JPH01165526A

JPH01165526A - オーラノフィン坐剤

Info

Publication number: JPH01165526A
Application number: JP62324815A
Authority: JP
Inventors: Tsuneji Nagai; 永井　恒司
Original assignee: SMITH KLINE FUJISAWA KK
Current assignee: SMITH KLINE FUJISAWA KK
Priority date: 1987-12-21
Filing date: 1987-12-21
Publication date: 1989-06-29

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野本発明は、オーラノフィン平削に関し、さらに詳しくは
、オーラノフィンの吸収性を高め、がっ、消化管障害等
の副作用の発生を軽減したオーラノフィン平削に関する
。

発明の背景慢性間部リウマチ治療薬である（２，３，４．６−テト
ラ−０−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシ
ド−８）（トリエチルホスフィン）金、−船名オーラノ
フィン（以下、ＡＵＲと略す）は、従来、非ステロイド
性抗炎症剤により十分効果の得られなかっｆニリウマチ
患者に経口剤として適用されている。

デイ−・ティー・ウオルツら、ジ・アメリカン・ジャー
ナル・オブ・メディンン（Ｄ、Ｔ、　Ｗａｌｚｅｔ　ａ
ｌ、、　Ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　
ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（１９８３年１２月３０日）
の第１０１頁には、オーラノフィンが結腸よりも十二指
腸から多く吸収されることが記載されており、ＡＵＲ経
口剤は、ＡＵＲ坐剤平削吸収が良好であると考えられて
いる。しかしながら、ＡＵＲ経口剤の吸収率は、例えば
、ラット、イヌおよびヒトにおいて、それぞれ、投与ｍ
の２０％、１５〜２５％および１５〜３３％と低い。さ
らに、該経口剤は、発疹、そう痒、下痢、胃痛、嘔吐等
種々の副作用を引き起こし、その発現率は治療件数の約
４０％にものぼり、そのうち消化管障害は約２０％を占
めている。

本発明者は、前記オーラノフィン経口剤の問題や欠点に
鑑み、安定、かつ、吸収性に優れ、副作用の少ないオー
ラノフィン製剤を見出すべく種々検討する間に、オーラ
ノフィンを平削とすることにより所期の目的が達成され
ることを見出し、本発明を完成するに至った。

発明の開示本発明は、オーラノフィンを有効成分とすることを特徴
とする平削に関する。

本発明によれば経日安定性に優れ、かつ、ＡＵＲ経口剤
の約３〜４倍もの高い吸収率を有する消化管障害等の副
作用の軽減されたＡＵＲ坐剤平削られる。また、吸収率
の向上により１〜３力月後に効果の発現する遅効性のＡ
ＵＲＩＩ口剤と比較して早期（２〜４週間後）に効果の
発現が期待できるうえ、投与量や投与回数を減少させる
こともできるので経済的にも有利である。さらには、嘩
下能力の低下した老人等に対しても有効なＡｔＪＲ製剤
を堤供しうる。

つぎに本発明のオーラノフィン平削製剤の効果を示すた
めに以下の試験を行なった。

試験例ＩＡＵＲ坐剤平削定性ＡＵＲ坐剤平削製水溶性基剤としてマクロゴール（和光純薬工業（株）よ
り人手）、油性基剤としてライテップゾール（ミツバ貿
易（株）より人手）およびファーマゾール（太陽化学（
株）より人手）を用いて融解法により１％ＡＵＲ坐剤を
調平削た。すなわち、ＡＵＲ原末５００ｔｇに約５０℃
に加温融解した基剤を加え全量を５０ｇとする。ついで
、マクロゴールではＡＵＲが溶解した後、ライテップゾ
ールおよびフ７−マゾールではＡＵＲを超音波処理し均
一に分散させた後、長さ２６ｙ、底部直径７關、内容量
１村の平削成型器（エルベカ（Ｅ　ｒｗｅｋａ）社製）
に注入し、冷却固化させた。成型した平削を冷蔵庫内に
一夜保存したものを試料として用いた。使用した得られ
た各調製平割を室温にて保存し、１週間毎に４週間サン
プリングを行ない、ＡＵＲ含量を高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）により以下の方法にて測定した。

