JPH01156927A - ガンマインターフェロンに対する拮抗物質を用いるｍｈｃ関連自己免疫疾患を制御するための方法および投与形態 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は免疫治療の分野にある。より詳細には。

クラス■抗原をコードするような主要組織適合抗原複合
体（ＭＨＣ）の特定の領域に関連した自己免疫疾患を、
インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）に対する拮抗物
の該領域により制御される免疫応答を抑制することによ
って制御することに関連する。

（従来の技術） 自己免疫疾患は、自己抗原に対して生じる免疫応答の結
果である。これらの疾病の主要な原因は不明であるが、
多くの該疾病はヒト白血球抗原（ＨＬＡ）複合体の血清
学的に定義された対立遺伝子に関連しており、より詳細
には、クラス■抗原分子をコードする対立遺伝子に関連
している。ヒトのＨＬＡ−ＤおよびＨＬＡ−ＤＲ抗原、
および開山類のＩａ抗原を包含するクラス■分子の主要
な役割は、免疫コンピテント細胞間の連絡を媒介するこ
とであるように思われる。従って、活性化Ｔヘルパーリ
ンパ球の誘導は、　ＨＭＣクラス■抗原−陽性細胞によ
る特異的抗原の提示を必要とする。

クラス■の抗原の誘導は、ある病理学的状態に関連して
いるように思われる。従って１通常はＨＬＡ−クラス■
陰性である上皮細胞は、いくつかの自己免疫疾患２例え
ばグレーブス病、橋本甲状腺炎。

インスリン依存性真性糖尿病、および原発性胆汁性肝硬
変、の個体において、これらの分子を発現する。

インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）はマウスおよび
ヒトの両者で、様々な細胞型におけるＭＨＣクラス■抗
原の合成および表面での発現を促進する。

ＩＦＮ−７によるこれらのＭＨＣ抗原の誘導は、数種の
細胞型で起こり、そうでなければ、　Ｉａ分子を低い。

或いは検出不能のレベルで発現する。Ｉａ発現のインビ
トロでの誘導後に抗原提示能を獲得することが、ネズミ
マクロファージ、ラット星状細胞、ヒト血管内皮細胞お
よび皮膚繊維芽細胞で証明された。しかし、ＩＦＮ−７
に加え、インターフェロン−α、インターフェロンーβ
、およびインターロイキン−４（ＢＳＦ〜１）などの他
のリンフ才力インおよび細胞因子もまた。クラスＩＩ　
ＭＨＣの発現を促進することが示された。

自己免疫疾患の発現の処置または予防の可能な方法に免
疫抑制が包含される。免疫抑制は一般に。

放射線照射、抗有糸分裂剤、異種抗リンパ球血清。

異種抗Ｔ細胞抗体、副腎ステロイド、および細胞毒性化
学物質などの方法および／または薬剤での処置により達
成される。これらの処置は、それらが単一の免疫応答だ
けではなく全免疫系を抑制す、るという意味で非特異的
である。非特異的免疫抑制の主要な副作用は免疫欠如で
ある。上記処置を受けた個体は、他の場合には対処し得
るが、免疫欠如の状況下では生命を脅かす細菌、ウィル
スおよび真菌の感染に対して感受性が高くなる。

抗体は最も特異的な個有の天然の免疫抑制剤である。マ
ウスの免疫系の抗体調節はＧｒｅｅｎｅら。

（１９７７）、Ｐｒｏｃ、　　Ｎａｔｌ、　　八ｃａｄ
、　　Ｓｃｉ、　　Ｕ、Ｓ、八、ヱ４．５１ｌ８および
Ｍｅｒｕｅｌｏら、　（１９８０）＋　Ｐｒｏｃ、　Ｎ
ａｔｌ、　Ａｃａｄ。

Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、　７７．２１７８により報告さ
れている。彼らの実験は、異る抗Ｔａ血清がインビボで
の腫瘍の増殖を促進および抑制し得ることを示した。こ
れは特異的免疫応答の抑制または促進と相関した。

Ｉａ領領域遺伝子産物に特異的なモノクローナル抗体の
インビボでの投与は、中等度の腎臓病を持っＮＺＢ／Ｗ
　Ｆ、マウスでの軽快を誘導した。Ａｄｅｌｍａｎら（
１９８３）、Ｊ、　Ｅｘｐ、Ｍｅｄ’、１５８，１３５
０゜これらのマウスは全身性紅斑性狼癒のモデルである
。抗１ａモノクローナル抗体も数個の他の自己免疫疾患
モデルの動物に投与された。これらの処置は、実験的ア
レルギー外扇を髄炎（ヒト疾患のモデル、多発性硬化症
）　（Ｓｔｅｉｎｍａｎ　ら、　　（１９８１）、　Ｐ
ｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ。

Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、邦、７１ｌ）　　：実験的に誘
導された重症筋無力症（Ｗａ　Ｉｄｏｒら（１９８３）
＋　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ。

Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、　８０．２７１３）　；および
ＢＢ／Ｗラットの自然発生的自己免疫性糖尿病および甲
状腺炎（Ｂｏｉｔａｒｄら、　　（１９８５）、Ｐｒｏ
ｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、Ａ
、８２．６６２７）に有効であった。

抗体免疫抑制治療は、　Ｒｈ関連胎児性赤芽球症の予防
のようなヒトにおけるある種の例で使用される。しかし
、この種の治療は有害な抗原が既知で。

しかも特異的ヒト抗血清が入手可能な疾病に限定される
。

本発明の第一の目的は、遺伝的に制御されたＭＨＣ関連
自己免疫疾患を２選択的免疫抑制によって治療する技術
を提供することにある。

（発明の構成） 本発明はＩＦＮ−γに対する拮抗物質、より詳細には、
　ＩＦＮ−γに対して生じる抗体を用いた治療が哺乳類
のＭＨＣ関連自己免疫疾患の症状を遅延および軽減させ
るという発見に基づいている。従って。

本発明のある局面は９個体のＭＨＣ関連免疫応答遺伝子
と関連した疾病を制御するための１個体の免疫治療法で
ある。該方法は２個体に、疾病を制御する量のＩＦＮ−
ｒの拮抗物質を投与することを包含する。

本発明の他の局面は９個体のＭＨＣ連関免疫応答遺伝子
に関連した疾病を制御するために個体を処置するための
免疫治療法である。該方法は２個体に疾病を制御する量
のガンマインターフェロン（ＩＦＮ−γ）に対して生じ
た抗体を投与することを包含する。

