JPH01163181A - マイクロライド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規か抗生物質およびその製法に関するもの
である。

英国特許明細書Ａ２１６６４３６Ａは、新規なストレプ
トミセス苗種の層性生産物から単離することのできる抗
生物質５５４１の製造を記載している。

本発明者等は、抗生物質５５４１の化学的変形によって
製造することのできる他の群の化合物を見出した。本発
明のこの新規な化合物は、抗生物質としての活性を有し
そして（または）他の活性化合物の製造における中間体
として有用である。

このように、−見地においては、本発明は、の化合物お
よびその塩を提供する。

上記式中、Ｒ１“はメチル、エチルまたはインプロピル
基を示し、Ｒ２は酸素または硫黄原子によシ中断されて
いるＣ２−７アルキル基または了り−ル、アリールＣ７
−２アルキルまたはへテロアリールＣ１−７アルキル基
を示し、ＯＲ５はヒドロキシル基または２５個までの炭
素原子を有する置換されたヒドロキシル基であシそして
基−ＮＯＲ２はＥ配置にある。

式（１１の化合物中の基または基の一部としてのアリー
ルは、場合によっては１またはそれ以上のニトロ、ハロ
ゲン、アルコキシｔ　？、、　バフルキル基によって置
換されていてもよいフェニルを意味する。

Ｂ２の定義におけるヘテロアリールＣ１−７アルキル基
のへテロアリール部分は、酸素、窒素および硫黄から選
択された１ｔたはそれ以上の異種原子を含有する不飽和
の５−または６−員の単環式環である。

式（１１の化合物が中間体として使用される場合は、Ｏ
Ｒ３はしばしば保護されたヒドロキシ基であシそして発
明は特にこのような保護された化合物を包含する。

式＋１１の化合物中の基０静が置換されたヒドロキシル
基である場合は、それは、アシルオキシ基〔例えば式−
０ＣＯＲ４、−０ＣＯ２Ｒ４または一〇Ｃ３ＯＲ４（式
中、Ｂ４は脂肪族、芳香脂肪族または芳香族基例えばア
ルキル、アルケニル、アルキニル。

シクロアルキル、アルアルキルまたはアリール基である
）の基〕、ホルミルオキシ基、基−０Ｒ５（式中、Ｒ５
はＲ４に対して前述した通シである）、基−ｏｓｏ２Ｒ
６（式中Ｒ６はｃ、−４アルキルまたはＣ６−１０アリ
ール基である）、シリルオキシ基、環状または非環状ア
セタールオキシ基、基ＯＣＯ（ＣＨ２）ゎＣ０２Ｒ７（
式中、Ｂ７は水素原子または上記Ｒ４に対して定義した
ような基であ）そしてｎは０．１または２を示す）また
は基０ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞ
れ独立して水素原子またはｃ、−４アルキル基例えばメ
チルを示す）を示すことができる。

Ｂ４−ｉたはＲ５がアルキル基である場合は、それらは
例えばＣ１−８アルキル基例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ｆチル、１−ブチル、ｔ
−ブチルまたはｎ−ヘプチルであることができそしてア
ルキル基はまた置換されていてもよい。−が置換された
アルキル基である場合は、それは例えば１個またはそれ
以上例えば２または３個のハロゲン原子（例えば塩素ま
たは臭素原子）、またはカル？キシ、Ｃ１−４アルコキ
シ（例えばメトキシ、エトキシ）、フェノキシまたはシ
リルオキシ基によって置換され得る。Ｒ５が置換された
アルキル基である場合は、それはシクロアルキル例えば
シクロプロピル基によって置換され得る。

Ｒ４ｔたはＲ５がアルケニルまたはアルキニル基である
場合は、これらは例えばＣ２−８フルケニル例えばアリ
ルまたはＣ２−８アルキニル基であることができる。

Ｒ４またはＲ５がシクロアルキル基である場合は、それ
らは例えばＣ３−７シクロアルキル例えばシクロペンチ
ル基のようなＣ５−１２シクロアルキルであることがで
きる。

Ｒ４またはＲ５がアルアルキル基である場合は、それら
は好適にはアルキル部分中に１〜６個の炭素原子を有し
そして了り−ル基は炭素環式基または複素環式基であっ
てそして好適には４〜１５個の炭素原子を含有している
例えばフェニルである。このような基の例は、フェンＣ
１−６アルキル例えばベンジル基を包含する。

Ｂ４またはＲ５がアリール基である場合は、それらは炭
素環式基または複素環式基であってそして好適には４〜
１５個の炭素原子を有しているそして例えばそれらはフ
ェニル基である。

−０Ｒ３が基−０８０２Ｆ１６である場合は、それは例
えハメチルスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ基であることができる。

−０Ｒ５が環状アセタールオキシ基を示す場合は、それ
は、例えば５〜７環員を有しそして例えばテトラヒＰロ
ピラニルオキシ基であることができる。

一〇Ｂ５がシリルオキシ基を示しまたＦｉＲ４がシリル
オキシ置換分を含有する場合は、シリル基はアルキル、
アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、アルアルキ
ル、アリールおよびアリールオキシ基から選択した同じ
または異なる３個の基を有することができる。このよう
な基は、Ｒ４に対して前述した通りであることができそ
しテ特にメチル、ｔ−ブチルおよびフェニル基を包含す
る。このようなシリルオキシ基の特定の例は、トリメチ
ルシリルオキシおよびｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
である。

ＯＲ”が基０ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７を示す場合は
、それは例えば０ＣＯＣＯ２Ｒ７または０ＣＯＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＯ２Ｒ７（式中、Ｒ７は水素原子またはＣ４−４
アルキル（例えばメチルまたはエチル）基を示す）であ
る。

酸性基を含有する式＋１１の化合物を使用して形成でき
る塩は、塩基との塩例えばナトリウムおよびカリウム塩
のようなアルカリ金属塩を包含する。

式＋１１の化合物において、基Ｒ１は好適にはインプロ
ピル基である。

式（Ｉｌの化合物中のＲ２が酸素または硫黄原子によ°
つて中断されているＣ２−７アルキル基である場合は、
それは例えばＣ１−６アルコキシメチルまたはＣ１−６
アルキルチオメチル基であることができそして好適には
メトキシメチルである。

Ｒ２がアリール基である場合は、それは例えばフェニル
である。

Ｒ２がアリールＣｌ−７アルキル基である場合は、それ
は例えばアリールメチル基でありそして好適てはベンジ
ルまたはｐ−ニトロベンジル基である。

Ｒ２がヘテロアリールＣ１−７アルキル基である場合は
、それは例えばヘテロアリールメチル基でありそして好
適にはピリジルメチル例えば４−ピリノルメチル基また
はよシ好適には２−チエニルメチル基である。

式（１）の化合物において、基ＯＲ５は好適にはメトキ
シカル？ニルオキシまたは特にアセトキシまたはヒドロ
キシ基でおる。一般に、ＯＲ３がヒドロキシ基である式
＋１１の化合物が特に好適である。

式（１１の化合物において　Ｂ２は好適にはメトキシメ
チル、ベンジル、ｐ−ニトロペンジルマタハチェニルメ
チルテアル。Ｒ２がｐ−ニトロベンジル基である式（１
）の化合物が、特に好適である。

本発明の重要な化合物は、′Ｂ１がインプロピル基であ
り　Ｂ２がｐ−ニトロベンジル基であシそしてＯＲ５が
ヒドロキシ、アセトキシまたはメトキシカルボニルオキ
シ基である式＋１１の化合物である。

本発明の特に重要な活性な化合物は、Ｒ１がイソプロピ
ル基であシ、Ｒ２がｐ−ニトロベンジル基でアシそして
ＯＲ５がヒドロキシル基である式ｆＩｌの化合物である
。

前述したように、本発明の化合物は抗生物質としておよ
び（オたけ）他の活性な化合物の製造における中間体と
して使用することができる。

本発明の化合物を中間体として使用する場合は一０Ｂ５
基は保膵されたヒドロキシ基であることができる。理解
されるであろうように、このような基は、他の部位の反
応を避けるために最小の付加的な官能性を有していなけ
ればならずそしてそれからヒドロキシル基を選択的に再
生することが可能であるようなものでなければならない
。保護されたヒドロキシル基の例は、公知でありそして
例えばチオドラＷ、グリーンによって１有機合成におけ
る保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　
Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　）”（１９８１
年、ニューヨーク、ウイレーインターサイエンス）およ
びＪ、Ｆ。

Ｗ、マツクオミーによって６有機化学における保訝基（
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　”（１９７５年、ロ
ンドン、プレナムプレス）に記載されている。ＯＲ５保
護されたとドロキシ基の例は、フェノキシアセトキシ、
シリルオキシアセトキシ（例えばトリメチルシリルオキ
シアセトキシおよびｔ−ブチルジメチルシリルオキシア
セトキシ）およびトリメチルシリルオキシおよびｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシのようなシリルオキシを包含
する。このような基を含有する本発明の化合物は、主と
して中間体として使用される。アセトキシのような他の
基は、また、最終活性化合物に存在するけれども、保護
されたヒドロキシル基として役立つことができる。

