JPH01163123A - ビンクリスチン含有物 - Google Patents
ビンクリスチン含有物Info
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- JPH01163123A JPH01163123A JP63281152A JP28115288A JPH01163123A JP H01163123 A JPH01163123 A JP H01163123A JP 63281152 A JP63281152 A JP 63281152A JP 28115288 A JP28115288 A JP 28115288A JP H01163123 A JPH01163123 A JP H01163123A
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
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- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、様々な種類の癌の治療に用いるビンクリスチ
ン含有薬剤に係わる。
ン含有薬剤に係わる。
ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）は有糸分裂
を遅延させるＶｉｎｃａアルカロイドであり、様々な種
類の癌を抑制するのにきわめて有効であるが、特にホジ
キン病その他の血液筋の抑制に有効である。
を遅延させるＶｉｎｃａアルカロイドであり、様々な種
類の癌を抑制するのにきわめて有効であるが、特にホジ
キン病その他の血液筋の抑制に有効である。
しかし、癌患者をビンクリスチンで治療すると後に必ず
合併症が起こり、この合併症は初めは知覚に係わり、後
には運動にも係わってくる。このような合併症は通常、
しばしば互いに重複する神経症候群の非常に異質なグル
ープに関連する。幾つかの事例において上記合併症は回
復不能であることが判明しており、従って当然ながら患
者にとっては、関連合併症が全く起こらないことが好ま
しい。
合併症が起こり、この合併症は初めは知覚に係わり、後
には運動にも係わってくる。このような合併症は通常、
しばしば互いに重複する神経症候群の非常に異質なグル
ープに関連する。幾つかの事例において上記合併症は回
復不能であることが判明しており、従って当然ながら患
者にとっては、関連合併症が全く起こらないことが好ま
しい。
知覚合併症はしばしば痛みとして表れ、運動合併症の方
は筋肉の衰弱として表れる。
は筋肉の衰弱として表れる。
ビンクリスチンの上記のようなニューロパシー的副作用
もしくは合併症は、ビンクリスチンを、特に１日あるい
は１週間当たりの投与量が特定の最大投与量を越えない
ように非常に入念に配量するシステムに従って投与する
ことにより、大体予防あるいは緩和することができる。
もしくは合併症は、ビンクリスチンを、特に１日あるい
は１週間当たりの投与量が特定の最大投与量を越えない
ように非常に入念に配量するシステムに従って投与する
ことにより、大体予防あるいは緩和することができる。
しかし、上記最大投与量がビンクリスチンの治療範囲に
重大な悪影響を及ぼすことは直ちに明白である。換言す
れば、より大量のビンクリスチンを含有し、それによっ
てより有効に癌を抑制し得、その際上述のニューロパシ
ー的合併症を生起させないビンクリスチン物質が明らか
に必要とされている。
重大な悪影響を及ぼすことは直ちに明白である。換言す
れば、より大量のビンクリスチンを含有し、それによっ
てより有効に癌を抑制し得、その際上述のニューロパシ
ー的合併症を生起させないビンクリスチン物質が明らか
に必要とされている。
従って本発明は、活性成分としてビンクリスチンを有す
る癌抑制用の薬剤を提供し、この薬剤において上述のニ
ューロパシー的合併症は予防することができる。
る癌抑制用の薬剤を提供し、この薬剤において上述のニ
ューロパシー的合併症は予防することができる。
本発明の薬剤は、
ａ）ビンクリスチンあるいはその塩、並びにｂ）−殺伐
Ｉニ ドＬ−Ｎｅｔ（Ｘ）−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−１１ｉｓ−Ｌ−
Ｐｈｅ−Δ−Ｂ−Ｙ〔式中、 Ｎｅｔ（Ｘ）はアミノ酸基Ｎｅｔ、 Ｎｅｔ（０）ある
いはＭｅｔ（０２）であり、 ＾はアミノ酸基Ｌ−Ｌｙｓ、 Ｄ−Ｌｙｓ、 Ｌ−Ａｒ
ｇあるいはＤ−Ａｒｇであり、 Ｂはアミノ酸基Ｌ−ＴｒｐあるいはＬ−Ｐｈｅであり、
Ｙはヒドロキシル基、エステル化したヒドロキシル基、
あるいは任意に置換したアミン基である〕 を有するペプチドあるいはその塩もしくはＮ−アシル誘
導体 を含有する。
Ｉニ ドＬ−Ｎｅｔ（Ｘ）−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−１１ｉｓ−Ｌ−
Ｐｈｅ−Δ−Ｂ−Ｙ〔式中、 Ｎｅｔ（Ｘ）はアミノ酸基Ｎｅｔ、 Ｎｅｔ（０）ある
いはＭｅｔ（０２）であり、 ＾はアミノ酸基Ｌ−Ｌｙｓ、 Ｄ−Ｌｙｓ、 Ｌ−Ａｒ
ｇあるいはＤ−Ａｒｇであり、 Ｂはアミノ酸基Ｌ−ＴｒｐあるいはＬ−Ｐｈｅであり、
Ｙはヒドロキシル基、エステル化したヒドロキシル基、
あるいは任意に置換したアミン基である〕 を有するペプチドあるいはその塩もしくはＮ−アシル誘