本発明の更に他の局面は、上述の個体の処置のための単
位投与形態である。該単位投与形態は。

ＩＦＮ−ｒに対する抗体を薬学上許容されうる賦形剤と
組合せて含有する。該投与形態中の抗体の量は該疾病の
症状発現を実質的に軽減させるのに十分である。該疾病
の症状発現は該疾病に関連した臨床的症状、および／ま
たは自己産物に対して生じた抗体の存在により決定され
、該抗体は該疾病に関連しており、健常人には存在しな
い。

本発明の更に他の局面は、上述の個体の処置のための免
疫療法であり、該療法は個体にＩＦＮ−Ｔの細胞レセプ
ターに対して生じた抗体を疾病を制御する量だけ投与す
ることを包含する。

主魚皿災施■様式 本発明の実施には、特に記さない限り１分子生物学、微
生物学１組換えＤＮＡ、および免疫学の当業者に既知の
従来技術を用いる。このような技術は、以下の文献に詳
細に記載されている。

例えばＭａｎｉａｔｉｓ、　Ｆｒ１ｔｓｃｈおよびＳａ
ｍｂｒｏｏｋ、　ＭＯＬＥＣＵＬＡＲＣＬＯＮＩＮＧ：
Ａ　　ＬＡＢＯＲＡＴＱＲＹ　　ＭＡＮｔＪＡＬ（１９
８２）、ＤＮＡ　　ＣＬＯＮＩＮＧ、。

第１巻および２巻（Ｄ、Ｎ、ＧｌｏｖｅｒＷ、　１９８
５）　；０ＬＩＧＯＮＵＣＬＥＯＴＩＤＥＳＹＮｔｌ（
ＥＳＩＳ　（Ｍ、Ｊ、Ｇａ１ｔ　編、　１９８４）　；
　ＮＩＪＣＬＥＩＣＡＣＩＤＨＹＢＲＩＤＩＺＡＴＩＯ
Ｎ　（Ｂ、Ｄ、ＨａｍｅｓおよびＳ、Ｊ、　Ｈｉｇｇｉ
ｎｓ編。

１９８４　　）、　　ＴＲＡＮＳＣＲＩＰＴＩＯＮ　　
ＡＮＤ　　　ＴＲＡＮＳＬＡＴＩＯＮ（Ｂ、　　Ｄ。

ＨａｍｅｓおよびＳ、Ｊ、　Ｈｉｇｇｉｎｓ編、　１９
８４　ｈ　ＡＮＩＭＡＬ　ＣＥＬＬＣＵＬＴＵＲＥ（Ｒ
９に、Ｆｒｅｓｈｎｅｙｍ、　　１９８６）；ＩＭＭＯ
ＢＩＬＩＺＥＤ　ＣＥＬＬＳ八ＮＤ　へＨＮＺＹＭＥＳ
（ＩＲＬ　　ｐｒｅｓｓ、１９８６）：Ｂ、Ｐｅｒｂａ
ｌ、　　Ａ　　ＰＲＡＣＴＩＣＡＬＧＵＩＤＥ　Ｔｏ　
ＭＯＬＥＣＵＬＡＲＣＬＯＮＩＮＧ（１９８４）、ＭＥ
ＴＨＯＤＳ　　ＩＮＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹシリーズ（Ｓ
、　ＣｏｌｏｗｉｃｋおよびＮ、ＫａｐｌａｎＱ、　Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓｌｎｃ、）およびＨＡＮＤ
ＢＯＯＫ　ＯＦ　ＥＸＰＥＲＩ−ＭＥＮＴＡＬ　ＩＭＭ
ＵＮＯＬＯＧＹ、第１巻〜４巻（Ｄ、　Ｍ、　Ｗｅｉｒ
およびＣ，Ｃ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編、　１９８６．Ｂ
ｌａｃｋｗｅｌｌ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃＰｕｂｌｉｃ
ａｔｉｏｎｓ）を参照のこと。

本発明の記載に際し、以下の用語を以下に示す定義に従
い使用する。

′“主要組織適合抗原複合体”　（ＭＨＣ）とは、免疫
学的認識に関わるタンパクをコードするゲノムの領域を
示す。ヒトのＭＨＣ複合体は、　ＨＬＡ複合体と称され
、そしてマウスではト２複合体と称される。

“クラス■抗原または分子”とは、ヒトではＩＩＬＡ−
ＤまたはＩＩＬＡ−Ｒ遺伝子座で、マウスでは■領域内
で。

そして他の種では相当する領域内でコードされるものを
指す。

“ガンマインターフェロン（ＩＦＮ−γ）゛はマイトジ
ェンを用いた誘導、あるいは感作細胞の抗原刺激に際し
Ｔリンパ球により生産されるインターフェロンポリペプ
チドを指す；それは種々のグリコジル化された型のポリ
ペプチドおよびグリコジル化されていないポリペプチド
を指し、それらの全ては天然に、あるいは組換え技術に
より合成されうる。

“ＩＦＮ−ｒに対する拮抗物質°゛はＩＦＮ−γの生理
学的活性を９例えばＴＦＮ−γの細胞レセプターへの結
合阻害、ＩＦＮ−ｒ細胞レセプター合成の阻害、あるい
はＩＦＮ−γ合成阻害を包含する何らかの機構により阻
害する薬剤を指す。ＩＦＮ−７に対する拮抗物質にはＩ
ＦＮ−γに対する抗体およびＩＦＮ−７活性に対する細
胞レセプターに対する抗体、およびＴＦＮ−γ活性を阻
害する薬剤が包含される。ペプチドは。

該ＩＦＮ−ｒポリペプチド配列の一部、レセプター配列
の一部、またはミミトープでありうる。

°“ミミトープ”は生物学的に重要な部位１例えばエピ
トープ、酵素活性部位、あるいはレセプター結合部位、
の空間的構造を有するペプチドである。

゛ペプチド゛はアミノ酸がペプチド結合で連結している
ポリアミノ酸類を指す。ペプチドはサイズを規定せず、
そしてここではオリゴペプチドおよびポリペプチドのい
ずれをも用いることができる。更に、ペプチドはグリコ
ジル化を包含する構造上の修飾を規定しない。従って、
ポリペプチドはグリコジル化されてもされなくてもよい
。

