JPH01238515A

JPH01238515A - 養毛剤

Info

Publication number: JPH01238515A
Application number: JP6268188A
Authority: JP
Inventors: Seishirou Fujii; 誠史郎藤井; Kenji Kitamura; 謙始北村; Taiichi Nakayama; 泰一中山
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 1988-03-16
Filing date: 1988-03-16
Publication date: 1989-09-22

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は養毛剤、特に頭皮細胞中のカルシウムの挙動を
制御する養毛剤に関するものである。

［従来の技術］従来、禿や脱毛の原因としては、毛根、皮脂腺等の器官
における男性ホルモンの活性化、毛包への血流量の低下
、皮脂の分泌過剰、過酸化物の生成、細菌の繁稙などに
よる頭皮の異常、遺伝的要素、ストレスなどによる神経
症、疾病による二次的な原因及び老化などが考えられて
いる。

このため、従来の養毛剤には、一般に前記の原因を取り
除いたり、または軽減する作用を持つ化合物が配合され
ていた。

［発明が解決しようとする課題］ −。１しかしながら、脱毛や発毛の機構は非常に複雑であり、
従来の養毛剤のように単に男性ホルモンの活性化を阻害
したり、毛包の血流量を増加させるだけでは、禿や脱毛
を十分に防止し、育毛することはできていない。

１肌Ω且工本発明は前記従来技術の問題点に鑑みなされたものであ
り、その目的は禿、脱毛を防出ないし治癒し得る養毛剤
を提供することにある。

前記目的を達成するために、本発明者らは脱毛に対して
有効な防止作用を持ち、しかも育毛効果にも優れた物質
を得るべく鋭意研究を重ねた結果、頭皮におけるＣａの
挙動が脱毛及び育毛に大きな影響を与えていることを見
いだした。そして、頭皮におけるＣａの挙動を制御し、
脱毛を防止すると共に育毛効果にも優れる物質として、
カルモジュリン阻害作用を有する化合物とカルシウム拮
抗作用を有する化合物に着目し、本発明を完成するに至
った。

［課題を解決するための手段］すなわち、請求項１記載の発明は、カルモジュリン阻害
作用を有する化合物から選ばれた一種または二種以上の
化合物を含むことを特徴とする養毛剤である。

また、請求項２記載の発明は、カルシウム拮抗作用を有
する化合物から選ばれた一種または二種以上の化合物を
含むことを特徴とする養毛剤である。

レー・′＋　篭ゝ　宝、ｒ　−７Δ　、Ｉ；、Ａ、岬毛
ヱここで、カルモジュリンは、細胞内カルシウムイオン受
容タンパク質であり、１９７０年垣内らによってカルシ
ウム−カルモジュリン依存性ホスホジェステラーゼの活
性因子として発見されたものである。

その分子量は１６，５００の耐熱性酸性タンパク質であ
る。その後、種々の酵素の活性化因子としても働くこと
が明らかにされ、サイクリックヌクレオチド代謝、カル
シウムイオン軸道、平滑筋収縮、細胞の分泌現象、細胞
運動、細胞分裂、グリコーゲン代謝など、多くの生体反
応の調節因子と考えられるようになってきた。

しかし、養毛剤領域への応用はまったく知られていなか
った。

そして、本発明において、「カルモジュリン阻害作用を
有する化合物」、すなわちカルモジュリン阻害剤とは、
カルモジュリンと結合し、カルシウムイオン・カルモジ
ュリンによって活性化される酵素を選択的に阻害し、ま
た咄乳動物の養毛を促進し得る全ての化合物を意味する
。

具体的には、フェノチアジン、チオクサンチン、ブチロ
フェノン、ジフェニルブチルアミン、ジベンゾジアゼピ
ン、ベンゾジアゼピン２、ジベンザゼピン、ナフタレン
スルホンアミド、Ｎ−（６−アミノヘキシル）−５−ク
ロロ−１−ナフタレンスルホンアミド、トリフルオペラ
ジン、クロルプロマジン、プレニラミン、ブタクラモー
ル、アミトリブチリン、フェロジビン、ビンブラスチン
、ビンクリスチン、フルフェナジン、ビモジド、メダゼ
バム、プロトリブチリン、（ｌ−［ビス（ｐ−クロロフ
ェニル）メチル］　−３−［２，４−ツク０ローβ（２
，４−ジクロロベンジロキシ）フェネチル］イミダゾリ
ニウＪ１クロライド、フルペンチキソール、クロルプロ
マジン、ハコペリドール、クロルジアゼポキシド、テト
ラカイン、リドカイン、ジブカイン、デシプラミン、ク
ロザピン、プルメタシン、フエントラミン、イミブラミ
ン、ベンペリドール等がある。

