CN103169966B - 一种治疗系统性红斑狼疮的药物组合物 - Google Patents
一种治疗系统性红斑狼疮的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种治疗系统性红斑狼疮的药物组合物，本发明所述的药物组合物包括BAFF抑制剂(TACI-IgG)和IL-15抑制剂(抗IL-15抗体)。利用本发明所述的药物组合物治疗系统性红斑狼疮小鼠模型，结果显示本发明所述的药物组合物能够显著降低脾和淋巴结中B细胞、记忆B/T细胞的数量，抑制了B细胞的活化和自身免疫抗体的产生。本发明所述的药物组合物有效的治疗了系统性红斑狼疮。
Description
技术领域
本发明属于生物医学领域，涉及一种治疗自身免疫性疾病系统性红斑狼疮(SLE)的药物组合物。具体而言，本发明所述组合物包括BAFF抑制剂和IL-15抑制剂，动物实验表明所述药物组合物能有效抑制了自身免疫的发生和发展。
背景技术
随着我国社会经济的发展，自身免疫病的发病率日益上升，而且自身免疫病后期对人们生产、生活乃至生命健康造成的危害是非常严重的。加强该领域的基础性研究将会进一步了解自身免疫性疾病的发生、发展、转归，进而提高对它的诊断、治疗和预防。这对保障人类健康生活，促进经济社会的发展均有着重要的理论及现实意义。
自身免疫性疾病根据组织损伤机制分为两大类：一类是T细胞介导的自身免疫性疾病如多发硬化(MS)，另一类是自身抗体通过结合组织表面的抗原或与可溶性抗原形成免疫复合物而介导的自身免疫性疾病。自身抗体相关的疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力(MG)和sjogren氏综合症等由于自身抗原特异性B细胞耐受缺失而造成的。在自身抗体如IgG相关的众多的疾病中，辅助性T细胞可促进自身反应性B细胞的反应。近来，许多证据显示，在T细胞驱动的自身免疫紊乱疾病如多发性硬化症、I型糖尿病中，自身反应性B细胞也有着不可忽视的作用。因此，现在清楚众多自身免疫紊乱是由自身反应性T、B细胞协调和共同介导的。
最常见的自身免疫性疾病的治疗方法，不是利用类固醇(steroids)来减缓因免疫系统攻击组织所造成的炎症反应(inflammation)，就是使用免疫抑制药物(immuno-suppressant drugs)，抑制免疫系统的作用。不过，这两种方法都会造成严重的副作用，而且都只能减缓病情的发展速度，并非根治疾病。目前，自身免疫性疾病的本质逐步被揭示，同时新的治疗方法也正在研究中。
BAFF又称B淋巴细胞刺激子(B lymphocyte stimulator，BLyS)是肿瘤坏死因子(TNF)超家族的成员之一(TNFSF13B)。BAFF主要由单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、B细胞等产生。BAFF缺乏可导致免疫功能低下，过量表达又可导致自身反应性B细胞的大量出现。2000年相继发现干燥综合症(SS)、SLE、类风湿性关节炎(RA)等多种自身免疫性疾病患者血清中BAFF水平增高。最近的文献显示BAFF在自身免疫病重症肌无力(MG)有重要的作用[Lisak RP，etal.The role of B cell-activating factor in autoimmune myasthenia gravis.Ann N YAcad Sci.2012.1274：60-7]。我们的前期研究也显示，在自身免疫病疾病SLE和MS中，BAFF水平升高。BAFF异常表达与慢性B淋巴细胞性白血病等肿瘤的发生有关。鉴于BAFF在B细胞发育、分化中的重要作用，同时是多种自身免疫性疾病中的关键致病分子，BAFF已被作为在多种自身免疫病中重要的抑制B细胞效应的治疗靶点。B细胞活化因子(BAFF)已被作为治疗自身免疫疾病如系统性红斑狼疮(SLE)的新靶标，并得到广泛的研究。2011年3月，抗BAFF抗体belimumab已被命名为Benlysta并上市，同时被美国FDA批准联合标准治疗来治疗抗体阳性的SLE病人[US Food and Drug Adminstration.FDA approvesBenlysta to treat lupus]。这是50年来第一次使用特异的抑制剂来治疗SLE。40年来，首次在SLE治疗的晚期临床试验中获得突破，因此，BAFF抑制剂已成为治疗SLE的新希望[4.Fairfax K，et al.BAFF/BLyS inhibitors：A new prospect fortreatment of systemic lupus erythematosus.IUBMB Life2012.64：595-602]。