“抗体”は免疫グロブリンと呼ばれる糖タンパク族の一
員を指し、抗原と特異的に結合し得る。

“抗原”は化学的な修飾なしに抗体の形成をもたらすタ
ンパクまたはペプチド化合物を指す。

“エピトープ゛は抗原の抗原認識の実際の部位を指す。

この用語はまた“抗原決定基”あるいは“抗原決定部位
”°とも言い換え得る。

（以下余白） ″“キャリアー”とは、抗原が結合するまたは共役する
物質を指し、そしてその物質は、免疫系に対し認識し得
る免疫源として該抗原を提供する。

“°結合物（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）”はキャリアーに化
学的に結合した抗原またはハプテンを指す。結合物は他
のグループもまた包含し得る。

ここで処置の目的および／または結果を記述するのに用
いられる。用語“制御“およびその同語源の語は、予防
および／または治療を意図する。

従って９本発明は、処置される個体のＭＨＣの特定免疫
応答対立遺伝子に関連した疾病の防止または軽減に使用
され得る。

全哺乳類そしておそらく全を推動物は基本的に等価なＭ
ＨＣ系を有しており、そして免疫応答遺伝子はＭＨＣに
関連していることは既知である。従って本発明は２を推
動物、特に哺乳類の自己免疫疾患の治療に適用され得る
。本発明の免疫治療法は主としてヒトに、そして家畜、
ペット、および競技用動物に適用される。

ＨＬＡと呼ばれるヒ）　ＭＨＣと疾病に対する感受性と
の関係は、　Ｒｙｄｅｒおよび５ｖｅｊ　ｇａａｒｄに
より記録され、　（：Ｏｐｅｎｈａｇｅｎで出版された
肛Ａ　ａｎｄ　ｄｉｓｅａｓｅＲｅｇｉｓｔｒｙに報告
されている。そのような関係は疾病群のＨＬＡ型を健常
群のＨＬＡ型と比較することにより決定される。多くの
場合、疾病は、１種以上の肛Ａ特異性に関係する。大部
分の相関はＨＬＡのＤ領域に関係する。あるものは系統
特異的である。

特定の肛へ対立遺伝子の疾病に対する感受性との関係は
１通常、優性である。次の表は、特異的ＨＬＡ抗原との
相関が知られている疾病（表１）、および特定の疾病と
強い相関性を示す抗原（表２）のリストである。Ｔｈｏ
ｍｏｓｎによるＨａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉ
ｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、　Ｖｏｌｕｍｅ　
３：遺伝学および免疫学（Ｈｅｒｚｅｎｂｅｒｇ、　Ｂ
ｌａｃｋｗｅｌｌおよびＨｅｒｚｅｎｂｅｒｇ　５　。

１９８６＋　Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉ
ｃ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、　ｐｐ。

１０２、１−１０２．１２）を参照されたい。

（以下余白） 表１　特異的ＨＬＡ抗原との相関が既知の疾病五ゴＬＪ
ｉ　　　　　　　　　　五皮皇強直性を膜炎　　　　　
　　尋常乾廚 ライター病　　　　　　　　　　庖疹性皮膚炎月にシフ
関節炎　　　　　　　尋常性天庖瘡９ルモネラ　関節炎
　　　　　　　　　　　　　　ベーチェフト病赤痢関節
炎　　　　　　　　再発性ヘルペスロ唇乾唐性関節炎　
　　　　　　円形脱毛症若年性リューマチ関節炎 急性前部ブＦつ脱炎　　　　　７しｌＬギー症リューマ
チ　関節炎　　　　　　　　　　　　　　　塵埃アレル
ギーリューマチ　心臓病　　　　　　　　　　　　　　
　ライ草グトブ■アレルギー鳥類感覚過敏症 徨経且　　　　　　　　　　枯草熱 多発性硬化症　　　　　　　　　　　　　ラグライ−Ｆ
７し１シギー視神経炎　　　　　　　　　草花粉症 重症筋無力症 麻痺性を髄小児麻痺 青立歌庄　　　　　　　　　　免簸Ｍ 若年性４ｙス’）ン依存性糖尿病　　全身性紅斑性狼疹
甲状腺中毒（グレージス病）　　　乾性症候群橋本甲状
腺炎　　　　　　　　グアＦバヌター症候群デ・ケルバ
イン甲状腺炎　　　　　　１ｇＡ腎障害先天性副腎′ｔ
ＩＢ質過形成　　　　Ｃ２欠損症突発性７ジソン病 夏性貰 互■底　　　　　　　　　　　網膜芽種小児脂肪便症　
　　　　　　　＊シ＊ン病悪性貧血　　　　　　　　　
　急性リンハ性白血病萎縮性胃炎　　　　　　　　　鼻
咽頭癌自己免疫活動性慢性肝炎 肝炎つ（３スＢ型活動性慢性肝炎 （以下余白） 上皮細胞または他の細胞によるＭＢＣクラス■分子の不
適当な発現により、それらの細胞がその表面分子を自己
反応性のＴ細胞に提供するようになり得、従って、自己
免疫プロセスの開始と増強とに重要な貢献をしうる。こ
とが仮定されてきた。

Ｂｏｔｔａｚｚｏら、　（１９８３）　、　Ｌａｎｃｅ
ｔ　２　、１ｌ５５゜加えて。

Ｉａ抗原の誘導は、活性化Ｔ細胞によるＩＰＮ−γの放
出が原因である可能性もある。さらに、インビトロでＩ
ＦＮ−γによりＩａの発現を誘導されたラットの星状細
胞が、　ＭＨＣ−制限法によって、脳炎惹起Ｔ細胞系に
ミニリン塩基性タンパクを与えうろことも見い出されて
いる。Ｆｏｎｔａｎら（１９８４）、　Ｎａｔｕｒｅ（
Ｌｏｎｄｏｎ）　３０７．２７３　、このように、ＩＦ
Ｎ−ｒは増大させる方向に自己免疫プロセスを調節する
役割を果たし得、そして、　　ＩＦＮ−７の作用を妨害
すると、減少させる方向にこのプロセスを調節すること
になる。

本発明によれば、クラス■分子をコードするＨＬＡの遺
伝子座の領域に関連する自己免疫疾患が、　ＩＦＮ−ｒ
により誘導される生理的応答（特にその応答が自己免疫
プロセスの増大の方向への調節に包含されるもの）を妨
げるＩＦＮ−γ拮抗物質を用いての選択性免疫抑制によ
り制御される。ＩＦＮ−ｒの拮抗物質には例えば、ＩＦ
Ｎ−ｒの合成を抑制する薬剤やペプチドが包含される。