し、″　　　　　　　　　　Δ　　　Ａ１一方、「カル
シウム拮抗作用を有する化合物」、すなわちカルシウム
拮抗薬は、１９６９年、フレッケンシュタインが心筋収
縮の電気生理学的研究において発見した、ベラパミルを
はじめとするカルシウムと競合的に作用する一群の化合
物であり、以来本薬剤に関する研究並びに臨床応用は、
めざましい進歩を遂げてきた。

これらカルシウム拮抗薬は、心筋並びに血管をはじめと
する各種平滑筋において筋細胞膜のカルシウムチャンネ
ルに選択的に作用し、細胞外カルシウムイオンの細胞内
への流入と、筋小胞体等における貯蔵カルシウムの細胞
質内への遊離とを阻害することにより細胞質内の自由カ
ルシウムイオンの増加を抑制すると考えられている。

こうした薬理作用に基づく筋細胞の収縮の抑制並びに弛
緩作用は臨床的には抗心筋虚血作用、抗不整脈作用並び
に降圧作用の発現に関与すると考えられている。

最近ではその抗動脈硬化作用、末梢循環改善作用、抗胃
潰瘍作用などについて報告がみられ、その適応疾患はさ
らに拡大されつつある。

そして、本発明においてカルシウム拮抗薬とは、生体内
で主として膜電位依存性のカルシウムチャンネル、すな
わち細胞膜の脱分極により作動し、細胞外カルシウムイ
オンを細胞内に流入せしめるチャンネル及び細胞内カル
シウム貯留部位からのカルシウムイオンの移動を抑制し
、哺乳動物の養毛を促進し得る全ての化合物を意味する
。

具体的には以下の化合物が含まれる。

（１）１．４−ジヒドロピリジン誘導体好ましくはニフ
ェジピン、ニカルジピン、ニルジビン、ニモジピン、ニ
ソルジピン、ニトレンジピン、ミルバジビン、ダゾジピ
ン、フェロジピン等がある。

（２）Ｎ−メチル−Ｎ−ホモベラトリラミン誘導体好ましくはベラパミル、ガロパミル、チアパミル等があ
る。

（３）ベンゾチアゼピン誘導体好ましくはジルチアゼム等がある。

（４）ピペラジン誘導体好ましくはシンナリジン、リドフラジン、フルナリジン
等がある。

（５）ジフェニールプロピラミン誘導体好ましくはプレ
ニラミン、テロシリン、うエンシリン等がある。

（６）ベンゾチアゾール　ホスホネート誘導体好ましく
はジエチル−４−（ベンゾチアゾール−２−イル）ベン
ジルホスホネート・ホステジル等がある。

（７）ベブリジル誘導体好ましくはベプリジル等がある。

（８）バーへキシリン誘導体好ましくはパーへキシリン等がある。

そして、本発明において有効成分であるカルモジュリン
阻害剤ないしカルシウム拮抗薬の養毛剤への配合量は、
通常０．００００１〜１０（重量％）、好ましくは０．
０００１〜５（重量％）、さらに好ましくは０．０１〜
１（重量％）である。

０．００００１％未溝では本発明の効果が十分に得られ
ず、また１０％を越えろと製剤上不利である。

また、本発明の養毛剤は、前記カルモジュリン阻害剤あ
るいはカルシウム拮抗薬の必須成分に加えて、必要に応
じ本発明の効果を損なわない範囲内で養毛剤に製薬上許
容することのできる添加剤及び他の薬剤を加え、混合物
の形で使用することができる。

