4−(t−ブチルジ
メチルシリルオキシ)−2−シクロベンテノンを用いて
実施し、(±)−5゜6−シデヒドロー11.15−Q
−ビス(t−ブチルジメチルシリル)プロスタグランジ
ンE2メチルエステルおよびそのジアステレオ異性体を
得た。
収率64%。
手続補正書
昭和63年 6月p臼
4寺n午庁長官殿
1、事件の表示
特願昭 63− 63691 号
2、発明の名称
2.3−ジ置換−4=置換シクロペンタノン類の製造法
(300)帝人株式会社 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 (1)明細書第34頁最下行の 「 O を [0 OR3J と訂正する。
(300)帝人株式会社 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 (1)明細書第34頁最下行の 「 O を [0 OR3J と訂正する。
(2)明細書第38真下から6行の
(3)明細書第40頁下から第8行のrcCi2Jを「
Cα4」と訂正する。
Cα4」と訂正する。
以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、下記式(1) ▲数式、化学式、表等があります▼・・・(1) 〔ここで、R^2はトリ(C_1〜C_7)炭化水素シ
リル基または1−アルコキシ置換(C_1〜C_5)ア
ルキル基である。〕 で表わされる4−置換−2−シクロペンテノン類、その
鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物を、下記式
(2) ▲数式、化学式、表等があります▼・・・(2) 〔ここで、R^3はトリ(C_1〜C_7)炭化水素シ
リル基または1−アルコキシ置換(C_1〜C_5)ア
ルキル基を表わし、R^4は水素原子またはメチル基を
表わし、R^5は直鎖もしくは分岐鎖(C_3〜C_1
_0)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C_3〜C_
1_0)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C_3〜
C_1_0)アルキニル基または置換もしくは非置換(
C_3〜C_1_0)シクロアルキル基を表わし、nは
0または1を表わす。〕 で表わされる有機リチウム化合物と、有機亜鉛化合物の
存在下に反応せしめ、次いで、系内に生成する活性種に
、下記式(3) X−CH_2−Y−R^6・・・(3) 〔ここで、Xは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などの
ハロゲン原子を表わし、Yはエチレン基、エチニレン基
、トランス−ビニレン基またはシス−ビニレン基を表わ
し、R^6は水素原子、トリメチルシリル基、または置
換もしくは非置換の(C_1〜C_7)アルキル基を表
わす。〕 で表わされるハライド類を反応させることを特徴とする
、下記式(4) ▲数式、化学式、表等があります▼・・・(4) 〔ここで、R^2、R^3、R^4、R^5、R^6、
Y、及びnの定義は上記に同じである。〕 で表わされる2,3−ジ置換−4−置換シクロペンタノ
ン類、その鏡像体またはそれらの任意の割合の混合物の
製造法。 2、上記式(2)の有機リチウム化合物が下記式(2′
) ▲数式、化学式、表等があります▼・・・(2′) 〔ここで、R^3はトリ(C_1〜C_7)炭化水素シ
リル基または1−アルコキシ置換(C_1〜C_5)ア
ルキル基を表わす。〕 で表わされる請求項1記載の製造方法。 3、有機亜鉛化合物がジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛、ま
たはジフェニル亜鉛であるものである請求項1記載の製
造方法。 4、上記式(3)で表わされるハライド類が下記式(3
′) X−CH_2−Y′−(CH_2)_mCOOR^1・
・・(3′)〔ここで、Xは塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子などのハロゲン原子を表わし、Y′はエチニレン
基またはシス−ビニレン基を表わし、mは1から5まで
の整数を表わし、R^1は(C_1〜C_1_0)アル
キル基を表わす。〕で表わされる請求項1記載の製造方
法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63063691A JPH0761995B2 (ja) | 1988-03-18 | 1988-03-18 | 2,3−ジ置換−4−置換シクロペンタノン類の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63063691A JPH0761995B2 (ja) | 1988-03-18 | 1988-03-18 | 2,3−ジ置換−4−置換シクロペンタノン類の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01238567A true JPH01238567A (ja) | 1989-09-22 |
JPH0761995B2 JPH0761995B2 (ja) | 1995-07-05 |
Family
ID=13236653
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63063691A Expired - Lifetime JPH0761995B2 (ja) | 1988-03-18 | 1988-03-18 | 2,3−ジ置換−4−置換シクロペンタノン類の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0761995B2 (ja) |
-
1988
- 1988-03-18 JP JP63063691A patent/JPH0761995B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0761995B2 (ja) | 1995-07-05 |
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