本発明の化合物は、抗生物質としての活性度例えば線虫
に対する駆虫活性そして特に抗外部寄生虫活性および抗
外部寄生虫活性を有している。

それ故に、本発明の化合物は、内部寄生虫および（また
は）外部寄生虫感染にかかった動物およびヒトの治療に
使用される。

外部寄生虫および内部寄生虫は、ヒトおよび種々な動物
に感染しそして特に豚、羊、牛、山羊および家禽（例え
ばにわとシおよび七面鳥）、馬、５さぎ、孤島、かごの
鳥のような飼育動物および犬、猫、モルモット、エジプ
ト産野ネズミおよびハムスターのような家庭内勤物に流
行している。貧血、栄養不良および体重損失を招く家畜
類の寄生虫感染は、世界を通じての経済的損失の大きな
原因である。

このような動物および（または）ヒトに感染する内部寄
生虫の属の例は、アンシロストマ（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏ
ｍａ　）、アスカリジア（Ａｓｃａｒｉｄｉａ　）、ア
スカリス（Ａｓｃａｒｉｓ　）、アスピクラリス（Ａｓ
ｐｉｃｕｌａｒｉｓ）、プルギア（Ｂｒｕｇｉａ　）、
プノストマム（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ　）、カビラリア
（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ　）、チャペルチア（Ｃｈａｂ
ｅｒ−ｔｉａ　）、クーペリア（Ｃｏｏｐｅｒｉａ　）
、ジクチオカウルス（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ　）、
ノロフイラリア（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ　）、ドラク
ンキュルス（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ　）、エンテロピ
ウス（Ｅｍｔｅｒｏｂｉｕｓ　）、ハエモンチュス（Ｈ
ａｅｍｏｎｃｈｕｓ　）、ヘテラキス（Ｈｅｔｅｒａｋ
ｉｓ　）、ロア（Ｌｏａ　）、ネカトール（Ｎｅｃａｔ
ｏｒ　）、ネマトジルス（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ　）
、ネマトスピロイデス（Ｎｅｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅ
ｓ、）　（へりゴモソイデス（Ｈｅｌｉｇｏｍｏｓｏｉ
ｄｅｓ　）　）　、ニポストロンギルス（Ｎｉｐｐｏｓ
ｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　）、オエソファコ９ストマム（ｏ
ｅｓＯｐｈａｇＯ８ｔＯｍｕｍ　）、オンコセルカ（０
ｎｃｈｏｃｅｒｃａ　）、オステルタ・シア（Ｏｓｔｅ
ｒｔａｇｉａ　）、オキシラリス（０ｘｙｕｒｉｓ　）
、Ａラスカリス（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ　）、ストロン
ギルス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　）　、ストロンギルス
デス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ　）、シフアジア（
５ｙｐｈａｃｉａ　）、トキアスカリス（Ｔｏｘａｓｃ
ａｒｉｓ　）、トキソカラ（Ｔｏｘｏ−ｃａｒａ　）、
トリコネマ（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ　）、トリコストロ
ンギルス（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　）、ト
リチネラ（Ｔｒｉ−ｃｈｉｎｅｌｌａ　）、トリチュリ
ス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ　）、トリオドントホラス（Ｔ
ｒｉｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｕｓ　）、ランシナリア（Ｕ
ｎｃｉｎａｒｉａ　）およびウチレリア（Ｗｕｃｈｅｒ
ｅｒｉａ　）である。

動物および（または）ヒトに感染する外部寄生虫の例は
、刺し昆虫、アオバエ、ノミ、シラミ、ダニ（ｍｉｔｅ
ｓ）　、吸う昆虫、ダニ（ｔｉｃｋｓ　）および他の双
翅虫のよ５な節足外部寄生虫である。

動物および（または）ヒトに感染するこのような外部寄
生虫の属の例は、アンピロマ（Ａｍｂｙ−１ｏｍｍａ　
）、デーフィルス（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ　）、チョリオ
ゾテス（Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ　）、クリホアー（Ｃｕ
１ｌｉｐｈｏｒｅ　）、デモデツクス（Ｄｅｍｏｄｅｘ
　）、ダマリニア（Ｄａｍａｌｉｎｉａ）、デルマドピ
ア（Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ　）　、がステロフィルス（
Ｇａ５ｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ　）、ハエマドビア（Ｈａ
ｅｍａｔｏｂｉａ　）、ハエマトピヌス（Ｈａｅｍａ切
ｐｉｎｕｓ　）、ノーエモフイサリス（Ｈａｅｍｏｐｈ
ｙｓａｌｉｓ　）、ハイアロマ（Ｈｙａｌｏｍｍａ　）
、ハイポデルマ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ　）、イキンデス
（Ｉｘｃｄｅｓ　）、リノグナチュス（Ｌｉｎｏｇｎａ
ｔｈｕｓ　）、ルシリア（Ｌｕｃｉｌｉａχメロファグ
ス（Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ　）、オエストルス（Ｃ１ｅ
ｓ−ｔｒｕｓ　）、オトビウス（０ｔｏｂｉｕｓ　）、
オトデクテス（０ｔｏｄｅｃｔｅｓ　）、プソレルゲー
テス（Ｐｓｏｒｅｒｇａｔｅｓ　）、プソロプテス（Ｐ
ｓｏｒｏｐｔｅｓ　）、リピセアルス（Ｐｈ１ｐｉｃｅ
ｐｈａ、ｌｕｓ　）、サルコプテス（５ａｒｃＯｐｔｅ
ｓ　）、ストモキシス（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ　）およびタ
パヌス（Ｔａｂａｎｕｓ　）である。

本発明の化合物は、広範囲の内部寄生虫および外部寄生
虫に対して試験管内および生体内において有効であるこ
とが判った。本発明の化合物の抗生物質としての活性は
、例えば、自由に生活している線虫例えばカエノルハビ
ジチスエレガンス（Ｃａｅｎｏｒｈａｂｉｄｉｔｉｓ　
ｅｌｅｇａｎｓ　）に対する活性によって証明される。

特に、本発明者等は、本発明の化合物はネマトスビロイ
デス　ジュビウス（Ｎｅｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓ　
ｄｕｂｉｕｓ　）のような寄生線虫に対して生体内で活
性であるということを知った。

本発明の化合物は、また、例えばキャンシダアルビカン
ス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ　）およびキャ
ンシダゲラブラタ（Ｃａｎｄｉｃ３ａ　ｇｌａｂｒａｔ
ａ　）のようなキャンシダ菌種の株およびサツカロミセ
ス　カールスベルゲンシス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅ
ｓ　ｃａｒｌｓｂｅｒｇｅｎｓｉｓ　）のような酵母に
対する抗カビ剤として使用される。

本発明の化合物は、また、農業、園芸、林業、公衆衛生
および貯蔵品における昆虫、ダニおよび線虫を攻撃する
のに使用される。穀類（例えば小麦、大麦、トウモロコ
シおよび米）、綿、煙草、植物（例えば大豆）、果物（
例えばリンゴ、ブドウおよび柑橘類）、ならびに根作物
（例えばテンサイ、馬鈴薯）を包含する植物作物および
土壌の害虫も有用に処理することができる。