導体 を含有する。
このように、患者の治療にビンクリスチンと式Ｉのペプ
チドとを組み合わせて用いることによって、ビンクリス
チンを従来より大量に、及び／または頻繁に投与するこ
とが可能となり、このことは癌治療におけるビンクリス
チンの治療効果にきわめて有利に影響する。
チドとを組み合わせて用いることによって、ビンクリス
チンを従来より大量に、及び／または頻繁に投与するこ
とが可能となり、このことは癌治療におけるビンクリス
チンの治療効果にきわめて有利に影響する。
ビンクリスチンそのものに加え、ビンクリスチンの医薬
上許容可能な塩、特に硫酸塩も使用可能である。
上許容可能な塩、特に硫酸塩も使用可能である。
一般式Ｉを有するペプチドとその塩は公知である。式Ｉ
のペプチドの製造については、簡略化のため、米国特許
第３，８４２，０６４号及びヨーロッパ特許公開筒１７
９，３３２号を参照されたい。式Ｉのペブチドは、特に
該ペプチドが記憶及び／または学習過程に及ぼす影響に
よって知られている。
のペプチドの製造については、簡略化のため、米国特許
第３，８４２，０６４号及びヨーロッパ特許公開筒１７
９，３３２号を参照されたい。式Ｉのペブチドは、特に
該ペプチドが記憶及び／または学習過程に及ぼす影響に
よって知られている。
本発明の範囲内で、用いる式Ｉのペプチドは、Ｎｅｔ（
Ｘ）がアミノ酸Ｎｅｔ（０２）（メチオニンスルホン）
であり、かつＹがヒドロキシル基であるか、炭素原子１
〜１８個を有する脂肪族アルコール（好ましくは炭素原
子１〜６個を有する比較的低級の脂肪族アルコール）で
エステル化したヒドロキシル基であるか、あるいは−Ｎ
ｉｌ−ＡＬＫ−Ｎ１１２型の置換アミン基であり、その
際ΔＬＫは炭素原子を２〜１０個、好ましくは４〜１０
個、より特定的には７個あるいは８個有するアルキレン
基であるものが好ましい。
Ｘ）がアミノ酸Ｎｅｔ（０２）（メチオニンスルホン）
であり、かつＹがヒドロキシル基であるか、炭素原子１
〜１８個を有する脂肪族アルコール（好ましくは炭素原
子１〜６個を有する比較的低級の脂肪族アルコール）で
エステル化したヒドロキシル基であるか、あるいは−Ｎ
ｉｌ−ＡＬＫ−Ｎ１１２型の置換アミン基であり、その
際ΔＬＫは炭素原子を２〜１０個、好ましくは４〜１０
個、より特定的には７個あるいは８個有するアルキレン
基であるものが好ましい。
式■：
Ｈ−Ｌ−Ｍｅｔ （０２）−Ｌ−Ｇ ｌ ｕ−Ｌ−１１
ｉ ５−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｐｈｅ−０１１
（ＩＩ） を有するペプチドあるいはその塩が、本発明の範囲内で
特に好ましい。
ｉ ５−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｐｈｅ−０１１
（ＩＩ） を有するペプチドあるいはその塩が、本発明の範囲内で
特に好ましい。
式Ｉを有するペプチドのＮ−アシル誘導体とは、Ｎ末端
において酢酸、プロピオン酸、醋酸、マロン酸、琥珀酸
あるいはグルタル酸のような低級（炭素原子１〜８個）
脂肪族モノあるいはジカルボン酸でアシル化したペプチ
ドＩのことである。
において酢酸、プロピオン酸、醋酸、マロン酸、琥珀酸
あるいはグルタル酸のような低級（炭素原子１〜８個）
脂肪族モノあるいはジカルボン酸でアシル化したペプチ
ドＩのことである。
本発明による薬剤は、好ましくは皮下あるいは鼻腔内に
用い、更に好ましくは二つの活性物質を同時に含有する
液体の形態で投与する。
用い、更に好ましくは二つの活性物質を同時に含有する
液体の形態で投与する。
筋肉注射の形態、好ましくは静脈注射の形態で皮下投与
を行なうには、用いる二つの活性物質、即ちビンクリス
チン並びに式Ｉのペプチドを注射に適し５た液体中に溶
解、懸濁あるいは乳濁させる。
を行なうには、用いる二つの活性物質、即ちビンクリス
チン並びに式Ｉのペプチドを注射に適し５た液体中に溶
解、懸濁あるいは乳濁させる。
しかし、この場合は２物質を水に溶解させた溶液が好ま
しい。
しい。
注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）の形態で静脈内投与を行なう
には、２物質を医薬上許容可能な溶剤、好ましくは水に
、注入に適した濃度で溶解させる。
には、２物質を医薬上許容可能な溶剤、好ましくは水に
、注入に適した濃度で溶解させる。
鼻腔内投与の場合は、用いる２物質を鼻腔内投与に適し
た媒体中に導入し、噴射ガスあるいは噴霧機構によって
投与する。
た媒体中に導入し、噴射ガスあるいは噴霧機構によって
投与する。
本発明の薬剤における上記２物質の分量は大体、患者の
個々の必要に応じて決定する。ビンクリスチンは通常、
１週間当たり１．５〜５ｍｇの量を好ましくは１週間に
１回あるいは２回の注射で投与する。
個々の必要に応じて決定する。ビンクリスチンは通常、
１週間当たり１．５〜５ｍｇの量を好ましくは１週間に
１回あるいは２回の注射で投与する。
従って、本発明による静脈注射用薬剤は、好ましくは１
．５〜１０ｍ８のビンクリスチンを１ｍｌ当たり０．５
〜２ｍｇの濃度で含有する。
．５〜１０ｍ８のビンクリスチンを１ｍｌ当たり０．５
〜２ｍｇの濃度で含有する。
−・最大Ｉのペプチドの量は当然ながらｉＭ択したビン