それには例えば。

神経ペプチドホルモンと免疫反応性の神経ペプチドホル
モンまたはペプチドがある。八ＣＴＨによるＩＦＮ−γ
の制御およびＡＣＴＨと免疫反応性のペプチドによるＩ
ＦＮ−７の調節については、　Ｊｏｈｎｓｏｎら（１９
８４）　。

Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　１３２　、２４６．において
議論されている。

ＩＦＮ　　ｒの拮抗物質はまた。細胞の受容体（自己免
疫反応を増大するような方向の調節に関与する）とのＩ
ＦＮ−γの相互作用を妨害または阻害する分子２例えば
ペプチド、を含む。この型の拮抗物質の例として、ＩＦ
Ｎ−ｒと三次元的コンフォメーションが類似するペプチ
ドが包含される。このペプチドは、コンフォメーション
が類似するため。

受容体の結合に関してのＩＦＮ−γの拮抗的、非拮抗的
、または不拮抗的阻害剤となる。さらに、　ＩＦＮ−γ
に対する抗体およびＩＦＮ−Ｔ細胞受容体に対する抗体
も包含される。これらの抗体はポリクローナルであり得
るが、好ましくはモノクローナルである。加えて、それ
らは、異なった種由来のＬ鎖およびＨ鎖の領域を組み込
んだ、そして９組換えＤＮＡにより発現したキメラ分子
であり得る。例えば、　Ｔａｎら（１９８５）、　Ｊ、
　　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　１３５．３５６４゜を参照され
たい。このタイプの抗体の例は、ヒトのＶＨまたはｖＬ
のフレーム枠の配列に非ヒト抗体からの超可変領域が挿
入された抗体であり得る。

ＩＦＮ−γに対して生じる抗体は、　　ＩＦＮ−γまた
はＩＦＮ−Ｔの免疫源性ペプチドを免疫源として用いる
既知の手法のいずれによっても調製され得る。

免疫源として用いられるＩＦＮ−７は自然に合成されう
る。例えば植物凝集素とホルボールミリスチックアセテ
ートによって、末梢血液リンパ球を誘導し、精製する方
法により合成される。ヒトＩＦＮ−γの誘導とその精製
の手法とは、　ＹｉＰら、　（１９８２）。

５ｃｉｅｎｃｅ　２１５　、４１ｌにより述べられてい
る。あるいは、　　ＩＦＮ−γまたは免疫源性ペプチド
は組換え技術によっても合成されうる。組換えＩＦＮ−
７が入手可能である。例えば、　Ｚｌｏｔｎｉｋら（１
９８３）、　Ｊ。

Ｉｍｍｕｎｏｌ、１３１　、２８１４．を参照されたい
。ＩＦＮ−ｒの免疫源性ペプチドもまた。化学的に合成
され得る。合成されたペプチドが正しいエピトープを与
えるように正しく形成されてはいるが、免疫源性を有す
るには小さすぎる場合には、このペプチドは、適当なキ
ャリアーに結合させて、結合物とされ得る。

このような結合を得るための多くの技術が当該分野で既
知であり、それには、Ｎ−スクシイミジル−３−（２−
ピリジルチオ）−プロピオネート（ＳＰＤＰ）およびス
クシイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロ
ヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）を用いた
ジスルフィド結合の形成が包含される。ペプチドが、ス
ルフヒドリル基を欠いているようならば。

シスライン残基を加えることにより形成することができ
る。これらの試薬は、それら自身と、あるタンパクのペ
プチドのシスティン残基との間にジスルフィド結合を形
成し、そして、リジンのε−アミノ基、または他の遊離
のアミノ基によりアミド結合を形成する。これらのジス
ルフィド／アミド形成試薬には種々のものが知られてい
る。例えば、　１ｍｍｕｎ、　Ｒｅｖ、　（１９８２）
６２．１８５を参照されたい。

他の二官能性カップリング試薬はジスルフィド結合より
もむしろチオエーテル結合を形成する。これらのチオエ
ーテル形成試薬の多くは、市販されており、それには、
６−マレイミドカプロン酸、２−臭化酢酸、２−ヨウ化
酢酸、　４−（ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサ
ンカルボン酸などの反応性エステルが包含される。カル
ボキシル基は、それにコハク酸イミドまたは１−ヒドロ
キシ−２−ニトロ−４−スルホン酸ナトリウム塩を結合
させることにより。

活性化され得る。前述の化合物のリストは、それに限定
されるというものではなく、挙げられた化合物を修飾し
たものもまた。明らかに利用され得る。

キャリアーとしては、宿主に有害な抗体の産生をそれ自
身が誘導しないキャリアーであれば９いずれもが使用さ
れ得、それには９例えば１種々の血清アルブミン、破傷
風毒素、またはキーホールリンベットヘモシアニン（Ｋ
ＬＨ）がある。

ポリクローナル抗体が必要であれば９選択しだ補乳動物
（例えば、マウス、ウサギ、ヤギ、ウマなど）を、　　
ＩＦＮ−γまたは免疫源性ペプチドまたは結合物で免疫
する。免疫した動物からの血清を集め、既知の手法によ
って処理する。もし、　ＩＦＮ−Ｔに対するポリクロー
ナル抗体を含む血清が他の抗原に対する抗体を含んでい
るならば、　　ＩＦＮ−γは既知の手法を用いた免疫ア
フィニティークロマトグラフィーにより精製され得る。

ハイブリドーマによってモノクローナル抗体を調製する
一般的な方法は公知である。ＩＦＮ−Ｔに対するモノク
ローナル抗体は、　ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌ−ｓｔｅ
ｉｎ（１９７５）、Ｎａｔｕｒｅ　３５６．４９７．Ｌ
ｅｖｙおよびＤｉｌｌｅｙ（１９７８）、Ｐｒｏｃ、　
Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、７５．４
２１ｌ；ならびに０１ｌｓｏｎおよびＫａｐｌａｎ、Ｐ
ｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ。

Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、　７７、５４２９−５４３１に
記載されているような方法により、抗体を発現している
ハイプリドーマから調製される。簡単に述べると、これ
らの方法は９代表的にはポリエチレングリコールのよう
な融合剤を用いて骨髄腫細胞とリンパ球とを融合させる
ことを包含する。次いで融合細胞またはハイブリドーマ
は、　　）ＩＡＴ培地のような栄養培地上に広げられる
。インキュベーションで生残した細胞が、所望の抗体生
産について分析され、陽性細胞は公知の技術により選別
され、クローン化される。クローンにより発現されるモ
ノクローナル抗体は、公知の技術により採取され、精製
される。