このような害虫の特定の例は、アフイス　ファパエ（Ａ
ｐｈｉｓ　ｆａｂａｓ　）、アウラコルサムサーキュム
フレキシウム（Ａｕｌａｃｏｒｔｈｕｍ　ｃｉｒｃｕｍ
ｆｌｅｘｕｍ　）　、？イザス　／ｅ−シカエ（Ｍｙｚ
ｕｓ　ｐｅｒｓｉｃａｅ　）　、ネホテテツクスシンク
チセプス（Ｎｅｐｈｏｔｅｔｔｉｘ　ｃｉｎｃｔｉｃｅ
ｐｓ　）、ニルパルパタ　ルゲンス（Ｎｉ１ｐａｒｖａ
ｔａ　ｌｕｇｅｎｓ　）、パノニチュスウルミ（Ｐａｎ
ｏｎｙｃｈｕｓ　ｕｌｍｉ　）、ホロＰンヒュムリ（Ｐ
ｈｏｒｏｄｏｎ　ｈｕｍｕｌｉ　）、フイロコプトルタ
　オレイゴラ（Ｐｈｙｌｌｏｃｏｐｔｒｕｔａ　ｏｌｅ
ｉｖｏｒａ　）、テトラニチュス　ウルチカエ（Ｔｅｔ
ｒａｎｙｃｈｕｓ　ｕｒｔｉｃａｅ　）およびトリアレ
ウロイデス（Ｔｒｉａｌｅｕｒｏｉｄｅｓ）ＰＡの害虫
のような果物ダニおよびアブラムシ、アフエレンコイデ
ス（Ａｐｈｅｌｅｎｃｏｉｄｅｓ　）、グロゴデラ（Ｇ
ｌｏｂｏｄｅｒａ　）、ヘテロテラ（Ｈｅｔｅｒｏｄｅ
ｒａ　）、メロイドギン（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎａ　）
およびパナグレルス（Ｐａｎａｇｒｅｌｌｕｓ　）属の
線虫のような線虫、ヘリオチス（Ｈｅ１ｉｏｔｈｉａ　
）、プルテラ（Ｐｌｕｔｅｌｌａ　）およびスポドプテ
ラ（５ｐｏｄｏｐｔｅｒａ　）のような鱗翅類の昆虫、
アントノムス　グランジス（Ａｎｔｈｏｎｏｍｕｓ　ｇ
ｒａｎｄｉｓ　）およびシトフィルス　グラナリウス（
Ｓｉｔｏｐｈｉｌｕｓｇｒａｎａｒｉｕｓ　）のような
コクゾウムシ、トリポリウム　カスタニウム（Ｔｒｉｂ
ｏｌｉｕｍ　ｃａｓｔ、ａｎｅｕｍ　）のような穀粉甲
虫、ムスカ　Ｐメスチカ（Ｍｕｓｃａ　ｄｏｍｅｓｔｉ
ｃａ）のようなハエ、火アリ（ｆｉｒｅ　ａｎｔｓ　）
、リーフマイナー（１ｅａｆ　ｍ１ｎｅｒｓ　）、ビア
ープシラム（Ｐｅａｒｐｓｙｌｌａ　）、スリラプス　
タパシ（Ｔｈｒｉｐｓ　ｔａｂａｃｉ　）、ブラテラ　
ゲルマニ力（Ｂｌａｔｅｌｌａ　ｇｅｒｍａｎｉｃａ　
）およびペリプラネタ　アメリカナ（Ｐｓｒｉｐｌａｎ
ｅｔａ　ａｍｅｒｉ−ｃａｎａ　）のよう々アブラムシ
およびアエデスアエギプチ（Ａｅｄｅｓ　ａｅｇｙｐｔ
ｉ　）のような蚊である。

それ故に、本発明によれば、抗生物質として使用できる
前述したような式ｔｌｌの化合物が提供される。特に、
化合物は、内部寄生虫、外部寄生虫および（またＶｉ）
カビ感染にかかった動物およびヒトの治療におよび昆虫
、ダニおよび線虫害虫を攻撃するための殺虫剤として農
業、園芸または林業に使用することができる。化合物は
、また、一般に、他の環境例えば貯蔵所、建物または他
の公衆の場所または害虫の場所における害虫を攻撃また
は抑制するための殺虫剤として使用することができる。

一般に、化合物は、宿主（動物またはヒトまたは植物ま
たは野菜）またはその場所にまたは害虫それ自体に適用
することができる。

本発明の化合物は、家畜またはヒトの医薬として使用す
るために何れかの在来の方法で投与するために処方する
ことができる。そしてそれ故に、本発明はその範囲に家
畜またはヒトの医薬に使用するのに適した本発明の化合
物を含有する薬学的組成物を包含する。このような組成
物は、１またはそれ以上の適当な担体または賦形剤の助
けによって在来の方法で使用のために与えることができ
る。本発明の組成物は、特に非経口的（乳腺内投与を包
含する）、経口的、直腸的、局処的、移植用、眼用、鼻
用または性尿器用使用のために処方した形態のものを包
含する。

本発明の化合物は、注射によって家畜またはヒトの医薬
として使用するために処方することができそしてもし必
要ならば保存剤を添加したアンプルまたは他の単位−投
与容器または多数回−投与容器中の単位投与形態で与え
ることができる。注射用の組成物は、油性または水性ベ
ヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液の形態にあシそし
て懸濁剤、安定剤、可溶化剤および（または）分散剤の
ような処方剤を含有することができる。このようにする
代シに、活性成分は、使用前に適当なベヒクル例えば滅
菌された発熱性物質を含有してい彦い水で再構成できる
滅菌された粉末形態にあることができる。油性ベヒクル
は、多価アルコールおよびそれらのエステル例えばグリ
セロールエステル、脂肪酸、植物油例えば落花生油、ま
たは綿実油、鉱物油例えば液状パラフィンおよびオレイ
ン酸エチルおよび他の同様な化合物を包含する。プロピ
レングリコールのような他のベヒクルもまた使用するこ
とができる。

家畜の医薬用の組成物は、また、長時間作用するまたは
急速に放出する基剤中の乳腺内裂剤として処方すること
もできそして場合によっては濃化剤または懸濁剤例えば
軟質または硬質パラフィン、みつろう、１２−ヒドロキ
システアリン、水素添加とマシ油、ステアリン酸アルミ
ニウムまたはモノステアリン酸グリセリルを含有する水
性または油性ベヒクル中の滅菌された溶液または懸濁液
であることができる。在来の非イオン性、陽イオン性ま
たは陰イオン性表面活性剤を、組成物中に単独でまたは
組み合せて使用することができる。

本発明の化合物は、また、例えば場合によっては香味剤
および着色剤と一緒にした溶液、シロップまたは懸濁液
、または使用前に水または他の適当なベヒクルで再構成
される乾燥粉末の形態の経口投与に適した形態で家畜ま
たはヒトに使用するために与えることもできる。錠剤、
カプセル、ロゼンノ、ピル、大丸薬（ｂｏｌｕｓ）、粉
末、ペースト、顆粒、ブレラ）　（ｂｕｌｌｅｔ）また
はプレミックス展剤のような固体組成物もまた使用する
ことができる。経口的使用のための固体および液状組成
物は、当該技術においてよく知られている方法によって
製造することができる。このような組成物は、また、固
体または液状形態の１′−またはそれ以上の薬学的に許
容し得る担体および賦形剤を含有することができる。

固体の使用形態に使用される適当な薬学的に許容し得る
担体の例は、結合剤（例えば予備ゲル化したトウモロコ
シ澱粉、ポリビニルピロＩ７　）４ンマタハヒドロキシ
プロビルメチルセルロース）、充填剤（例えばラクトー
ス、微小結晶性セルロースまたは燐酸カルシウム）、滑
沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、メルクまたは
シリカ）、崩壊剤（例えば馬鈴薯澱粉またはナトリウム
スターチグリコレート）または湿潤剤（例えば硫酸ラウ
リルナトリウム）を包含する。錠剤は、当該技術におい
てよく知られている方法によって被疑することができる
。

液状使用形態に使用される適当な薬学的に許容し得るム
加剤の例は、懸濁剤（例えばンルビトールシロップ、メ
チルセルロースまたハ水素溢加可食脂肪）、乳化剤（例
えばレシチンまたはアラビアコ９ム）、非水性ベヒクル
（例えばアーモンド油、油状エステルまたはエチルアル
コール）および保存剤（例えばメチルまたはプロピルｐ
−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）、安定化
剤および可溶化剤を包含する。

経口投与用のペーストは、当該技術においてよく知られ
ている方法によって処方することができる。ペースト処
方に対して使用される適当な薬学的に許容し得る添加剤
の例は、懸濁剤またはゲル化剤例えばジステアリン酸ア
ルミニウムまたは水素添加ヒマシ油、分散剤例えばポリ
ソルベート、非水性ベヒクル例えば落花生油または油性
エステル、安定剤および可溶化剤を包含する。本発明の
化合物は、また、例えば毎日の動物飼料または飲料水の
一部として動物の毎日の固体または液体の摂取食物に化
合物を混入することによって家畜医薬として投与するこ
ともできる。

本発明の化合物は、また、薬学的に許容し得る担体普た
は賦形剤と一緒にした活件成分の溶液、懸濁液または分
散液のような液状水薬の形態で家畜医薬として経口的に
投４することもできる。

本発明の化合物は、また、例えば家畜またはヒトの医薬
に使用される在来の全開の基剤を含有する全開としてま
たは例えば在来のペッサリー基剤を含有するペッサリー
として処方することもできる。

本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ローション、ジャ
ンプ、粉末、ペッサリー、噴霧剤、浸液、エアゾル滴下
剤（例えば点眼剤または点鼻剤）またはボアーオン（ｐ
ｏｕｒ−ｏｎ　）として家畜およびヒトの医薬に使用さ
れる局処投与用に処方することができる。軟膏およびク
リームは、例えば適当な濃化剤および（または）ゲル化
剤を添加して水性または油性基剤を使用して処方するこ
とができる。眼に投与するための軟膏は、滅菌された成
分を使用して滅菌した方法で製造することができる。ポ
アーオンは、例えば、場合によっては処方剤例えば安定
剤および可溶化剤とともに有機溶剤を含有する油中で家
畜に使用するために処方することができる。

ローションは、水性または油性基剤を使用して処方する
ことができそして一般にまた１またはそれ以上の乳化剤
、安定剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤または着色剤を含有
する。

粉末は、何れかの適当な粉末基剤の助けによって形成す
ることができる。滴下剤は、１またはそれ以上の分散剤
、安定剤、可溶化剤または懸濁剤を含有する水性または
非水性基剤を使用して処方することができる。これらは
、また、保存剤を含有することができる。