ＡＵＲ含量測定方法（ＨＰＬＣ法）ＡＵＲ坐剤平削をとり、正確に重量を量った後、メタノ
ール２０ｔＱを加えて約６０℃に加温して平削を溶解す
る。溶解後、冷凍庫で約２時間冷却し、冷時濾過する。

濾液を室温にもどした後、濾液２ｙ、（ｌを正確にとり
、メタノールを加えて正確に１０１とし試料溶液とする
。別に、ＡＵＲ原末約］５肩２を正確に量り、メタノー
ルを加えて正確に１００ｎ（ｌとし標準溶液とする。試
料溶液および標準溶液につきＨＰＬＣ（外部標準法）に
よりＡＵＲの含量測定を行ない、式：に基づいて平削中のＡＵＲの残存率を算出した。

用いたＨ　Ｐ　Ｌ　Ｃ装置および測定条件は以下の通り
である。

）［Ｐ　Ｌ　Ｃ装置ポンプ：日本ウォーターズ社製６０（ＩＯＡ型オートサ
ンプラー二日本ウォつターズ社製　　　ＷＩＳＰ　７１
０Ｂ型ディテクター　　二日本分光工業製ＵＶＩＤＥＣ１００−ＩＩＩ型インチグレーター二日本つォーターズ社製データ・モジ
ュール７３０型測定条件検出波長：　ＵＶ　２３０　ｎｍカラム：ヌクレオシル５０１ｓ　　４ｘ１５０　ｍｍ移
動相ニリン酸二水素ナトリウム（１−１００）：テトラ
ヒドロフラン：アセトニトリル（１２：５：３）流　　速：　ＡｔＪｒｔの保持時間が約６分になるよう
に調節する。

感　　度　：　０．１６　ＡＵＦＳ結果を第１表および第１〜３図に示す。

第１表室温にて保存した平削中のＡＵＲ残存率（％）第１表お
よび第１〜３図から明らかなように、マクロゴール６０
００：１５４０（混合比３ニア）と組合せた本発明のＡ
ＵＲ坐剤平削いてはＡｔＪＲが安定であるのに対し、マ
クロゴール４０００：１０００（混合比９６：４）と組
合せた場合、ＡＵＲの分解か著しく、４週間の室温保存
で約２％の分解が見られた。ライテップゾールでは、基
剤中に０Ｉ−（基が少なく不安定な医薬品に向いている
と言われろＩ４−５にＡＵＲの分解（４週間で約３％の
分解）が見られ、ＯＨ基が比較的多い）（−１５のほう
が若干安定（４週間で約２％の分解）であった。ファー
マゾールについてもライテップゾールと同様の傾向で、
Ｈ−５は４週間で約４％分解したのに対し、Ｈ−１５は
４週間で約１％の分解であった。

肉眼観察においても本発明の平削は表面に光沢があり強
度も十分であるが、マクロゴール４０００：１０００（
９６：４）と組合せて調製した平削は表面が湿潤してお
り、若干の変形も見られた。また、油性基剤と組合せた
ＡＵＲ坐剤平削いては、時間の経過とともに平削の色調
がビンクル赤色に変色した。

試験例２ＡＵＲの吸収率に及ぼす剤形の影響前記の安定性に優れたマクロゴール６０００：１５４０
（３ニア）と組合せたＡｔＪＲ坐剤を平削て、ＡＵＲの
体内吸収率に関して他の剤形との比較実験を行なった。

ＡＵＲ注射剤、平削およびカプセル剤の調製ＡＵＲ注射
剤はＡＵＲ原末１０ＪＩ９を正確に量り、マクロゴール
２００を加えて溶かし１　、　Ｏｙ、Ｑとしたものを使
用した（１％ＡＵＲ注射剤）。

ＡＵＲ坐剤平削平削の大きさを小さくするためにＡＵＲ
の含有率を１．５％とした。すなわち、マクロゴール６
０００：１５４０（３ニア）を約５０００に加温して溶
かし、ＡＵＲ原末３００１ｒ９に加えて溶かし全量を２
０９としたのち、平削成型器（エルベカ（Ｅ　ｒｗｅｋ
ａ）製）に注入し、冷却固化させた。