この方法に用いられうる骨髄腫細胞系は公知であり、入
手可能である。代表的には肺臓細胞またはＢ細胞のいず
れかであるリンパ球はＩＦＮ−γで免疫され、高力価の
所望の抗−ＩＦＮ−Ｔ抗体を持つ個体から得られる。

本発明では異種抗体が用いられうるが、抗体自身が宿主
からの免疫応答を誘発する可能性を少なくするために、
同種抗体を用いることが好ましい。

同種モノクローナル抗体は、宿主と同じ同物種からの細
胞を融合することによって調製されたハイプリドーマに
より１発現される。抗体は、関係する特定の疾病および
特定の個体によって、１種あるいはそれ以上の免疫グロ
ブリンのクラス（ＩＢＭ。

ＴｇＧ、　ＩｇＡ、　ＩｇＤ、あるいはＩｇＥ）に由来
し得る。　ＩｇＧモノクローナル抗体の抗原結合フラグ
メント（Ｆ（ａｂ’）２゜Ｆａｂ、　Ｆａｂ”、　ＦＶ
）もまた１例えば補体の固定の可能性を少なくすること
が所望されているような適切な条件下で用いられうる。

ここで用いられているように、゛′モノクローナル抗体
パという用語は。

このようなフラグメントおよび免疫グロブリン全体を包
含することが意図される。

抗−ＩＦＮ−γ抗体は、好ましくは、抗体がＩＦＮ−Ｔ
に到達し、　ＩＦＮ−γに結合し、それによって自己免
疫疾患の原因になると思われるＭｌｉＣクラス■分子の
不適当な発現を刺激することに及ぼすＩＦＮ−Ｔの効果
をブロックする可能性を最大限にする方法で９個体に投
与される。抗体はタンパク質であるので２通常は非経口
的に、好ましくは静脈内に投与される。抗体は白血球細
胞と反応しうるので、好ましくは従来の静脈内投与セッ
トまたは皮下投与によりゆっくりと投与される。全身性
紅斑性狼庶のマウスのモデルにおいて、３ケ月間の２ｍ
ｇ／マウス／週の抗−ＩＦＮ−Ｔ抗体の投与は、疾病の
発現を遅延させるのに十分であった。（実施例を参照の
こと。）異なる種の個体および異なる自己免疫疾患に対
する投与量は、自己免疫疾患が治療されていることを示
すパラメーターの減少に及ぼす抗−ＩＦＮ　−Ｔ抗体の
効果を測定することにより決定される。抗−ＩＦＮ−Ｔ
の投与は、特定の疾患によっては、定期的に繰り返され
なければならないこともある。さらに１例えばインシュ
リン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）においての膵臓のインシ
ュリン生産小島の破壊のように、多くの自己免疫疾患の
影響は、治癒不能と考えられるため、感受性の個体の治
療は疾病の全ての症状の発現に先立って行われ、可能な
限り疾患の罹患に先立って行われる。疾病の全ての症状
が発現しているかいないかは、臨床的徴候および自己免
疫疾患に伴う特異的抗体の存在をモニターすることによ
り決定されうる。病気の罹患に先立つ自己免疫疾病に感
受性の個体を診断する方法は、ここに文献が援用されて
いる２本出願人による１９８７年４月１９日に出願の。

同時係属の米国特許出願第０３６，３７２号に記載され
ている。予防法として用いられる場合、半年ごとの、あ
るいは１年ごとの、抗体あるいは抗体群の短期間投与が
可能である。存在している疾病を治療する場合には、抗
体あるいは抗体群を必要以上に頻繁に投与することが期
待される。ＩＦＮ−γのレベルを増大させる特定の環境
因子によって引き起こされる。あるいは悪化させられる
ということが公知の自己免疫疾患に対しては、投与様式
が適宜に計画される。

非経口的に投与される場合、抗体は薬理的に許容し得る
非経口賦形剤とともに、単位投与注射可能形態（溶液、
懸濁液、乳化液）に処方される。

このような賦形剤は本来非毒性であり、治療効果を持た
ない。このような賦形剤の例としては２通常生理食塩水
、リンゲル溶液、ブドウ糖溶液、ハンクス溶液がある。

不連発性油やエチルオレエートのような非親水性の賦形
剤もまた用いられうる。

好ましい賦形剤は、５％ブドウ糖／生理食塩水である。

賦形剤は９例えば緩衝液および防腐剤といった１等張性
や化学的安定性を増大させる物質のような少量の添加物
を包含しうる。抗体は、好ましくは凝集塊および他のタ
ンパクを実質的に含まない、精製された形で約５〜３０
ｎ＋ｇ／Ｉｕ１．好ましくは１０〜２０ｍｇ／ｄの濃度
で処方される。

以下の実施例つき、さらに本発明を説明する。

これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図す
るものではない。開示に照らして多くの実施態様は９本
発明の特許請求の範囲内にあることが当業者に明らかで
ある。

（以下余白） （実施例） 自己免疫性ニューシーラントブラック（ＮＺＢ）マウス
と１表現型が正常なニューシーラントホワイト（ＮＺＷ
）マウス系とのＦ、ハイブリッドは、親のＮＺＢ系に見
られるよりも激痛性である重症の全身性自己免疫疾患に
進行する。これらのマウスは、核抗原に対する抗体（そ
の後致死的にまで進行する）および雌に優性の免疫複合
体を介する糸球体腎炎（特にヒトでは全身性紅斑性狼７
１（ＳＬＥ）に著しく似ている）への進行を包含する。

いくつかの免疫異常を示す。ＫｎｉｇｈｔおよびＡｄａ
ｍｓ　（１９７８）、Ｊ、Ｅｘｐ−Ｍｅｄ、１４７．１
６５３゜ ヒトとマウスの両方の疾病の型において、　ＭＨＣ遺伝
子産物との強い関連性が報告されている。ＨＬ＾ＤＲ２
およびＨＬＡ　ＤＲ３の個体はＳＬＨに進行する危険度
が一般の個体群よりも高い（Ｒｅｉｎｅｒｔｓｅｎら（
１９７８）、Ｎ。