吸入による周毛投与に対しては、本発明の化合物は、エ
アゾルスプレーまたは吹込み剤の形態で家畜またはヒト
の医薬として使用することができる。

本発明の化合物は、他の薬学的に活性な成分と組み合せ
て投与することができる。

家畜およびヒトの医薬に使用される本発明の化合物の全
体の１日当シの使用量は、体重ｊ　ｋｇ当クシ１〜２０
００ｋｆ好適は５０〜１０００μｔ／ｋｇであシそして
これらの量は例えば１日轟シ１〜４回に分割して投与す
ることができる。

本発明の化合物は園芸または農業の使用のために何れか
の在来の方法で処方することができそしてそれ故（二本
発明はその範囲に園芸または農業の使用に適した本発明
の化合物を含有する組成物を包含する。このような処方
は、乾燥または液状型例えば粉剤基剤または濃厚物を包
含する粉剤（ｄｕｓｔ）、可溶性または湿潤性粉末を包
含する粉末、微小顆粒および分散性顆粒を包含する顆粒
、ｋレット、流動物、希乳濁液または乳化性濃厚物を包
含する乳濁液、根浸液および種子浸液のような浸液、種
子ドレッシング、種子ペレット、油製厚物、油溶液、注
射剤例えば幹注射剤、噴霧液、くん液および霧剤を包含
する。

一般に、このような処方は、適当な担体または希釈剤と
一緒に化合物を含有する。このような担体は、液体また
は固体でありそして化合物を適用すべき場所に化合物を
分散することによって化合物を適用するかまたは使用者
によって分散性製剤に製造できる処方物を提供するよう
に企図される。このような処方は、当該技術：二おいて
よく知られておりそして例えば担体または希釈剤例えば
固体担体、溶剤または表面活性剤と一緒に活性成分を混
合（または）粉砕することによるような在来の方法によ
って製造することができる。

粉剤、顆粒および粉末のような処方に使用される適当な
固体担体は、例えば、珪藻土、タルク、高陵石、モンモ
リロナイト、プロフィライトまたはアタプルガイトのよ
うな天然の鉱物質充填剤から選択することができる。も
し必要ならば、高度（−分散した珪酸または高度に分散
した吸収重合体を組成物に包含させることができる。使
用し得る顆粒化した吸着担体は、多孔性（例えば軽石、
粉砕したレンガ、海泡石またはベントナイト）または非
多孔性（例えば方解石または砂）である。使用できるそ
して有機または無機である適当な予備顆粒化物質は、白
雲石および粉砕された植物残留物を包含する。

担体または希釈剤として使用される適当な溶剤は、芳香
族炭化水素、脂肪族炭化水素、アルコールおよびグリコ
ールまたはそのエーテル。

エステル、ケトン、酸アミド、強極性溶剤、場合によっ
てはエポキシ化された植物油および水を包含する。良好
な乳化、分散および（または）湿潤性を有する在来の非
イオン性、陽イオン性または陰イオン性表面活性剤例え
ばエトキシル化アルキルフェノールおよびアルコール、
アルキルベンゼンスルホン酸、リグノスルホン酸または
スルホコハク酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属
塩または重合体フェノールのスルホネートも、また、単
独でまたは組み合せて組成物（＝使用することができる
。

もし必要ならば、安定剤、抗ケーキ化剤、泡止め剤、粘
度調整剤、結合剤および粘着剤、光安定剤ならびに肥料
、成育刺激剤または他の活性物質を、組成物（：含有さ
せることができる。

本発明の化合物は、また、他の殺虫剤、殺ダニ剤および
殺線虫剤と混合して処方することもできる。

処方において、活性物質の濃度は、一般に０．０１〜９
９重量％そしてより好適（二は０，０１〜４０重量％の
間にある。

商業的製品は、一般に、使用に際して例えば０．００１
〜０．０００１重ｔ％の適当な濃度にうすめられる淡厚
な組成物として提供される。

本発明の化合物は、以下に説明する方法によって製造す
ることができる。これらの方法のある方法においては、
本明細書に記載する反応を行うのに先だって出発物質中
の５−位のヒドロキシル基を保護することが必要である
。このような場合においては、反応が起り本発明の所望
の化合物を得たならば、同じヒドロキシル基を脱保護す
ることが必要である。例えば、グリーンおよびマツクオ
ミーによって上記文献に記載されているような在来の保
獲および脱保護を使用することができる。

このように、例えば、アセチル基のようなアシル基は、
塩基性加水分解によって例えば水性アルコール中で水酸
化ナトリウムまたはカリウムを使用することによって除
去することができる。テトラヒドロピラニルのようなア
セタール基は、例えば酸加水分解を使用して（例えば酢
酸またはトリフルオロ酢酸または希鉱酸を使用して）除
去することができる。シリル基は、フルオライドイオン
（例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド
のようなテトラアルキルアンモニウムフルオライドから
の）、水性アセトニトリル中の弗化水素またはｐ−）ル
エンスルホン酸（例えばメタノール中における）のよう
な酎を使用して除去することができる。

アリールメチル基は、例えば室温でジクロロメタンのよ
うな適当な溶剤中でチオール（例えばエタンチオール）
の存在下においてリエイス酸（例えば三弗化硼素−エー
テレート）で処理することによって除去することができ
る。

本発明の一見地によれば、式（１１＞ （式中　Ｒ１およびＯｒ（”は前述した通りである）の
化合物を試薬Ｈ２Ｎ０Ｒ２（式中　Ｂ２は前述した通り
である）と反応させそしてもし必要ならば次いでＯＲ５
が保護されたヒドロキシル基である式（１）の化合物を
脱保護することからなる式（１）の化合物の製法が提供
される。

反応は、有利には、適当な溶剤中で一２０〜＋１００℃
例えば−１０〜＋５０℃の範囲の温度で実施することが
できる。塩の形態例えば塩酸塩のような酸付加塩の形態
の試薬Ｈ２Ｎ０Ｒ２を使用することが有利である。この
ような塩を使用する場合は、反応は酸結合剤の存在下（
−おいて実施することができる。

使用し得る溶剤は、アルコール（例えばメタノールまた
はエタノール）、アミド（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはへキサ
メチルホスホラミドつ、エーテル（例えばテトラヒドロ
フランまたはジオキサンのような環状エーテルおよびジ
メトキシエタンまたはジエチルエーテルのような非環状
エーテル）、ニトリル（例えばアセトニトリル）、スル
ホン（例えばスルホラン）およびハロゲン化炭化水素（
例えば壇化メチレン）のような炭化水素ならびに２また
はそれ以上のこのような溶剤の混合物を包含する。水も
また共溶剤として使用することができる。

水性争件を使用する場合は、反応は有利には適当な酸、
塩基または緩衝剤で緩衝化することができる。

適当な酸は、塩酸または硫酸のような鉱酸および酢酸の
ようなカルボン酸を包含する。適当な塩基は１重炭酸ナ
トリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩および重炭酸塩
、水酸化ナトリウムのような水酸化物および酢酸ナトリ
ウムのようなアルカリ金、寓のカルボン酸塩を包含する
。

適当な緩衝剤は、酢酸ナトリウム／酢酸である。

本発明の他の見地によれば、ＯＲ５がヒドロキシル基で
ある式（１）の化合物をヒドロキシル基を置換されたヒ
ドロキシル基に変換するのに役立つ試薬と反応させるこ
とからなるＯＲ５が置換されたヒドロキシル基である式
（Ｉ）の化合物の製法が提供される。

反応は、一般に、アシル化、ホルミル化、スルホニル化
、ニーデル化、シリル化またはアセタール形成である。

このように、例えば、アシル化は、弐Ｒ４Ｃ０ＯＨの酸
または酸ハライド（例えば酸クロライド）、無水物また
は活性エステルのようなその反応性誘導体、または炭酸
Ｒ４０ＣＯＯＨまたはチオ炭酸Ｒ４０Ｃ８ＯＨの反応性
誘導体を使用して行うことができる。

酸ハライドおよび；・履水物を使用するアシル化は、も
し必要ならば第３アミン（例えばトリエチルアミン、ジ
メチルアニリンまたはピリジン入無機塩基（例えば炭酸
カルシウムまたは重炭酸ナトリウム）および低級１．２
−アルキレンオキシド（例えば酸化エチレンまたは酸化
プロピレン）のようなオキシランの如きアシル化反応中
に遊離するハロゲン化水素を結合する酸結合剤の存在下
１：おいて行うことができる。

酸を使用するアシル化は、望ましくは、縮合剤例えばｐ
ｒ、Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミドまたはＮ−
エチル−Ｎ′γ−ジメチルアミノプロピルカルポジイミ
ドのようなカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール
のようなカルボニル化合物またはＮ−エチル−５−フェ
ニルイソキサゾリウムｌξ−りロレートのようなインキ
サゾリウム塩の存在下で行われる。

活性エステルは、有利には、例えば前述したような縮合
剤の存在下（二おいて１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルを使用して反応系中で形成することができる。または
このようにする代りに、活性エステルを予め形成するこ
とができる。