前記添加剤としては、例えば、ヒノキチオール、ヘキサ
クロロフェン、フェノール、塩化ベンザルコニウム、セ
チルピリジニウムクロリド、ウンデシレン酸、トリクロ
ロカルバニリド及びビチオノール等の抗菌剤、グリチル
リチン酸及びそのアンモニウム塩などの誘導体、アラン
トイン、メントール等の消炎或は清涼剤、サリチル酸、
亜鉛及びその化合物、乳酸及びそのアルキルエステルな
どの薬剤、オリーブ油、マカデミアナツツ油、スクワラ
ンなどの動植物油、流動パラフィンに代表される炭化水
素油、イソプロピルミリステート、セチルイソオクタノ
エート、２−エチルヘキシルパルミテートなどのエステ
ル油、ミツロウなどのワックス類、高級脂肪酸、高級ア
ルコールなどの油分、水、乳酸及びそのエチルエステル
などの誘導体、ポリエチレングリコール、グリセリン、
ソルビトールなどの多価アルコール、エタノールなどの
低級アルコール、ムコ多糖類、ピロリドンカルボン酸塩
などの保湿剤、界面活性剤、香料、酸化防止剤、紫外線
吸収剤、色素などを挙げることができ、これらを一種ま
たは二種以上混合して使用する。

本発明の養毛剤の剤型は、外用できるものであれば任意
の形態でよく、例えばローション、リニメント、乳液な
どの外用液剤、クリーム、軟膏、パスタ、ゼリー、スプ
レーなどの外用半固形剤などを挙げることができる。

本発明の養毛剤は、皮膚に直接塗布または散布する経皮
投与による。

また、本発明の養毛剤の投与量は、年齢、個人差、病状
、含有されるカルモジュリン阻害剤ないしカルシウム拮
抗剤の種類により変化するので明確には規定できないが
、一般に人を対象とする場合の経皮投与量は体重Ｉ　Ｋ
　ｇおよび１日当り０゜０００１〜１００　ｍ　ｇ、好
ましくは０．００１〜１０ｍｇであり、この量を一日に
１回または２〜４回に分けて投与することができる。

さらに、カルモジュリン阻害剤とカルシウム拮抗薬とを
併せ配合した養毛剤も可能である。

［実施例］次に実施例により本発明をさらに詳細に説明する；なお、本発明はこれによって限定されるものではない。

レ　　　パ　　　　　Ｉ　　）　　　　宏まず、カルモ
ジュリン阻害剤を用いた本発明にかかる養毛剤の養毛作
用を調べるために、トリコグラム試験及び終毛転換試験
を実施した。

両試験において、男性被験者３０名ずつをそれぞれ１０
名づつの３つの群に分け、各群の被験者毎に異なる３種
の試験液を与えて比較した。

前記３種の試験液を第１表に示す。

（以下余白）実Ｊ１舛」−−２第　　１　　表なお、各試験液は１日に２ｍｌを２回に分けて被験者の
頭皮に塗布した。

トリコグラム前記の各試験液の使用前及び使用後の抜去毛髪の毛根を
顕微鏡下で観察し、毛根の形態から休止期毛根数を計算
し、その割合の増減によって各試験液の養毛効果を比較
した。

ここで、休止期毛根とは、成長の止まった毛の毛根であ
る。

脱毛を訴える人は、この体正朋毛根の数が正常の人より
も多いのでこの体ｔｈ朋毛根の減少から養毛効果を評価
した。各試験液の頭皮への塗布を３力月間継続し、塗布
開始直前及び直後に各々抜去した毛根を被験者１名につ
き６０本づつ調べた。

その結果を次の第２表に示す。

（以下余白）第２表綿毛転換率試験男性型脱毛症の被験者３０名の各々の頭部うぶ毛部位３
カ所において、前記各試験液の塗布前後における、うぶ
毛から綿毛への転換率を比較した。

ここで、綿毛とはうぶ毛以外の毛、すなわち長さ１４ｒ
ｎｍ以上の毛をいい、うぶ毛から綿毛への転換は養毛効
果を意味する。各試験液の塗布開始直前及び４力月塗布
終了直後に、前記頭部うぶ毛部位を直接接写写真撮影し
て転換率を測定した。綿毛への転換率は３カ所の平均を
パーセントで示した。

結果を次の第３表に示す。

（以下余白）第３表第２表及び第３表に示す結果より、カルモジュリン阻害
剤であるトリフルオベラジンは０．０００１％ないし０
．０１％で十分な養毛効果を有することが理解される。