单独belimumab能显著降低外周血成熟B细胞的数目，但是它不能降低记忆性B细胞和浆细胞的数量[Vincent FB，et al.BAFF and innate immunity：newtherapeutic targets for systemic lupus erythematossu.Immunol Cell Biol.2012.90：293-303]，这提示BAFF抑制剂治疗自身免疫性疾病有待进一步完善。尽管进行了许多研究，但现在仍然无法知晓BAFF的抑制剂如Belimumab或TACI-IgG不能降低记忆性B细胞或T细胞数目的机理。现在许多治疗方法如B删除治疗，能完全破坏体液免疫反应。然而，只要免疫记忆(自身反应性记忆性B细胞)在体内存在，体液免疫反应就能被再次活化。自身反应性记忆B细胞的存在是自身免疫性疾病难以治愈和反复发作的根本原因[Yoshida T， et al.Memory B andmemory plasma cells.Immunological Reviews2010.237：117-139]。通过联合治疗的方法来删除记忆性B细胞[DiLillo DJ，et al.Maintenance of long-lived plasmacells and serological memory despite mature and memory B cell depletion duringCD20immunotherapy in mice.J Immunol2008.180：361-371]，病人将会得到完全的康复。因此未来的治疗自身免疫性疾病的挑战就是寻找选择性删除自身反应性记忆B细胞。
IL-15的一个重要功能就是调节记忆性CD8+T细胞幸存，增殖的关键因子；最近的研究显示，IL-15能与自身抗原联合作用诱导记忆性B细胞幸存、增殖[Benito-Miguel M，Garcia-CarmonaY，Balsa A，et al.IL-15expression on RAsynovial fibroblasts promotes B cell survival.Plos One.2012.7：e40620]。IL-15是记忆性T/B细胞存活，增殖的关键因子，因此IL-15抑制剂可能通过抑制IL-15来负调节记忆性T/B细胞。另外，IL-15也是一种致炎性的细胞因子，在多种炎症性疾病的发病过程中发挥重要的作用，尤其是在自身免疫性疾病中占有重要的地位。IL-15也是非常危险的炎性细胞因子，它有多种生物学效应：IL-15能有效放大TCR诱导的CD4+T的扩增而抑制调节性CD4+CD25hiT细胞的抑制功能[Van Belle TL，et al.IL-15augments TCR-induced CD4+T cell expansion in vitroby inhibiting the suppressive function of CD25High CD4+T cells.PLoS One.2012.7：e45299]；IL-15在CD4+T细胞中可通过活化STAT5促进IL-17A的表达[Pandiyan P，et al.The role of IL-15in activating STAT5and fine-tuning IL-17Aproduction in CD4+T lymphocytes.J Immunol.2012.189：4237-46]；IL-15也被发现在自身免疫性糖尿病NOD小鼠模型中扮演重要的病理因子；在类风湿性关节炎中前炎性可溶性IL-15受体α水平升高[Machado Diaz AC，et al.Proinflammatory soluble interleukin-15receptor alpha is increased in rheumatoidarthritis.Arthritis.2012.2012：943156]。
发明内容
为解决现有药物在治疗自身免疫性疾病中的缺陷，以及单独使用BAFF抑制剂治疗自身免疫病的不足，本发明公开了一种药物组合物，所述药物组合物包括BAFF抑制剂和IL-15抑制剂。
上述药物组合物中的BAFF抑制剂为TACI-IgG，IL-15抑制剂为Anti-IL-15抗体，所述抗体为单克隆抗体或多克隆抗体。
本发明所述的药物组合物，其中BAFF抑制剂和IL-15抑制剂的质量比为0.5～10∶1，其中优选4∶1。
本发明所述的药物组合物还包括药物制剂中常用的辅助剂，如：赋形剂、乳化剂、增溶剂、抗氧化剂、控释剂，只要其适合于相应的给药体系、并且恰当地保持BAFF抑制剂和IL-15抑制剂的分子的活性。
本发明通过动物实验评价了上述药物组合物在治疗自身免疫病中的疗效，具体包括以下步骤：
1)动物模型的建立：本发明选取自身抗体相关的免疫性疾病的小鼠模型，即SLE小鼠模型。本发明采用两种SLE小鼠模型，自发SLE小鼠模型和pristane诱导BALB/c狼疮鼠模型。
2)治疗分组及治疗方法：动物实验设置了正常小鼠组、PBS对照组、单抑制剂组和组合物治疗组，按疗程给药2周到24周。其中较优的给药方式为3天给药一次，静脉给药2周后腹腔给药2周。
3)疗效评价：
本发明用TACI-IgG和Anti-IL-15药物组合物治疗SLE小鼠有效降低了小鼠体内B细胞的数目和B细胞的活化。
本发明用TACI-IgG和Anti-IL-15药物组合物治疗SLE小鼠有效减少了小鼠体内记忆性T和B细胞的数目。