Ｅｎｇｌ、Ｊ、、Ｍｅｄ、　２９９，５１５）。他方、
　ＮＺＢ／Ｗ　Ｆｌマウス（１ｌ−２””）では、　Ｎ
ＺＶの親由来のｈ−２ｈ　　ハブロタイブに関連した遺
伝子が狼庶様の腎炎の進行の一因となる。

２５匹の４力月齢の雌のＮＺＢ／Ｗ　Ｆ、マウスの２つ
のグループに１組み換えＩＦＮ−７または当量のリン酸
緩衝生理食塩水（ＰＢＳ９を３力月にわたって投与した
。、マウスは、４力月齢で処置を開始した。さらに対照
グループとして、　ＮＺＷ親系の１６週齢でかつ性が同
じマウスを同様にＩＦＮ−γで処置した。

ＧｒａｙおよびＧｏｅｄｄｅｌの方法に従って遺伝子組
換え技術によりＥ、　　ｃｏ旦で生産したネズミＩＮＦ
−ｒは、　Ｍｉｃｈａｅｌ　５ｈｅｐａｒで博士（Ｇｅ
ｎｅｎｔｅｃｈ、　Ｉｎｃ、）の好意により入手した。

ＧｒａｙおよびＧｏｅｄｄｅｌ　（１９８３）の遺伝子
組換え技術を用いたＩＦＮ−γの生産のための方法は、
　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ
、Ｓ、Ａ、　８０＋５８４２に記載されており、ここに
参照文献として引用する。各マウスに５Ｘ１０’単位の
ＩＦＮ−γまたはＰＢＳを。

腹腔内注射により週に３回、３力月間投与した。

第１図は、　ＩＦＮ−γで処置したＮＺＢ／Ｗ　Ｆ、マ
ウスの生残率を示すグラフである。黒丸印はＩＮＦ−Ｔ
で処置したＮＺＢ／Ｗ　Ｆ、マウスを表し；白丸印は齢
および性が同じ、　ＰＢＳ処置したＮＺＢ／Ｗ　Ｆ、マ
ウスを表し。

白玉角印はＩＦＮ−γで処置したＮＺＷ親系を表す。矢
印は処置を行った期間を示す。

第１図に見られるように、　ＰＢＳ対照マウスに比べて
ＩＦＮ−ｒを投与されたＮＺＢ／Ｗ　Ｆ、マウスのグル
ープでは、早期段階で死亡がおこった。処置したマウス
と対照のマウスとの間の生残率の違いは、統計学的に有
意である（Ｐ　Ｏ，００１）。ＩＦＮ−γ処置グループ
では、　ＮＺＢ／Ｗ　Ｆ、７ウスの７５〜８０％が８力
月までに死亡した。対照的に、　ＰＢＳ対照ＮＺＢ／Ｗ
　Ｆ、グループでは、マウスは８力月で死亡し始めただ
けであり、９．５力月ではこのグループのマウスの５０
％がまだ生存していた。ＮＺＷ対照グループの寿命はＩ
ＦＮ−γ処置によって影響されなかった。

１、Ａ、２　　　なる　のマウスのＩＦＮ−での処置２
−１／２から６力月までの範囲の異なる齢でＩＦＮ−γ
処置を開始したことを除いては、処置プロトコルは１．
Ａ、１と同様に行った。この処置は、齢が同じ対照グル
ープと比較すると死亡率を高めた。同じプロトコルを用
いて、６４／２力月でＩＦＮ−γ処置を開始した場合、
　ＩＦＮ−γで処置したグループとこの対照のグループ
との間には寿命の有意差が全く観察されなかった。

１、Ｂ、　　−−ＩＦＮ−モノクローナル　　での几習
同じ齢のマウスのグループは２週あたり２■を３回、ま
たは週あたり２ｍｇを１回のいずれかでモノクローナル
抗−ＩＦＮ−Ｔを腹腔内投与して処置し；同じ齢の雌の
マウスのコントロールグループは。

ＰＢＳまたは、無関係のモノクローナル抗体を腹腔内投
与して処置した。全てのマウスは４力月で処置を開始し
た。

ＤＢ−１モノクローナル抗−ＩＦＮ−γ抗体（ＤＢ−１
）は。

１０７個のＤＢ−１ハイブリドーマ細胞を注射したＢａ
１ｂ／ｃマウスの腹水から精製した。ＤＢ−１細胞は、
ＴＮＯ霊長類センター（オランダ）から入手した。抗体
は。

４０％硫安沈澱（２回）を行った後、　ＤＥＴＥ−セフ
ァセルカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。

ＩＦＮ−γ誘導１ａの発現を阻害するＤＢ−１の能力は
。

ネズミの骨髄単球細胞系ＷＥＨＩ−３を用いてインビト
ロで分析した。これらの細胞をネズミのＩＦＮ−γで２
４〜４８時間処理をすると、該細胞の表面にＩａ抗原の
発現が誘導される。ＫｉｎｇおよびＪｏｎｅｓ　（１９
８３）　。

Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、　１３１，３１５゜０．５ｍｇ／
ｍｌのＤＢ−１存在下における。畦旧−３の細胞の１０
０／　ｍｌのネズミのＩＦＮ−γでの処理は、　Ｉａ発
現の約７０％阻害を引き起こした。

これは、螢光活性化セルソーター（ＦＡＣＳ　ＴＶ）に
て。

フルオレセイン結合ＭＫ−０６（抗−１ａ’　）モノク
ローナル抗体を用いて検出される。

（以下余白） １、Ｂ、１．　　ＮＺＢ／匈Ｆマウスの　　への六第２
図は、　ＤＢ−１で処置したマウスの生存率の改善を示
す。黒三角印はＰＢＳで処置したマウスを示し；白丸印
は無関係なモノクローナル抗体で処置したマウスを示し
；黒画角印は１週間あたり２■のＤＢ−１で３回処置し
たマウスを示し；そして、白四角印は１週間あたり２■
のＤＢ−１で１回処置したマウスを示す。

第２図に示したように、１ｌケ月齢では両方の対照グル
ープのマウスの８０〜８５％が死亡した。対照的に、こ
の時点で両方のＤＢ−１処置グループのマウスの９５％
が生存していた。毎週２ｍｇのＤＢ−１の注射を受けた
マウスと、１週間あたり２ｍｇの抗体を３回投与された
マウスとを比較すると２両者の間に違いは見い出されな
かった。