アシル化反応は、有利には、−２０〜＋１００℃例えば
−１０〜＋５０℃の範囲の温度で水性または非水性反応
媒質中で行うことができる。

ホルミル化は、蟻酸の活性化誘導体例えばＮ−ポルミル
イミダゾールまたは燵酸酢酸無水物を使用して標準反応
条件下で行うことができる。

スルホニル化は、スルボニルハライド例えばクロライド
Ｒ６５０２Ｃ６またはスルホン酸無水物のようなスルホ
ン酸Ｒ６５Ｏ５Ｈの反応性誘導体を使用して行うことが
できる。スルホニル化は、好適には前述したような適当
な酸結合剤の存在下で行われる。

エーテル化は、弐Ｒ５Ｙ　（式中　Ｈ５は前述した通り
でありセしてＹは除去基例えば塩素、臭素または沃素原
子またはメシロキシまたはトシロキシのようなヒドロカ
ルビルスルホニルオキシまたはジクロロアセトキシのよ
うなハロアルカノイルオキシ基である）の試薬を使用し
て行うことができる。反応は、メチルマグネシウムハラ
イド例えばメチルマグネシウムアイオダイドのようなグ
リニヤール試薬を使用してまたはトリアルキルシリルメ
チルマグネシウムハライド例えばトリメチルシリルメチ
ルマグネシウムクロライドを使用してマグネシウムアル
コキシドを形成し次いで試薬Ｒ５Ｙで処理することによ
って実施することができる。

このようにする代りに、反応は、酸化銀、過塩素酸欽、
災酸銀またはサリチル酸銀のような銀塩の存在下におい
て行うことができそしてこの系はエーテル化をへ〇ゲン
化アルキル（例えば沃化、メチル）を使用して実施する
場合に特：二適当している。

エーテル化は、有利にはエーテル例えばジエチルエーテ
ルのような溶剤中で行われる。

アセタール形成は、環状または非環状ビニルエーテルと
の反応によって実施することができる。この方法は、特
に、試薬としてジヒドロピランを使用してテトラヒドロ
ピラニルエーテルを生成するのにまたは試薬としてアル
キルビニルエーテルを使用して１−エトキシアルキルエ
ーテルのような１−アルコキシアルキルエーテルを生成
するのに有用である。反応は、望ましくは、強酸触媒例
えば硫酸のような鉱酸またはｐ−）ルエンスルホン酸の
ようす有機スルホン酸の存在下において非−ヒドロキシ
ル性の実質的に水を含有していない溶剤中で実施される
。

上記反応に使用することのできる溶剤は、ケトン（例え
ばアセトン）、アミド（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはへキせメ
チルホスホラミド）、エーテル（例えばテトラヒドロフ
ランまたはジオキサンのような環状エーテルおよびジメ
トキシエタンまたはジエチルエーテル）、ニトリル（例
えばアセトニトリル）、ハロゲン化炭化水素（例えば塩
化メチレン）のような炭化水素および酢酸エチルのよう
なエステルならびに２またはそれ以上のこのような溶剤
の混合物を包含する。

シリル化は、有利には、ジメチルホルムアミドのような
溶剤を使用してイミダゾール、トリエチルアミンまたは
ピリジンのような塩基の存在下においてハロゲン化シリ
ル（例えば塩化シリル）と反応させることによって行う
ことができる。

本発明の見地によれば、更に　Ｒ２が水素原子でありそ
してＯＲ５が置換されたヒドロキシル基である式（１）
の化合物をアルキル化剤Ｒ２Ｙ　（式中、Ｒ２は式（１
）に定義した通りでありモしてＹは前述した通りである
）と反応させそしてもし必要ならば次いでＯＲ５が保護
されたヒドロキシル基である式（１）の化合物を脱保護
することからなる式（１）の化合物の製法が提供される
。

エーテル化反応は、メチルマグネシウムハライド例えば
メチルマグネシウムアイオダイドのようなグリニヤール
試薬を使用してまたはトリアルキルシリルメチルマグネ
シウムハライド例えばトリメチルシリルメチルマグネシ
ウムクロライドを使用してマグネシウムアルコキシドを
形成させ次いで試薬Ｒ２Ｙで処理することによって実施
することができる。反応は、有利には、アミド例えばヘ
ギサメチル燐酸トリアミドのような溶剤の存在下におい
て室潟で行うことができる。

Ｒ２が水素原子でありそしてＯＲ５が置換されたヒドロ
キシル基である式（１）の化合物は、式（損の化合物か
らの式（＋）の化合物について前述した一般的方法によ
って、ヒドロキシルアミン塩酸塩との反応により式（Ｉ
Ｏの適当な化合物から製造することができる。

式（ｎ）の化合物は１式（ＩＩＩ） Ｈ （式中、Ｒ１は前述した通りでありそしてＯＲ５は置換
されたヒドロキシル基である）の化合物を酸化しそして
もし必要ならば次いでＯＲ”が保瓜されたヒドロキシル
基である式（ＴＩ）の化合物を脱保護することによって
製造することができる。

反応は、第２級ヒドロキシル基をオキソ基に変換しそれ
によって式（Ｉｆ）の化合物を生成するのに役立つ酸化
剤を使用して行うことができる。

適当な酸化剤は、水の存在下におけるキノン例えば２，
３−ジクロロ−５，６−：）シアノ−１，４−ベンゾキ
ノンまたは２．３，５．６−テトラクロロ−１，４−ベ
ンゾキノン、クロム（■）酸化剤例工ばピリジニウムジ
クロメートまたはピリジン中の三酸化クロム、マンガン
（ＩＶ）酸化剤例えばジクロロメタン中の二酸化マンガ
フ、Ｎ−ハロサクンンイミド例えばト丁−クロロサクシ
ンイミドまたはＮ−プロモプクシン・イミド、Ｎ、マー
ジシクロへキシルカルボジイミドまたはアシルハライド
例えば塩化オキサリルのような活性剤の存在下における
ジアルキルスルホキシド例えばジメチルスルホキシドま
たはピリジン−三酸硫黄複合体を包含する。

反応は、有利には、ケトン例えばアセトン、エーテル例
えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロ
フラン、炭化水素例えばヘキサン、ハロゲン化炭化水素
例えばクロロホル　、ムまたは塩化メチレンまたはエス
テル例えば酢酸エチルまたは置換されたアミド例えばジ
メチルホルムアミドから選択できる適当な溶剤中で行う
ことができる。このような溶剤単独の組み合せまたは水
との組み合せも使用することができる。溶剤の選択は、
変換（二対して使用される酸化剤の型によってきまって
くる。

反応は、−８０℃〜＋５０℃の温度で実施することがで
きる。

式（１）の酸の塩は、在来の方法によって、例えば、酸
を塩基で処理することによってまたはイオンの交換によ
り一つの塩を他の塩に変換することによって製造するこ
とができる。

ＯＲ５がヒドロキシまたはメトキシ基である式（［［）
の中間体抗生物質５５４１化合物は、英国特許明細書Ａ
２１６６４３６Ａに記載された醗酵および単離方法を使
用して得ることができる。式（１）の他の中間体は、Ｏ
Ｒ５がヒドロキシル基である相当する化合物からＯＲ”
が置換されたヒドロキシル基である式（Ｉ）の化合物を
製造する場合について前述した方法を使用してこれらの
化合物から製造することができる。

Ｒ１がイソプロピル基でありそしてＯＲ”がヒドロキシ
である式（１）の中間体抗生物質５５４１化合物は、以
下ファクターＡ　（Ｆａｃｔｏｒ　Ａ　）と称する。

以下の製造例および実施例は、本発明を説明するため（
二示すものである。温度は、すべて℃である。

製造　１ ５−アセトキシファクターＡ −５°のピリジン（２０−）中のファクターＡ（３，（
１１）を、酢酸無水物（８耐）で処理しそして得られた
溶液を３°で２０時間放置する。ベンゼン（１００ｄ）
を加えそして溶液を真空濃縮する。

残留油を、溶離剤としてジクロロメタン：アセトン（４
０：１）を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理
して５，２３−ジアセトキシファクターＡ１０％を含有
する５−アセトキシファクターＡ（２，０，１）を得る
。化合物を逆相分取用ＨＰＬＣ’　ｌ二よって分離して
標記化合物（採取率７９チ）を得る。’ｍａｘ（ＥｔＯ
Ｈ）　２４４．５　ｎｍ　（Ｅ’　４６２）、δ　（Ｃ
ＤＣＡ’３）２．１４　　（ｓ、３Ｈ）、ｍ／ｚ　６５
４，５９４および５７６゜製造　２ ５−アセトキシ−２３−ケトファクターＡ窒素下の一７
０°の乾燥ジクロロメタン（２５ｍｅ　）中の塩化オキ
サリル（ｔ９６ｉ）の溶液を、乾燥ジクロロメタン（１
５ｍ／）中のジメチルスルホキシド（３，１９ｒｒＬｔ
）の溶液で満願処理し次に乾燥ジクロロメタン（５０ｄ
）中の製造１の生成物（４，９１２）の溶液で満願処理
する。得られた溶液を一７０°で１．５時間攪拌し、そ
の後乾燥ジクロロメタン（４０ｄ）中のトリエチルアミ
ン（１２，６−）の溶液で満願処理する。反応混合物を
冷却することなしに１．２５時間攪拌しそして次に冷水
（ｓｏｏｒｎｔ）およびエーテル（５０Ｍ）の混合物（
＝注加する。水性層をエーテル（２Ｘ２００−）で抽出
する。合した有機層を水（４Ｘ２０Ｍ）、食塩水（５０
Ｍ）で洗浄し、乾燥し次に蒸発する。残留する泡状物を
、ジクロロメタン：アセトン（５０：１）を使用してシ
リカ上でクロマトグラフィー処理して標記化合物（３，
１’）を得る。