クリスチン量に従属するが、好ましくは該ペプチドは本
発明による上記薬剤中に１＋ｎ１当たり２×１０−〜２
ｘ １０−’＋ｎ＋ｎｏｌ、特に４ｘ １０−’ 〜８
ｘ １０−’ｍｍｏ ｌの量で存在する。
クリスチン量に従属するが、好ましくは該ペプチドは本
発明による上記薬剤中に１＋ｎ１当たり２×１０−〜２
ｘ １０−’＋ｎ＋ｎｏｌ、特に４ｘ １０−’ 〜８
ｘ １０−’ｍｍｏ ｌの量で存在する。
きわめて適当な本発明による注射用薬剤は、１ｍｌにつ
きビンクリスチンを０．５〜２ｍｇ、式■のペプチド（
分子量８７０）を０．３５〜０．６５ｍｇ含有する。
きビンクリスチンを０．５〜２ｍｇ、式■のペプチド（
分子量８７０）を０．３５〜０．６５ｍｇ含有する。
用いる式■のペプチドの分子量が上記式Ｈのペプチドの
分子量より高いか、あるいは低い場合は、先に示した好
ましい投与量を適宜調節しなければならない。
分子量より高いか、あるいは低い場合は、先に示した好
ましい投与量を適宜調節しなければならない。
注入液には注射の場合に異なる分量を適用し７なければ
ならないことは明らかである。しかし、注入の場合の分
量は通常、投与するべき問題の２物質の１週間当たりの
投与量が１回以上の注射によって投与する場合のく２物
質の）上記投与量におおよそ対応するように選択する。
ならないことは明らかである。しかし、注入の場合の分
量は通常、投与するべき問題の２物質の１週間当たりの
投与量が１回以上の注射によって投与する場合のく２物
質の）上記投与量におおよそ対応するように選択する。
上述のペプチドに加え、本発明による薬剤は、特に次の
ような更に別の物質をも含有し得る。
ような更に別の物質をも含有し得る。
−メチルｐ−ヒドロキシベンゾエートあるいはベンジル
アルコールのような抗菌物質 −本発明による薬剤を等張性とする物質−本発明による
薬剤の水溶液のｐＨを調節し得る物質 上述のような配合調製が好ましくはあるが、（例えば２
室型注射器を用いて）二つの活性物質を別々に保存する
薬剤を製造し、この薬剤においては患者に実際に投与す
る直前に初めて両活性物質を配合するという明らかな変
形も、本発明の一具体例一本発明の別の具体例では、患
者に二つの活性物質を別々に投与する。
アルコールのような抗菌物質 −本発明による薬剤を等張性とする物質−本発明による
薬剤の水溶液のｐＨを調節し得る物質 上述のような配合調製が好ましくはあるが、（例えば２
室型注射器を用いて）二つの活性物質を別々に保存する
薬剤を製造し、この薬剤においては患者に実際に投与す
る直前に初めて両活性物質を配合するという明らかな変
形も、本発明の一具体例一本発明の別の具体例では、患
者に二つの活性物質を別々に投与する。
更にｐＨに関して、５〜６．５に調節することが好まし
いという事実が留意されるが、伍かに塩基性のｐｌ＋を
用いることも可能である。
いという事実が留意されるが、伍かに塩基性のｐｌ＋を
用いることも可能である。
本発明による薬剤は、次の実施例を参照することによっ
て更に良く理解できる。
て更に良く理解できる。
次の諸成分を１ｍｌにつき次の量で含有する溶液を調製
した。
した。
注射用水 １ｍｌとなる
まで代理人弁理士 船 山 武
まで代理人弁理士 船 山 武
Claims (7)
- （１）ａ）ビンクリスチンあるいはその塩、並びに ｂ）一般式 I ： Ｈ−Ｌ−Ｍｅｔ（Ｘ）Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐ
ｈｅ−Ａ−Ｂ−Ｙ〔式中、 Ｍｅｔ（Ｘ）はアミノ酸基Ｈｅｔ、Ｍｅｔ（Ｏ）あるい
はＭｅＬ（Ｏ＿２）であり、 Ａはアミノ酸基Ｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｌ−Ａｒｇあ
るいはＤ−Ａｒｇであり、 Ｂはアミノ酸基Ｌ−ＴｒｐあるいはＬ−Ｐｈｅであり、
Ｙは基Ｇｌｙ−ＺあるいはＺであり、 Ｚはヒドロキシル基、エステル化したヒドロキシル基、
あるいは任意に置換したアミノ基である〕 を有するペプチドあるいはその塩もしくはＮ−アシル誘
導体 を含有することを特徴とする癌治療用薬剤。 - （２）式 I のペプチドとして式II： Ｈ−Ｌ−Ｍｅｔ（Ｏ＿２）−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｈｉｓ−
Ｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨで表される
ペプチドあるいはその塩を使用することを特徴とする請
求項１に記載の薬剤。 - （３）静脈注射に適していることを特徴とする請求項１
または２に記載の薬剤。 - （４）注入用薬剤として適当であることを特徴とする請
求項１または２に記載の薬剤。 - （５）１ｍｌ当たり０．５〜２ｍｇのビンクリスチンあ
るいはその塩、並びに１ｍｌ当たり１０＾−＾４〜２×
１０＾−＾３ｍｍｏｌの式 I ペプチドあるいはその塩
もしくはＮ−アシル誘導体を含有することを特徴とする
請求項３に記載の静脈注射用薬剤。 - （６）１ｍｌにつき０．５〜１．５ｍｇのビンクリスチ
ンあるいはその塩と、０．３５〜０．６５ｍｇの式IIペ
プチド（分子量８７０）とを含有することを特徴とする
請求項５に記載の薬剤。 - （７）癌患者に ａ）ビンクリスチンあるいはその塩、並びにｂ）式 I