以下にその他の実施例を示すが、いずれも同様の実使用
テストの結果、脱毛防止、育毛に優れた改善効果を示し
た。

見胤■旦　ローション組成は以下の通りである。

１履％９５％エタノール　　　　　　　　８０．０トリフルオ
ペラジン　　　　　　　　０．Ｏｌヒノキチオール　　
　　　　　　　　０．０１硬化ヒマシ油のエチレンオキ
シド（４０モル）付加物　　　　　　　０．５精製水　　　
　　　　　　　　　　１９．０香料及び色素　　　　　
　　　　　　適　量調製は以下のように行った。

９５％エタノールにトリフルオペラジン、ヒノキチオー
ル、硬化ヒマシ油のエチレンオキシド（４０モル）付加
物、香料及び色素を加えて攪拌溶解し、ついで精製水を
加えて透明液状のローションを得た。

実ｉ阻ｊ、乳液以下の組成のＡ相とＢ相とから乳液を調製した。

（Ａ相）　　　　　　　　　　　　　　重量％鯨ロウ　
　　　　　　　　　　　　　　（１５セタノール　　　
　　　　　　　　　　２．０ワセリン　　　　　　　　
　　　　　５・　０スクワラン　　　　　　　　　　　
１０．０ポリオキシエチレン（１０モル）モノステアレート　　　　　　　　　２．０ソルビタン
モノオレエート　　　　　　１．０ナフタレンスルホン
アミド　　　　　０．　１（Ｂ相）グリセリン　　　　　　　　　　１Ｏ００精製水　　　
　　　　　　　　　　６９．０香料、色素及び防腐剤　
　　　　　　適　全調製は以下のように行った。

Ａ相及びＢ相をそれぞれ加熱溶解し、８０℃に保つ。両
相を混合乳化し、攪拌しながら常温まで冷却して乳液を
得た。

爽血囚五　クリーム以下の組成のＡ相とＢ相とから、クリームを調製した。

（Ａ相）　　　　　　　　　　　　　　重量％流動パラ
フィン　　　　　　　　　　５．０セトステアリルアル
コール　　　　　５．５ワセリン　　　　　　　　　　
　　　５．５グリセリンモノステアレート　　　　３．
　０ポリオキシエチレン（２０モル）２−オクチルドデシルエーテル　　３．０プロピルパラ
ベン　　　　　　　　　０．３（Ｂ相）フルフェナジン　　　　　　　　　０．００１グリセリ
ン　　　　　　　　　　　７．０ジプロピレングリコー
ル　　　　　２０．０ポリエチレングリコール４０００
　　５．０へキサメタリン酸ナトリウノ、　　　　　０
．００５精製水　　　　　　　　　　　　　　適　全調
製は以下のように行った。

入相を加熱溶解して７０℃に保つ。別にＢ相を加熱溶解
して７０℃に保つ。Ａ相中にＢ相を加えて攪拌し、得ら
れたエマルジョンを冷却してクリームを得た。

レン　　　　　　　七　　　′：＋′１次にカルシウム
拮抗薬を使用した養毛剤について説明する。

まず、カルシウム拮抗薬を使用した養毛剤の養毛作用を
調べるために、前記カルモジュリン阻害剤を使用した養
毛剤と同様にトリコグラム試験及び綿毛転換試験を実施
した。

両試験において、男性被験者３０名づつをそれぞれ１０
名づつの３つの群に分け、各群の被験者毎に異なる３種
の試験液を与えて比較した。

前記３種の試験液を第４表に示す。

（以下余白）実Ｊｌ脣山−−ヱ第・４　表各試験液を１日に２ｍｌを２回に分けて被験者の頭皮に
塗布した。

トリコグラム前記の各試験液の使用前及び使用後の抜去毛髪の毛根を
顕微鏡下で観察し、毛根の形態から休市間毛根数を計算
し、その割合の増減によって各試験液の養毛効果を比較
した。

各試験液の頭皮への塗布を３力月間継続し、塗布直前及
び直後に各々抜去した毛根を被験者１名につき６０本づ
つ調べた。

その結果を次の第５表に示す。

（以下余白）第５表綿毛転換率試験男性型脱毛症の被験者３０名の各々の頭部うぶ毛部位３
カ所において、前記各試験液の塗布前後における、うぶ
毛から綿毛への転換率を比較した。