δ（ＣＤＣｌｇ）５３３　　（ｍ、ＩＨ）、　　３．４
９　　（ｍ、Ｈ）、　３．７０　　（ｄｌｏ：ＩＨ）お
よび５．５２　（ｄ５：ＩＨ）、ｍ／ｚ　６５２　、６
６４．６０９．５９１．５７４．４８２．２６３　、２
６５および１５１゜製造　ろ ２３−ケトファクターＡ Ｏｏのメタノール（５ｖｌ）中の製造２の生成物Ｃ２７
６Ｑ）を、メタノール（１，０＋＋＋ｔ）中のＮ−水酸
化ナトリウム（０，４２ｎｒｌ　）の溶液で満願処理す
る。溶液を、５°で５時間放置し次に冷水に注加する。

混合物をエーテルおよび酢酸工ｔルで抽出する。合した
有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し次に蒸発して固体を得
る。この固体を、溶剤としてジクロロメタン：アセトン
（，１０：１）を使用して分取用ＴＬＣにより精製して
ど１配化合物（１４１Ｃ９）を得る。δ（ＣＤＣＡ！　
５　）　３．２８　（ｍ　＊　Ｉ　Ｈ）、５．４８　（
ｍ、　ＩＨ）、５．７０　（ｄｌｏ：ＩＨ）および４．
２８　（ｔｒ　７゜ＩＨ）、　ｍ／ｚ　　５９２．５４
９．４８２．３７０．２６３．２５５および１５１　。

製造　４ ５−アセトキシ−２６凹−ヒドロキシイミノファクター
Ａ 以下の実施例１に記載した方法によって製造２の生成物
をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって
標記化合物を製造した。粗生成物を、溶離剤として酢酸
エチル：アセトニトリル（４：１）を使用してメルクキ
ーセルゲル６０（２３０〜４００メツシユ）上でクロマ
トグラフィー処理することにより精製して無色の泡状物
として標記化合物を得る。δ（ＣＤＣＡ！５）　８．１
２　（ｓｓ１■（）、５．５〜５．６　（ｍ、　２Ｈ）
、３．４２　（ｄｌｓ：１ａ）、２．１６　（ｓ。

６Ｉ（）。

実施例　１ ２３（ト）−ベンジルオキシイミノファクターＡ酢酸ナ
トリウム（１５１＃ｇ）およびベンジルオキシアミン塩
酸塩（３０６１１／）を、メタノール（２０，ｄ）中の
製造５の生成物（２ａ３ｍｇ）の溶液に加える。溶液を
、２０°で３時間攪拌し、約７−に濃縮し次に酢酸エチ
ル（４０ｒｎｌ）でうすめた後引きつづき０．５Ｎ塩酸
および水で洗浄する。乾燥した有機相を蒸発して灰白色
の泡状物（’２２８ｍｇ）を得、これを２３０〜４００
メツシユのメルクキーセルゲル６０（８０ｍＡ）上でク
ロマトグラフィー処理することにより精製する。ヘキサ
ン：アセテ−）　（３：２）でカラムを溶離して白色の
泡状物として標記化合物を得る。−）　　＋１１９゜（
ＣＨ（Ｊ５中ｃ＝１．２１）。λｍａｗ（ＥｔＯＨ）　
２４４　ｍｍ　（ε２９．５００）、νｍａｚ（ｃＨＢ
ｒ３）　６５４０．３４５０（ｏＨ）、１７０４（Ｃ＝
Ｏ）および９９０　ｃｒｎ−’　　（Ｃ−０）、δ（Ｃ
ＤＣ１５）　７．２〜Ｚ４（ｍ、５Ｈ）、　５．１２　
　（Ｓ、２Ｈ）、　４．２９　　（ｔ６．ＩＨ）、　３
．９６（ｄ、　ＩＨ）、３．４１　　（ｄ１４．１Ｈ）
、０．９９　（ｄｄ、　５Ｈ）、ｏ、９６（ｄｄ、　　
３Ｈ）、０８９　　（ｄｄ、　　３Ｈ）。

実施例２〜５の生成物を、製造３の生成物および適尚な
オギシム塩酸塩から同様な方法で製造した。

実施例　２ ２６（３）−４−ピリジルメトキシイ　ミノファクター
Ａ４−ピリジルメトキシアミン塩酸塩は、白色泡状物と
して標記化合物を与えた。（ａ１２１＋１０６゜（ｑ　
０．９５−　ＣＨＣＡ！３）；λ］ｌ！１ａｚ（ＥｔＯ
Ｈ）　２４４　ｎｍ　（ａ　３０，４００）”。

’ｍａｘ（ＣＨＢｒ５）　　５５４０　、３４６０　　
（ＯＨ）　　１７１０　　（Ｃ＝Ｏ）および９９４Ｌｙ
Ｌ−１（Ｃ−○）−；　δ（ＣＤＣ１５）　８−５２　
（ｄ　６；　２Ｈ）、７．２５　　（ｄ　６；　　２Ｈ
）、　５２０．５，１１　　（ＡＢ　ｑ　　１５；　　
２Ｈ入　４．６０（ａ　６；　ＩＩ（）、３．９６　（
ｄｄ；　ｕ（）、３．４７　（ｄ１４；　ＩＨ）、１．
００（ｄｄ；　　、５Ｈ入　０．９６　　（ｄｄ；　　
５Ｈ）、　　　０．８４　　（ｄｄ；　　３王Ｉ）　。

実施例　６ ２３１ａ−２−ｆエニルメトキシイミノファクターＡヂ
エニルメトキシアミン塩酸塩は、白色泡状物として標記
化合物を与えた。＠）ｏ’＋１２１°（９１，５６，Ｃ
ＨＣｌ５）：　Ｊｍａｘ（ＥｔＯＨ）　２４５　ｎｍ　
（ｇ　３４，９００）；’ｍａｘ（ＣＨＢｒ３）　３５
４０　、３４６０　（ＯＨ）、１７０８　（Ｃ’＝Ｏ）
、および９９２　ｃ：ｎ−’　　（Ｃ−０）　：　δ（
ＣＤ（Ｊｓ）　７．２６　（ｄ５；ＩＨ）、７．０３　
（ｄ′５；　ＩＨ）、６．９６　（ｄｄ　５；　Ｈ）、
５．２１（Ｓ；　２Ｈ）。

４．２８　（ｔ７；　ＩＩ（）、３．９６　（ｄ　６；
　ＩＨ）、５．３０　（ｄ　Ｉ４；１Ｈ）、　０．９９
　　（ｄｄ；　　３Ｈ）、　０．９６　　（ｄｄ；　　
３Ｈ）、　０．９４　　（ｄｄ；３ｉＩ）。

実施例　４ ２６（６）−４−ニトロペンジルオキシイミノファタタ
ーＡ ４−二トロペンジルオキシアミン塩酸は、白色泡状物と
して標記化合物を与えた。〔α〕２１＋８９゜（９０，
９９、ＣＨＣＡ’　３　）　；λｍａｘ（ＥｔＯＨ）　
２４５　ｎｍ　（ｆｆ　３４，６００）；’ｍａｘ（Ｃ
ＨＢｒｓ）　り４６０　（ＯＨ）、１７０８　（Ｃ’＝
Ｏ）、１５１８．１３４０　　（Ｎす２）、　　９９０
　　（Ｃ−０）；　　δ　８．１８　　（ｄ９；　　２
Ｈ）、７．４８（ｄ９：　　２Ｈ）、５．１〜５．３　
　（ｍ；　　３Ｈ）、４３０　（ｔ６；　　ＩＴ（）、
３．４６（ｄｌ；　　ＩＨ）。

実施例　５ ２３圓−フエノキシイミノファクター人フェノキシアミ
ン塩酸塩は、白色の泡状物とＣＨＣｌ　ｓ　）　ｔλｗ
ａｘ（ＥｔｏＨ）　２３７　ｎｍ　（１４２，１００）
；νｍａｗ（ＣｎＢｒ３）（ＣＩＴＬ−’）　３５４ｏ
　、　５４６ｏ　（ＯＨ）、１７０８　（Ｃ＝Ｏ）、お
よび９９０　（Ｃ−〇）；δ（ＣＤＣＪ　５　）　６．
９〜７．４　（ｍ　ｐ　５’　）５．４４　　（ｓ　ｔ
　　Ｉ　Ｈ）、　４．３０　　（ｔ６；　　ＩＨ）、　
５．５４　　（ｄｌ５；　　１Ｈ）、１．８９　　（ｓ
；　　５Ｈ）、　０．９〜１．１　　（ｍ；　　１２Ｈ
）。