１、Ｂ、２．　　重症のタンパク　症の准′−への六タ
ンパク尿症は、　Ｕｒｉｓｔｉｘ　（Ｍｉｌｅｓ　Ｌａ
ｂｏｌａｔｏｒｉｅｓ＋Ｉｎｃ、、　Ｅｌｋｈａｒｔ、
　ＩＮ）を用いた比色分析法で測定した。この測定は、
以下のようなタンパク尿症の近似価を与える：痕跡、　
１０ｍｇ／ｄ１；　１＋、　３０ｍｇ／ｄｌ；２＋、　
１００　ｍｇ／ｄｉ　；　３＋、　３００　ＩＩＩｇ／
ｄｉ　；および４＋、１０００ｍｇ　／　ａ。タンパク
尿症の測定は、与えられた処置については何も知らない
観測者により行われた。

第３図（Ａ）は、　ＩＰＮ−ｒ　（黒丸印）、ＰＢＳま
たは無関係な抗体（白丸印）、またはモノクローナル抗
−ＩＦＮ−γ（ＤＢ−１）を１週間に３回（黒画角印）
もしくは１週間に１回（白四角印）のいずれかで処置し
た後に得られる重症のタンパク尿症の累積度数を示す。

ＰＢＳと無関係な抗体とで処置した動物の間には、存意
な差がなかった。それゆえ、これらは１つの対照グルー
プとしてまとめて示す。

全てのマウスの腎臓病の進行をより正確に反映させるた
めに（生存および死亡）、補正係数を導入した。このよ
うに、各点はタンパク尿症の現在のレベルおよび死亡し
たマウスのタンパク尿症の過去の測定を反映する。矢印
は違う処置を行った期間を示す。

第３図（Ａ）に見られるように、高度のタンパク尿症の
進行はマウスをＤＢ−１で処置すると遅くなり、そして
ＩＦＮ−ｒで処置すると促進される。８ヶ月では、高度
のタンパク尿症の進行はＤＢ−１マウスでは検出されな
かった。ところが、約３０％の対照マウスおよび約８０
％のＩＦＮ−ｒ処置マウスは高度のタンパク尿症にかか
っていた。さらに、　ＤＢ−１で処置することにより、
高度のタンパク尿症の発病が５ケ月遅延された。実際、
　ＤＢ−１での処置の３ヶ月後まで高度のタンパク尿症
の発病は検出されず、　ＤＢ−１で処置を続けると高度
のタンパク尿症の進行をさらに抑え得る可能性が高くな
った。

高度のタンパク尿症に対するＤＢ−１の遅延効果は。

前に示したような生残率に対する劇的な効果に匹敵する
。

１、Ｂ、３．　　［の　　　への六 ＮＺＢ／Ｗ　Ｆ＋マウスにおける抗−ＤＩＩＡ特異的抗
体の存在は、　Ｚｏｕａｌｉおよび５ｔｏｌｌａｒ（１
９８６）、　Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ。

Ｍｅｔｈｏｄｓ　９０，１０５　　に記載の酵素結合免
疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）の改良法を用いて測定した
。さらに詳しくは、ポリスチレン製のマイクロタイター
プレートにＵＶ殺菌灯を用いて１２時間ＵＶ照射した後
、これを１００ｕＡの核酸のＰＢＳ溶液（１０μｇ／ｍ
１）と室温（ＲＴ）で２時間インキュベートした。血清
試料は室温で１時間インキュベートした。結合した抗体
は、パーオキシダーゼ結合ヤギ抗−マウスＩｇＧ　（Ｔ
ａｇｏ、Ｉｎｃ、、　Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、　ＣＡ）
を用いて表わした。

４０５ｎｍ　テの吸光度を、マルチスキャン全自動分光
光度計（Ｄｙｎａ　ｔｅｃｈ）を用いて読み取った。

第３図（Ｂ）は、　ＤＢ−１およびＩＦＮ−ｒでの処置
の、対照と比較した時の抗−ＤＮＡ抗体の発現への効果
を示す。白地のバーは抗−ＤＮＡ抗体が種々のグループ
で検出される齢の平均を示し、斜線地のバーは抗−ＤＮ
Ａ抗体のピークレベルが生じる齢の平均を示す。抗−Ｄ
ＮＡ抗体が検出された時の齢では、　ＰＢＳ処置グルー
プとＩＦＮ−γ処置グループとの間に有意な差はなかっ
たが、　ＰＢＳ処置グループとＤＢ−１処置グループと
の間には有意差がある（ＰＯ，０５）ことに注意された
い。ＰＢＳ処置グループと。

ＩＦＮ−γまたはＤＢ−１処置グループとの間のピーク
レベルが生じる齢の差は有意である（それぞれＰ　Ｏ，
００５およびＰ　Ｏ，０００５）。

第３図（Ｂ）に示したように、　ＤＢ−１での処置は。

抗−ＤＮＡ抗体が最初に検出される齢および抗−〇Ｎへ
の最高レベルが出現する齢の両方を遅らせる。ＩＦＮ−
γ処置マウスおよび対照マウスの両方に抗−ＤＮＡ抗体
が最初に検出されたのは、　ＤＢ−１処置マウスでは。

６〜７ケ月の間であるのに対して、約５ケ月齢において
であった。ＤＮＡ抗体の最高レベルの出現はＤＢ−１処
置マウスでは約１ｌケ月で観察されたが、ＴＦＮ−ｒ処
置マウスおよび対照マウスについては、最高レベルの出
現はそれぞれ約７ケ月および８ケ月であった。

重症筋無力症は、　ＨＬＡ−Ｄに関連したいくつかのヒ
トの免疫疾患の１つである。Ｓｅｆｅｎｂｅｒｇら（１
９７８）　。

Ｔｉ５ｓｕｅ　Ａｎｔｉｇｅｎｓ　に２＋　１３６　；
　ＭｃＤｅｖｉ　ｔｔおよびＥｎｇｅｌｍａｎ（１９７
７）Ａｒｔｈ、　Ｒｈｅｕｍ、２０，５９　。重症筋無
力症では。

アセチルコリンレセプター（ＡｃＣｈｏＲ）に対する抗
体が、シナプス後膜のＡＣＣｈｏＲの欠失を介すること
により神経筋伝達を損っている。ＫａｏおよびＤｒａｃ
ｈｍａｎ（１９７７）、　５ｃｉｅｎｃｅ　１９６，５
２７　；　Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ　ら（１９７７）　。

Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ、
Ｓ、Ａ、　７４＋３０９０゜雌のＳＪＬ／Ｊマウスは、
ヒトの重症筋無力症のモデル系である。Ｗａｌｄｏｒら
（１９８３）８０，２７１３　。これらの動物では、別
の種から得た可溶性のＡｃＣｈｏＲタンパクでこのマウ
スを免疫することにより、実験的な自己免疫性の重症筋
無力症（ＥＡＭＧ）が誘導される。

ＥＡＭＧに対する感受性は、一部はＭＨＣに関連してお
り、Ｈ〜２内のＩ　ｊＪ域にマツプされている。Ｃｈｒ
ｉｓ　ｔａｄｏｓｓら（１９７９）、　Ｊ、Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ、月！３，２５４０゜ＡｃＣｈｏＲタンパクをシビ
レエイ（ｂ」閂垣ｃａｌｉｆｏｒ−紅組）から精製し、
　Ｗａｌｄｏｒら（１９８３）、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ
ｌ。

Ａｃａｄ、　Ｓｃｆ、υ、Ｓ、Ａ、、　２７１３の方法
に従って分析した。

この文献をここに参照文献として引用する。

ＥＡＭＧは、ＡｃＣｈｏＲでＳＪＬ／Ｊマウスを免疫す
ることにより誘導される。さらに詳しくは、フロイント
完全アジュバントにＡｃＣｈｏＲの１５μｇを乳化した
乳化ＡｃＣｈｏＲを背中の６ケ所、後肢足諺、および尾
の基部に皮肉注射する。動物を、４週間後にこれと同じ
方法で再び免疫する。

マウスの処置は以下のようである。動物を条件をそろえ
た３つのグループに分ける。抗−ＩＦＮ−Ｔでの処理は
以下のとうりであるニゲループ１はＡｃＣｈｏＲでの１
回目の免疫に先立って処置し、グループ２は１回目と２
回目の免疫との間に処置し、そしてグループ３は２回目
の免疫の直後に処置する。対照グループの動物は、抗−
ＩＦＮ−γ抗体の代わりにＰＢＳまたは無関係なモノク
ローナル抗体を用い、このスケジュールに従って処置す
る。

（以下余白） （発明の要約） ＭＨＣ関連免疫応答遺伝子に関連する疾病は、免疫応答
の免疫抑制によって制御される。この免疫抑制は、　Ｍ
ＨＣ関連自己免疫疾患感受性かまたは自己免疫疾患を有
する個体にガンマインターフェロンの拮抗物質を投与す
ることにより行われる。さらに詳細には、　ＩＦＮ−γ
に対する抗体を用いた処置は、＠乳類動物のＭＨＣ関連
自己免疫疾患の症状発現を遅らせ、かつ緩和する。

４、　゛　　の　　　な云゛ 第１図はＩＦＮ−Ｔで処理した雌のＮＺＢ／Ｗ　Ｐ＋マ
ウスの生存を示すグラフ、第２図は抗−ＩＦＮ−γモノ
クローナル抗体で処理したＮＺＢ／Ｗ　Ｐ＋マウスの生
存の延長を示すグラフ、第３（Ａ）図はＩＦＮ−γで処
置したＮＺＢ／Ｗ　Ｐ＋マウスの有意なタンパク尿の累
積頻度を抗−ＩＦＮ−γモノクローナル抗体で処置した
ものと比較して示したグラフ、そして、第３（Ｂ）図は
抗−ＤＮＡ抗体の出現に対する種々の治療の効果を示す
棒グラフである。

Ｐｉｇ、　１ マウスＱ融（Ｈ） 郡澹ユλ −２つ又の歯９　（Ｈ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、個体のＭＨＣ関連免疫応答遺伝子に関連する疾病を
   制御するために個体を処置するための免疫治療法であっ
   て、疾病を制御する量のガンマインターフェロン（ＩＦ
   Ｎ−γ）拮抗物質を個体に投与することを包含する方法
   。 ２、前記拮抗物質がＩＦＮ−γの細胞レセプターに対す
   る抗体である特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３、個体のＭＨＣ関連免疫応答遺伝子に関連する疾病を
   制御するために個体を処置するための免疫治療法であっ
   て、ガンマインターフェロン（ＩＦＮ−γ）に対する抗
   体の疾病を制御する量を個体に投与することを包含する
   方法。 ４、前記個体がヒトであり、前記疾病が全身性紅斑性狼
   瘡、重症筋無力症、小児脂肪便症、若年性慢性関節リウ
   マチ、ベーチェット病、尋常性天庖瘡、インスリン依存
   性糖尿病（ＩＤＤＭ）、または自己免疫性甲状腺炎であ
   る、特許請求の範囲第３項に記載の方法。 ５、前記投与が非経口投与または静脈内投与であり、抗
   体の濃度が約１ｍｇ／ｍｌから約２０ｍｇ／ｍｌの範囲
   であるかまたは抗体の量が個体の血液１ｌあたり約０．
   １ｇから約２．０ｇの範囲である、特許請求の範囲第３
   項に記載の方法。 ６、個体のＭＨＣ関連免疫応答遺伝子に関連する疾病を
   制御するために個体を処置するための単位投与形態であ
   って、 ＩＦＮ−γに対する抗体を薬学上許容しうる賦形剤と組
   み合わせて含有し、疾病に関連する臨床的症状により決
   定するか、または自己生産物に対する抗体の存在により
   決定すると、投与形態中の抗−ＩＦＮ−γ抗体の量が疾
   病の症状発現を実質的に軽減させるのに十分な量であり
   、 該抗−自己生産物抗体が疾病に関連し、かつ疾病にかか
   っていない個体には存在しない、単位投与形態。 ７、前記個体がヒトであり、前記疾病が全身性紅斑性狼
   瘡、重症筋無力症、小児脂肪便症、ＩＤＤＭ、自己免疫
   性甲状腺炎、ベーチェット病、尋常性天庖瘡、または若
   年慢性関節リウマチである、特許請求の範囲第６項に記
   載の単位投与形態。 ８、前記投与形態が非経口投与形態または静脈内投与形
   態であり、前記賦形剤が抗体に用いられる溶媒であり、
   そして投与形態中の抗体の濃度が約１ｍｇ／ｍｌから約
   ２０ｍｇ／ｍｌであるかまたは抗体の量が個体の血液１
   ｌあたり約０．１ｇから約２．０ｇの範囲である、特許
   請求の範囲第６項に記載の単位投与形態。