各試験液の塗布開始直前及び４力月塗布終了直後に、前
記頭部うぶ毛部位を直接接写写真撮影して転換率を測定
した。綿毛への転換率は３カ所の平均をパーセントで示
した。

結果を次の第６表に示す。

（以下余白）第６表第５表及び第６表に示す結果より、カルシウム拮抗薬で
ある塩酸ニカルジピンは０．０００１％ないし０．０１
％で十分な養毛効果を有することが理解される。

爽施丘１　ローション以下の組成からなるローションを調製した。

重量％９５％エタノール　　　　　　　　　８０．０塩酸ニカ
ルジピン　　　　　　　　　０．０１ヒノキチオール　
　　　　　　　　　０．Ｏ１硬化ヒマシ油のエチレンオ
キシド（４０モル）付加物　　　　　　　０．　５精製水　　
　　　　　　　　　　　　１９．０香料及び色素　　　
　　　　　　　　適　微調製は以下のように行った。

９５％エタノールに塩酸ニカルジピン、ヒノキチオール
、硬化ヒマシ油のエチレンオキシド（４０モル）付加物
、香料及び色素を加えて攪拌溶解し、ついで精製水を加
えて透明液状のローションを得た。

見施■ユ　乳液以下の組成のＡ相とＢ相とから乳液を調製した。

（Ａ相）　　　　　　　　　　　　　　重量％鯨ロウ　
　　　　　　　　　　　　　　０．５セタノール　　　
　　　　　　　　　　２．０ワセリン　　　　　　　　
　　　　　５・　０スクワラン　　　　　　　　　　　
１０．０ポリオキシエチレン（１０モル）モノステアレー１−　　　　　　　　　２．０ソルビタ
ンモノオレエート　　　　　１．０塩酸ジルチアゼム　
　　　　　　　　０．　１（Ｂ相）グリセリン　　　　　　　　　　１Ｏ００精製水　　　
　　　　　　　　　　６９．０香料、色素及び防腐剤　
　　　　　　適　微調製は以下のように行った。

爽血■上旦　クリーム以下の組成のＡ相とＢ和からクリームを調製した。

（Ａ相）　　　　　　　　　　　　　　重量％流動パラ
フィン　　　　　　　　　　５．　０セトステアリルア
ルコール　　　　　５・　５ワセリン　　　　　　　　
　　　　　　５．５グリセリンモノステアレート　　　
　３．０ポリオキシエチレン（２０モル）２−オクチルドデシルエーテル　　３．０プロピルパラ
ベン　　　　　　　　　（）・　３（Ｂ相）ニフェジピン　　　　　　　　　　０．００１グリセリ
ン　　　　　　　　　　　７．０ジプロピレングリコー
ル　　　　　２０．０ポリエチレングリコール４０００
　　５．０へキサメタリン酸ナトリウム　　　０．００
５精製水　　　　　　　　　　　　　　適　微調製は以
下のようにして行った。

Ａ相を加熱溶解して７０°Ｃに爆つ。別にＢ相を加熱溶
解して７０℃に保つ。Ａ相中にＢ相を加えて攪拌し、得
られたエマルジョンを冷却してクリームを得た。

［発明の効果］本発明は以上説明したように構成されているので、以下
に記載されるような効果を奏する。

請求項１記載の発明によれば、養毛剤にカルモジュリン
阻害剤を配合したので、脱毛に密接に関係するカルシウ
ム−カルモジュリン依存性酵素の活性を押さえ、脱毛防
止、育毛を効果的に行うことができる。

請求項２記載の発明によれば、養毛剤にカルシウム拮抗
薬を配合したので、脱毛に密接に関係する細胞内の自由
カルシウムイオン濃度の増加を抑制し、脱毛防止、育毛
を効果的に行うことができる。

特許出願人　　株式会社　資生堂

Claims

【特許請求の範囲】

（１）カルモジュリン阻害作用を有する化合物から選ば
れた一種または二種以上の化合物を含むことを特徴とす
る養毛剤。
（２）カルシウム拮抗作用を有する化合物から選ばれた
一種または二種以上の化合物を含むことを特徴とする養
毛剤。