実施例　６ ５−アセトキシ２６（ト）−メトキシメトキシイミノフ
ァクターＡ メチルマグネシウムアイオダイドの３−モル溶液（０，
３ｒｄ）を、窒素下で乾燥へキサメチル燐酸トリアミド
（１０ｍ）中の５−アセトキシ−２５Ｃ＠−ヒドロギシ
イミノファクターＡ（ろ２’６２ｇ）の禮拌溶液に加え
る。５分後に、プロモメ戸ルメチルエーテル（０，０６
５＋＋に）を加えそして更に２０分後に、エーテル（４
０イ）および０．５　＞Ｔ塩酸（５０〃・ｔ）を加える
。有機相を引きつづき［Ｊ、５Ｎ塩酸、水および食塩水
で洗浄し次に乾燥した有機相を蒸発する。粗生成物を、
２５０〜４００メツシユのメルクキーセルゲル６０　（
８０ｒｒｌ　）上でり１マドグラソイ−処理することに
よって精製する。カラムをヘキナン：酢酸エチル（２：
１）で溶離して白色の泡状物として標記化合物を得た。

（ｃ＋）”　＋　１５４°（９１，２２−ＣＤＣｌ３）
；　Ｊｍａｘ（ＥｔＯｌ（）　２４４ｎｍ　（ｇ　２８
．１００）：　’ｍａｘ（ＣＨＢｒ５）（σ″″’）　
５４５０　（ＯＩＬ）１７３０　（○Ａｃ）、１７１０
　（Ｃ’＝０）、１０１０　、９９２　（Ｃ−０）；Ｊ
　（ＣＤＣｌ　５　）　５−５６　（Ｍ；　２Ｈ）、５
．１０　＋　５．１４　（ＡＢｑ　８；２Ｈ）、５．４
２　（ｓ；　３Ｈ）、５．５８　（ｄ　１４；　１Ｗ）
、　　２．１８　（Ｓ；３Ｈ）。

実施例　７ ２３帥−メトキシメトキシイミノファクターＡメタノー
ル（ｉａｉ）中の５−アセトキシ−２６印〕−メトキシ
メトキシイミノファクターＡ（７５醇）および１Ｎ水酸
化ナトリウム（０，５＊＋１りを含有する溶液を、水浴
中で１．５時間攪拌する。酢酸エチル（４０ｍ／）でう
すめた後、混合物を順次に０．５　Ｎ塩酸および水で洗
浄する。乾燥した有機相を蒸発しそして得られた白色の
固体を２３０〜４００メツシユのメルクキーセルケ′ル
６０上でクロマトグラフィー処理すること（二より精製
する。カラムをヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶離
して白色の泡状物として標記化合物を得た。

（ａ）２１＋　１５５°（Ｃ’　１．１２．　ＣＤＣｌ
３）；　λｍａｘ（ＥｔＯＨ）　２４４ｎｍ　（ε２７
．１００）：　’ｍａｗ（”−’）（ＣＨＢｒ３）　３
５４０　、３４８０（ＯＨ）、　　１７０８　（Ｃ＝Ｏ
）、　　１０１０．９９２　（Ｃ−０）；δ（ｃＤｃＪ
５）５．４１　　（ｓ；　　ＩＨ）、　５．１０　　（
ｓ；　　２Ｈ）、　３．４０　　（、（；　　３Ｈ）、
ろ３６（ａ　１４；　　ＩＨ）。

実施例　８ ２５−（５）−４−二トロペンジルオキシイミノファク
ターＡ メタノール（４０ｎｄ）中の２６−ケドフアクターへ（
２３７Ｊ１９）、酢酸ナトリウノ−（１９［１ａｑ）お
よび４−ニトロペンジルオギシアミン塩酸塩（１８７＃
Ｉｆ７）を含有する溶液を、２０°で２４時間攪拌する
。その時間の後に、更に４−ニトロベンジルオキシアミ
ン塩酸塩（ＩＩＯＲｇ）を加える。

溶液を、２０°で３日間保持し次に約５−に１縮し、酢
酸エチル（５０ｒｎりでうすめ、そして順次に０．５Ｎ
塩酸、水および食塩水で洗浄する。乾燥した有機相を蒸
発しそして粗生成物を２３０〜４００メツシユのメルク
キーセルゲル６０（１５０ｒｎｔ）上でクロマトグラフ
ィー処理することにより精製する。カラムを、ヘキナン
：酢酸エチル（２：１）で溶離して白色泡状物として標
記化合物（７３％）を得る。（Ｑ）、＋８９°（９０，
９９＊　ＣＨＣＧ）ｅλｍａｗ（ＥｔＯＨ）　２４５　
ｎｍ　（ε！１４，６００　）νｍａｘ（ＣＨＢｒ３）
＠″″１）３５４０　　、３４６０　　（ＯＨ）　　１
７０８　　（Ｃ＝Ｏ）、　　１５１８　、１６４０（Ｎ
ｏ２′）。

９９０　（Ｃ−０）、δ（ＣＤＣ１５）　８．１８　（
ｄ９；　２Ｈ）、７．４８　（ｄ９；２Ｈ）、　５．１
〜５．３　　（ｍ；　　３Ｈ）、　４．３０　　（ｔ６
；　　ＩＨ）、　３．４６　　（ｄ１４；１Ｈ）。

以下は、本発明による処方の実施例である。

以下に使用される活性成分なる語は、本発明の化合物を
意味する。

多数回投与用の非経口的注射液 実施例　１ 活性成分　　　　　　　２．０　　　０．１〜６．０Ｗ
／Ｖ％ベンジルアルコール　　　　　　１．０ポリソル
ベート８０　　　　　１０．０グリセロールホルマール
　　　５０．０注射用水　　　　　　１００．０％にす
る量活性成分をポリソルベート８０およびグリセロール
ホルマールに溶解スる。ベンジルアルコールを添加しそ
して注射用水で最終容量まで（コする。生成物を在来の
方法によって例えば滅菌濾過またはオートクレーブ中で
加熱することによって滅菌しそして無菌的に分包する。

実施例　２ 活性成分　　　　　　　　４．０　　０．１〜７５ｗ／
ｖチベンジルアルコール　　　　　　　２．０グリセリ
ルトリアセテート　　　６０．０プロピレングリコール
　　　ｉｏｏ、ｏ％にする量活性成分をベンジルアルコ
ールおよびグリセリルトリアセテートに溶解する。プロ
ピレングリコールを加えそして最終容量までにする。生
成物を在来の薬学的方法例えば滅菌濾過（：よって滅菌
しそして無菌的に分包する。

実施例　３ 活性成分　　　　　　　２．０（ｗ／ｖ）　０．１〜７
．５＊／ｖ％エタノール　　　　　　５６．０　（ｖ／
ｖ　）プロピレングリコール　ｉｏｏ、ｏ％にする量活
性成分をエタノールおよび表面活性剤に溶解しそしてプ
ロピレングリコールで最終容量までにする。生成物を在
来の薬学的方法例えば滅ｌ硼ｐ過によって滅菌しそして
無菌的に分包する〇＊　　ＩＣＩの商標 実施例　４ チ　　　範囲 活性成分　　　　　　　２．０　（ｗ／ｖ　）　０．１
〜５．Ｑｗ／ｖ％ベンジルアルコール　　　　１．０（
Ｗ／’ｖ）ミグリオール８４０傘申　　　１６．０　（
ｖ／ｖ　）注射用水　　　　　　ｉ　ｏｏ、ｏｒ％（二
する量活性成分をミグリオール８４０に溶解する。

非イオン性表面活性剤およびベンジルアルコールを大部
分の水に溶解する。在来の手段を使用して均質化しなが
ら油性溶液を水溶液に加えることによって乳濁液を製造
する。最終容量にする。無菌的に製造しそして無菌的に
分包する。

傘　ＩＣＩの商標 ＊ネ　ダイナミツトノベルの商標 エアゾルスプレー 活性成分　　　　　　　０．１　　０．０１〜２．０Ｗ
／Ｗチドリクロロエタン　　　　　２９９ トリクロロフルオロメタ７　３５．０ ジクロロジフルオロメタン　３５．０ 活性酸分をトリクロロエタンと混合しそしてエアゾル容
器に充填する。ガス状噴射剤で頂部空間を一掃しそして
パルプを位置にクリンプする。必要な重量の液状噴射剤
を加圧下でパルプを通して充填する。アクチュエーター
およびダストキャップを具備させる。