成型した平削は一晩冷蔵庫に放置したものを使用した（
１．５％ＡｔＪＲマクロゴール坐剤）。

Ａ平削カプセルはＡＵＲ原末を４号カプセルに充填した
ものを使用した（ＡＵＲカプセル剤）。

得られた各種製剤を用いて以下の実験を行ない、Ａ（Ｊ
Ｒの吸収率の比較を行なった。

ＡＵＲ注射剤、平削およびカプセル剤投与後の血中濃度
測定実験実験動物には、日本白色種雄性ウサギ（体重２゜６〜３
．４ｋｇ）−１３匹を使用した。

投与方法として、１％ＡＵＲ注射剤はウサギを２４時時
間音さ仕たのち、ＡＵＲとして２ｍｇ／ｋｇとなるよう
に右耳静脈から投与した。投与前および投与後一定時間
毎（０，２５，０，５、ｌ、２．４．８．２４．４８．
７２および１４４時間）に左耳静脈から１．０好採血し
、検体とした。

１．５％ＡＵＲ坐剤はウ平削を２４時間絶食させたのち
復位に固定し、平削をＡＵＲとして２次９／ｋｇとなる
ような大きさにカッターで切りウサギの肛門内に挿入し
た。平削の漏出を防ぐために生体用アロンアルファで肛
門口を封じた。投与前および投与後一定時間毎（０，５
、■、２．３．４．８．２４．４８．７２および１４４
時間）に耳静脈から１．０１採血し、検体とした。

ＡＵＲカプセル剤はウサギを２４時間絶食させたのち、
ＡＵＲとして２ｕ／に９となるようにカプセルに入れ、
経口的に投与した。投与前および投与後一定時間毎（２
，４，６，８，１０，１２，２１１，４８，７２および
１４４時間）に耳静脈から１ｏＲ（ｌ採血し、検体とし
た。

ついで検体中の全濃度を以下に示す方法にて測定した。

血中金（Ａｕ）０度の測定方法（原子吸光法）検体を５
０ｍＱのケルダールフラスコに入れ、これに混酸（水・
硫酸・過塩素酸・硝酸（１：１：４：１））１０ｍ１２
を加えて加熱し、試料を分解する。さらに加熱を続けて
、水、過塩素酸、硝酸を蒸発させ、ケルダールフラスコ
の上部に硫酸が凝縮するようになったら加熱を止める。

検液を放冷し、この液を１．２Ｎ−１−ＩＣ（トメチル
イソブチルケトン（以下、ＭＩＢＫと略す）溶液（注１
）２５ｉ（２を用いて５０ｉ１１！分液ロートに洗い込
む。さらにＭＩＢＫＳ順を正確に加え、２分間振盪し、
静置後２層が分離したら、ＭＩＢＫ層を試料溶液とする
。同様の方法で空試験溶液を作成する。また、ＡＵＲ各
種製剤投与前の血液１ｍＱを採取し、これに１　ｐｐｍ
Ａｕ−９ｔ溶液（注２　）　ｌ　ｍ（ｌまたは２酎を加
え、さらに混酸１０肩ρを加え、以下同様の方法で０　
、２　ｐｐｍＡｕ標準液または０．４ｐｐｍＡｕ標準液
を作成する。

（注１）１．２Ｎ−ＨＣＣ−ＭＩＢＫ＃ｔＬ：水４５０
ｍＱに塩酸５０ｍｇを加え、さらにＭＩＢＫ５０ｍＱを
加え、十分にかき混ぜてＭＩＢＫを飽和させる。

コノ液の水層を１．２Ｎ−ＨＣｌ２−ＭＩＢＫ溶液とす
る。

（注２）ｌｐｐｍ　Ａｕ−５ｔ溶液：原子吸光測定用全
標準液（１０００ｒｒｐｍ　：和光純薬製）５好に水を
加えて正確に５０ｍＱとする。この液Ｌｍ１２を正確に
量り、水を加えて正確に１００ｍＱとし、この液をｌｐ
ｐｍＡｕ−９ｔ溶液とする。