のペプチドあるいはその塩もしくはＮ−アシル誘導体 を共に有効量で投与することによって該患者を治療する
方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8702688 | 1987-11-11 | ||
| NL8702688 | 1987-11-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP63281152A Pending JPH01163123A (ja) | 1987-11-11 | 1988-11-07 | ビンクリスチン含有物 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0316030B1 (ja) |
| JP (1) | JPH01163123A (ja) |
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| AU (1) | AU612720B2 (ja) |
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| DK (1) | DK628388A (ja) |
| ES (1) | ES2045092T3 (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5173521A (en) * | 1990-06-19 | 1992-12-22 | Mishima Paper Co., Ltd. | Absorbent fibrous structure and producing method thereof |
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|---|---|---|---|---|
| DE4000154A1 (de) * | 1990-01-04 | 1991-07-11 | Symbiotec Gmbh | Chemotherapeutisches mittel, insbesondere zur behandlung von krebserkrankungen |
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| OA06421A (fr) * | 1980-06-10 | 1981-09-30 | Omnium Chimique Sa | Procédé de préparation de dérivés N-(vinblastinoyl-23) d'acides aminés et de peptides. |
-
1988
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- 1988-10-27 AT AT88202389T patent/ATE70454T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1988-11-08 AU AU24906/88A patent/AU612720B2/en not_active Ceased
- 1988-11-09 NZ NZ226915A patent/NZ226915A/en unknown
- 1988-11-10 DK DK628388A patent/DK628388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-11-10 KR KR1019880014770A patent/KR890007752A/ko not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-02-28 GR GR920400351T patent/GR3003930T3/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5173521A (en) * | 1990-06-19 | 1992-12-22 | Mishima Paper Co., Ltd. | Absorbent fibrous structure and producing method thereof |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| AU612720B2 (en) | 1991-07-18 |
| ATE70454T1 (de) | 1992-01-15 |
| DE3867039D1 (de) | 1992-01-30 |
| US5055449A (en) | 1991-10-08 |
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| ES2045092T3 (es) | 1994-01-16 |
| IE883296L (en) | 1989-05-11 |
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| NZ226915A (en) | 1990-08-28 |
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