錠剤 製法−湿式顎粒化 Ｉｇ 活性成分　　　　　　　　　　２５０．０ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　　４．５玉蜀黍殿粉　　　
　　　　　　２２．５ナトリウムスターチグリコレート
　　　　　　　９゜硫酸ラウリルナトリウム　　　　　
　４．５微小結晶性セルロース　　４５０　ｍｙの錠剤
芯重量にする量１０％殿粉に一ストの十分な量を活性成
分に加えて顆粒用の適当な湿潤塊状物を製造する。

顆粒を製造しそしてトレーまたは流動床乾燥器を使用し
て乾燥する。ふるいに通し、残留成分を加えそして錠剤
に圧縮する。

もし必要ならば、水性または非水性溶剤系を使用してヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースまたは他の同様なフ
ィルム−形成物質で錠剤芯をフィルム被覆する。可塑剤
および適当な着色剤をフィルム−被覆溶液に含有させる
ことができる。

小さな／家庭内勤物に使用される家畜用錠剤製法−乾式
顆粒化 二 活性成分　　　　　　　　　　　　　　５０・０ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　Ｚ５７５、　ＯｊＩ
９の錠剤芯重量にする微小結晶性セルロース活性成分を
ステアリン酸マグネシウムおよび微小結晶性セルロース
と混合する。混合物を圧縮してスラッグ番ニする。スラ
ップを回転顆粒機を通して通過させること（二よって破
壊して自由に流動する顆粒を製造する。錠剤に圧縮する
。

次に、もし必要ならば、前述したように、錠剤芯をフィ
ルム−被覆することができる。

家畜乳腺内注射液 巧／投与　　　　　範囲 活性成分　　　　　１　ｓｏ＃Ｉｇｏ、ｏｓ〜１．Ｏｆ
攪拌しながら落花生油、白みつろうおよびポリソルベー
ト６０を１６０℃（：加熱する。１６０℃（：２時間保
持しそして次に攪拌しながら室温に冷却する。無菌的に
活性成分をベヒクルに加えそして高速混合機を使用して
分散させる。コロイドミルな通して通過させることによ
って精砕する。生成物を滅菌したプラスチック注射器に
無菌的に充填する。

家畜用の徐放性大丸薬 ｗ／ｗチ　　　　　範囲 活性成分　　　　　　　　　　　０．２５〜２２適当な
混合技術を使用して活性成分をコロイド状二酸化珪素お
よび微小結晶性セルロースと混合して担体全体中の活性
成分の満足な分散を達成する。徐放デバイス（二人れそ
して（１）活性成分の一定の放出または（２）活性成分
のパルス放出を与える。

家畜用の経口飲料液 活性成分　　　　　　　０．５５　　０．０１〜２ｗ／
ｖ％ポリソルベート８５　　　　　　５．０ベンジルア
ルコール　　　　　３．０ プロピレングリコール　　　３０．０ 燐酸塩緩衝液　　　　　　…６．０−６．５水　　　　
　　　　　　　　　１００条にする量活性成分をポリソ
ルベート８５、ベンジルアルコールおよびプロピレング
リコールに溶解する。もし必要ならば、水の一部を加え
そして燐酸塩緩衝液で−を６．０〜６．５に調整する。

水で最終容！にする。生成物を飲料液容器に充填する。

家畜用の経口は−スト 活性成分　　　　　　　　　４．０１〜２０Ｖ−サッカ
リンナトリウム　　　　　　　２．５ポリソルベート８
５　　　　　　　　３．０ジステアリン酸アルミニウム
　　　　５．０分別ヤシ油　　　　　　１００．０帽ニ
する量ジステアリン酸アルミニウムを分別ヤシ油および
ポリソルベート８５に加熱によって分散する。室温（二
冷却しそしてサッカリンナトリウムを油性ベヒクルに分
散する。活性成分を基剤に分散する。プラスチック注射
器に充填する。

家畜用の飼料内投与のための顆粒 活性成分　　　　　　　２．５　　０．０５−５ｗ／ｖ
チ硫酸力ルツウム半水化物　１００．０％：二する全活
性成分を硫酸カルシウムと混合する。湿式顆粒法を使用
して顆粒を製造する。トレーまたは流動床乾燥器を使用
して乾燥する。適当な容器に充填する。

家畜用ポアーオフ　（Ｐｏｕｒ−ｏｎ）活性成分　　　
　　　　　　　２．０　０．１〜３０チジメチルスルホ
キシド　　　　　　　１０．０メチルイソブチルケトン
　　　　　　　３０．０活性酸分なジメチルスルホキシ
ドおよびメチルイソブチルケトンに溶解する。顔料を加
えそしてプロピレングリコールで最終容量にする。

ポアーオン容器（：充填する。

乳化性濃厚物 活性成分　　　　　　　　　　５０Ｆ 陰イオン性乳化剤（例えばフエニ　　　４０９ルスルホ
ネートＣＡＬＸ　） 芳香族溶剤（例えばツルベン１００）　１１にする量す
べての成分を混合し、溶解するまで攪拌する。

本　ＩＣＩの商標 顆　　粒 （ａ）　　活性成分　　　　　　　　　５０１ウツドレ
ジン　　　　　　　４０１ 石膏顆粒（２０〜６０メツシユ）　　　１ｋｙにする量
（例えばアグソルブ１００Ａ） （１））　　活性成分　　　　　　　　　５０Ｆシンに
ロニックＮＰ１３申　　　　　　　４０１石膏顆粒（２
０〜６０メツシユ）　　　１ｋｙにする量すべての成分
を揮発性溶剤例えば塩化メチレンに溶解しそして混合機
中の顆粒タンプリングに加える。乾燥して溶剤を除去す
る。

串　ＩＣＩの商標 特許出願人　　アメリカン・サイアナミツド・カンパニ
ー 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物およびその塩。 上記式中、 Ｒ＾１は、メチル、エチルまたはイソプロピル基を示し
   、Ｒ＾２は酸素または硫黄原子によつて中断されている
   Ｃ＿２＿−＿７アルキル基またはアリール、アリールＣ
   ＿１＿−＿７アルキルまたはヘテロアリールＣ＿１＿−
   ＿７アルキル基を示し、ＯＲ＾３はヒドロキシル基また
   は２５個までの炭素原子を有する置換されたヒドロキシ
   ル基を示しそして基 ＝ＮＯＲ＾２はＥ配置にある。 ２）Ｒ＾１がイソプロピル基である請求項１記載の化合
   物。 ３）Ｒ＾２がメトキシメチル、ベンジル、ｐ−ニトロベ
   ンジルまたはチエニルメチル基である請求項１または請
   求項２記載の化合物。 ４）ＯＲ＾３がメトキシカルボニルオキシ、アセトキシ
   またはヒドロキシ基である前記請求項の何れかの項記載
   の化合物。 ５）Ｒ＾１がイソプロピル基であり、Ｒ＾２がｐ−ニト
   ロベンジル基でありそしてＯＲ＾３がヒドロキシ基であ
   る請求項１記載の化合物。 ６）１またはそれ以上の担体および（または）賦形剤と
   一緒にした請求項１記載の少なくとも１種の化合物の有
   効量を含有するヒト医薬に使用される組成物。 ７）１またはそれ以上の担体および（または）賦形剤と
   一緒にした請求項１記載の少なくとも１種の化合物の有
   効量を含有する家畜医薬に使用される組成物。 ８）１またはそれ以上の担体および（または）賦形剤と
   一緒にした請求項１記載の少なくとも１種の化合物の有
   効量を含有する害虫抑制組成物。 ９）請求項１記載の１種またはそれ以上の化合物の有効
   量を植物または他の野菜にまたは害虫それ自体またはそ
   の場所に適用することからなる農業、園芸または林業に
   おけるまたは貯蔵所、建物、または他の公衆の場所また
   は害虫の場所における害虫を攻撃する方法。 １０）（Ａ）次の式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１およびＯＲ＾３は請求項１に定義した通り
   である）の化合物を試薬Ｈ＿２ＮＯＲ＾２またはその塩
   （式中Ｒ＾２は請求項１に定義した通りである）と反応
   させ、もし必要ならば、次いでＯＲ＾３が保護されたヒ
   ドロキシル基である生成された式（ I ）の化合物を脱
   保護させ、 （Ｂ）ＯＲ＾３が置換されたヒドロキシル基である式（
   I ）の化合物の製造において、ＯＲ＾３がヒドロキシ
   ル基である式（ I ）の相当する化合物をヒドロキシル
   基を置換されたヒドロキシ基に変換する試薬と反応させ
   、 （Ｃ）Ｒ＾２が水素原子でありそしてＯＲ＾３が置換さ
   れたヒドロキシル基である式（ I ）の化合物をエーテ
   ル化剤Ｒ＾２Ｙ（式中、Ｙは離脱基である）と反応させ
   そしてもし必要ならば次いでＯＲ＾３が保護されたヒド
   ロキシル基である式（ I ）の化合物を脱保護させ、ま
   たは （Ｄ）ＯＲ＾３がヒドロキシル基である式（ I ）の化
   合物の製造において、ＯＲ＾３が保護されたヒドロキシ
   ル基である式（ I ）の相当する化合物を脱保護するこ
   とからなる請求項１記載の化合物の製法。