原子吸光法の測定条件は以下の通りである。

試料原子化部：グラファイト炉原子化法（フレームレス
式）光源部：金（Ａｕ）中空陰極ランプ波長：２４２．８ｎｍスリット：１．３ｎｍグラファイト炉：カップ型キュベツトグラファイト炉の加熱プログラム乾燥；０〜１２０°Ｃ３０秒灰化：　１２０〜８００°Ｃ６０秒原子化：　’２４００℃　２秒クリーニング：　２９００℃　３秒試料溶液（Ｔ）、標準溶液（Ｓ）、空試験液（Ｂ）およ
びＭＩＢＫ（Ｍ）のｌＯμＱをマイクロピペットを用い
て量り、吸光度ＡＴ、Ａｓ５ＡｓおよびＡＭを測定する
。吸光度ＡＴかＡｓよりも大きいときは試料溶液をＭＩ
ＢＫで希釈し、試料溶液の希釈液（Ｔ１）について吸光
度ＡＴ、を測定する。次式により、試料中の金（Ａｕ）
含量を求めろ。

試料溶液を希釈しない場合：金（Ａｕ）含ｆｆ１（μ９／＊Ｑ）＝（ＡＴ−ＡＢ）＋
（Ａｓ−ＡＭ）試料溶液を希釈した場合；金（Ａｕ）含量（μｇ／＊１２）＝（ＡＴ、−ＡＢ　Ｉ
）＋（Ａｓ−ＡＭ）ＸＫ（希釈係数）ＡＵＲ坐剤平削射剤およびカプセル剤の吸収率の比較ＡＵＲ各剤各側に得られた血中全濃度曲線より、生物学
的利用能（Ｂ　１ｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ：　Ｂ　
Ａ）パラメータ：　Ｔｍａｘ（最高血中濃度に達する時
間）、Ｃｍａｘ（最高血中濃度）およびＡ　Ｕ　Ｃｏ＝
＋４４Ｃ曲線下面積）を求め、ΔＵｒ（注射剤・平削お
よびカプセル剤の吸収率を算出した。結果を第２〜５表
および第、１〜ＩＯ図に示す。

また、ＡＵＲ各剤各側投与したときに得られた血中全濃
度曲線から、１４４時間以降の血中濃度を指数関数によ
り外挿し、そのときのＴ　、／２（消失半減期）、Ａ　
ＬＩ　Ｇ　ｏ−■および吸収率を算出した。

結果を第６表に示す。

第２表１％ＡＵＲ注射剤静注投与後のウサギの血中全濃度第３表１．５％ＡＵＲ坐剤直腸平削後のウサギの血中全濃度第４表ＡＵＲカプセル経口投与後のウサギの血中全濃度第５表静注、直腸および経口投与後のウサギのＡＵＲの生物学
的利用能パラメータ各位は３匹のウサギの平均値を示す。

第６表静注、直腸および経口投与後のウサギのＡＵＲのモーメ
ント解析各値は３匹のウサギの平均値を示す。

第２〜５表および第４〜ｌＯ図から明らかなように、Ａ
ＵＲ注射剤２１１９７に９をウサギに静注した場合のＡ
　Ｕ　Ｃｏ＝＋４４は２１２．８２（３９４，１４〜２
３２．２６）で、投与から１５分後の血中金濃度は６．
７６ｐｐｍ　（６，３４〜７．２９ｐｐｍ）で以下暫時
減少し、２４時間後より一次的に減少し、血中からの金
の消失半減期（Ｔ、／１）は４３．３時間となった。一
方、１．５％ＡＵＲマクロゴール坐剤２肩平削に９をウ
サギに直腸投与した場合、Ｔ　ｍａｘは投与から約１時
間後に得られ、ＡｔＪＲ注射剤同様２４時間以後は一次
的に減少し、Ｔ、／２は４３．１時間となった。このと
きのＣｍａｘは全濃度として３゜００ｐｐｍ（２，５５
〜３．４１ｐｐｍ）であった。また、Ａ　Ｕ　Ｃｏ→ｌ
　４４は、１１５．３９（９７，２６〜１４５．７７）
となった。これはＡＵＲ注射剤と比較すると、その吸収
率は５４．２％であった。また、経口的にＡ　Ｕ　Ｒ２
Ｍ９／に９をウサギに投与した場合、ＡＵＲの吸収は著
しく遅く、Ｔ　ｍａｘは投与から１２〜２４時間後に得
られ、他のＡＵＲ剤形同形同様４時間以降は一次的に減
少したが、Ｔ１／２は、１８４．２時間（７，７日）と
かなり長くなった。このときのＣｍａｘは全濃度として
０．２９ｐｐｍ（０゜２４〜０　、３４　ｐｐｍ）と低
かった。ＡＵＣＯ−，４，は２８．１０（２２，７４〜
３４．７０）で、ＡｔＪＲ注射剤と比較すると、その吸
収率は１３．２％であった。

したがって、平削は経口剤に比べて約４倍の吸収率を示
した。

第６表から明らかなように、ＡｔＪＲ各剤形各側中濃度
曲線から、１４４時間以降の血中ａ変を指数関数により
外挿したとき、ＡＵＲ注射剤、平削およびカプセル剤の
Ａ　Ｕ　Ｃｏ→■はそれぞれ２６３．３．１４２．２お
よび４４．４となり、注射剤に対する吸収率は平削で５
４．０％、カプセル剤で１６．９％で、平削は経口剤に
比べて約３倍の吸収率を示した。

かくして、本発明の平削に用いるＡＵＲは、ヒトの抗関
節炎薬として有用な金を含有する有機金属化合物であり
、商業的に入手できるかまたは公知の方法により常法に
て製造できる。

基剤としては、公知の水溶性基剤および油性基剤が用い
られるが、特にマクロゴール６０００およびマクロゴー
ル１５４０の混合物が８好ましく、その混合比は３；７
が好ましい。

本発明の平削には、さらに平削に通常用いられる他の成
分、例えば、安定剤、保存剤、芳呑剤などを必要に応じ
て用いることができ、公知の方法により常法に従って製
造できる。

投与量は、投与対象の体重、症状の程度などによって適
宜選択できるが、通常、成人１日当り、オーラノフィン
として３ＩＩＩｇを１〜２回投与する。

本発明の平削により効果的に治療できる疾害には慢性関
節リウマチが挙げられるか、喘息の薬効が追加された場
合には、小児喘息等にも適用が可能である。

寒婁鯉つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例Ｉ成分　　　　　　重量（ａｇ）オーラノフィン　　　　　　　　　　　５００マクロゴ
ール６０００　　　　　　１５０００マクロゴール１５
４０　　　　　　３５０００実施例２成分　　　　　　重量（ｕｇ）オーラノフィン　　　　　　　　　　　　３００マクロ
ゴール６０００　　　　　　　６０００マクロゴール１
５４０　　　　　　１４０００

【図面の簡単な説明】

第１図は室温における１％ＡＵＲ−マクロゴール坐剤の
安平削を示すグラフ、第２図は室温におけるＩ％ＡＵＲ
−ライテップゾール平削の安定性を示すグラフ、第３図
は室温におけろ１％Ａ　Ｕ　ｒｔ−ファーマゾール平削
の安定性を示すグラフ、第４図は１％ＡＵＲ注射剤静注
射剤静注投与率の血中金濃度の経時的片対数プロット、
第５図は１％ＡＵＲ注射剤静注射剤静注投与率最小二乗
法によるウサギの経時的血中全濃度曲線を示すグラフ、
第６図は１．５％ＡｔＪＲ坐剤直腸投平削のウサギの血
中金濃度の経時的片対数プロット、第７図は１．５％Ａ
ＵＲ坐剤直腸平削後の非線形最小二乗法によるウサギの
経時的血中全濃度曲線を示すグラフ、第８図はＡＵＲカ
プセル経口投与後のウサギの血中金濃度の経時的片対数
プロット、第９図はＡＵＲカプセル経口投与後の非線形
最小二乗法によろウサギの経時的血中全濃度曲線を示す
グラフおよび第１０図はＡＵＲ静注、直腸および経口投
与後のウサギの血中金濃度の比較を示すグラフ（各点は
３匹のウサギの平均値を示す）である。特許出願人　スミスクライン・藤沢株式会社　　　　図
式　理　人　弁理上前　山　葆ほか１名　　　寸城血中金！膚　（ＰＰｍ　）ｘＸ誉− 加、申／＆遥／ｆ（ＰＰｍ）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）オーラノフィンを有効成分とすることを特徴とす
る坐剤。