本发明用TACI-IgG和Anti-IL-15药物组合物治疗SLE小鼠有效降低了小鼠体内自身反应性抗体的水平，降低了SLE小鼠的自身免疫。
本发明通过上述实验检测了上述药物组合物的治疗效果，显示与TACI-IgG或Anti-IL-15单独治疗组相比，本发明的药物组合物的治疗效果显著好于TACI-IgG或抗IL-15抗体单独治疗。
本发明的药物组合物能有效治疗自身抗体相关的免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、重症肌无力、干燥综合症。
附图说明
图1TACI-IgG和抗IL-15抗体联合治疗SLE小鼠中B细胞的数目；
图2TACI-IgG和抗IL-15抗体联合治疗SLE小鼠中B细胞的活化；
图3TACI-IgG和抗IL-15抗体联合治疗SLE小鼠脾和淋巴结中记忆性T和B细胞的数目；
图4TACI-IgG和抗IL-15抗体联合治疗SLE小鼠中自身反应性抗体的水平。
实施例1TACI-IgG和抗IL-15抗体联合治疗对B细胞的影响
一材料和方法
1、材料
NZB/W(杂交1代)小鼠、BXSB小鼠及MRL/1Pr小鼠三种品系自发SLE的小鼠模型购买自军事医学科学院动物中心；兔抗鼠B220单抗、兔抗鼠CD21单抗、兔抗鼠CD23单抗购于Abcam；BAFF抑制剂TACI-IgG，抗小鼠IL-15中和性抗体购自R&D公司。
2、方法
2.1、实验分组
将实验小鼠分为5组：对照小鼠，PBS治疗SLE小鼠，TACI-IgG治疗SLE小鼠，Anti-IL-15治疗SLE小鼠，TACI-IgG和Anti-IL-15联合治疗SLE小鼠。每组12只动物。通过尾静脉注射TACI-IgG和Anti-IL-15到发病的SLE小鼠体内，每3天注射1次，连续治疗2周后，改用腹腔继续治疗2周。TACI-IgG用量：每次2mg/kg；抗IL-15抗体用量：每次0.5mg/kg。
2.2、淋巴组织的预处理
a)将组织块放入平皿中，加入少量生理盐水；
b)用剪刀将组织剪至匀浆状；
c)加入10ml生理盐水；
d)用吸管吸取组织匀浆，先以100目尼龙网过滤到试管中；
e)离心沉淀1000rpm，3-5min，再用生理盐水洗3遍，每次以低速(500-800rpm)短时离心沉淀去除细胞碎片；
f)以300目尼龙网滤去细胞团块；
g)细胞保存备用。
2.3、流式细胞样品处理及检测
a)取2×106个细胞，用冷的PBS2ml洗涤细胞一次，800rpm离心5min；
b)用2ml4％多聚甲醛室温固定细胞40min，800rpm离心5min；2ml PBS重悬细胞，800rpm离心5min；
c)用1ml含0.2％Triton-X100和5％血清的PBS重悬细胞，冰上放置10min，800rpm离心5min；
d)加入饱和剂量未标记抗体(兔抗鼠B220、CD21、CD23抗体)，冰上放置40min，800rpm离心5min，用2ml冷的PBS重悬细胞，800rpm离心5min，洗去未结合一抗，重复一次；
e)加入荧光标记的羊抗兔IgG二抗，冰上避光放置40min后，800rpm离心5min，去上清，PBS洗涤两次；
f)加入0.5ml1％多聚甲醛重悬细胞，固定待测；
g)流式细胞仪检测荧光值，每管计数10000个细胞。
二结果
数据分析：采用SPSS16.0软件对数据进行统计分析，两组间的比较采用t检验法。
图1显示与PBS治疗组相比，TACI-IgG治疗导致脾和淋巴结中B细胞显著减少(P＜0.01)。与PBS对照组相比，联合治疗导致脾和淋巴结肿B细胞显著减少(P＜0.01)。与TACI-IgG单独治疗组相比，联合治疗组并没有显著降低B细胞数目。这显示，TACI-IgG特异性地抑制B细胞，而抗IL-15抗体没有这方面的功能，但TACI-IgG和抗IL-15抗体联合治疗组合TACI-IgG单独治疗组相似，都能显著降低SLE小鼠脾和淋巴结中B细胞数目。
图2显示与PBS治疗组相比，TACI-IgG治疗导致脾和淋巴结中B细胞活化标志CD21显著减少(P＜0.01)，联合治疗组也导致脾和淋巴结中B细胞活化显著减少(P＜0.01)。与TACI-IgG单独治疗组相比，联合治疗组并没有显著降低B细胞活化标志。这显示，TACI-IgG特异性地抑制B细胞活化，TACI-IgG和抗IL-15抗体联合治疗的SLE小鼠脾和淋巴结中B细胞活化标志CD21显著地降低。
实施例2TACI-IgG和抗IL-15抗体联合治疗对记忆性T/B细胞的影响
一材料和方法
1、材料
NZB/W(杂交1代)小鼠、BXSB小鼠及MRL/1Pr小鼠三种品系自发SLE的小鼠模型购买自军事医学科学院动物中心；兔抗鼠B220单抗、兔抗鼠CD44单抗、兔抗鼠CD27单抗、兔抗鼠CD3单抗购于Abcam；BAFF抑制剂TACI-IgG，抗小鼠IL-15中和性抗体购自R&D公司。
2、方法
2.1、实验分组
将实验小鼠分为5组：对照小鼠，PBS治疗SLE小鼠，TACI-IgG治疗SLE小鼠，Anti-IL-15治疗SLE小鼠，TACI-IgG和Anti-IL-15联合治疗SLE小鼠。每组12只动物。通过尾静脉注射TACI-IgG和Anti-IL-15到发病的SLE小鼠体内，每3天注射1次，连续治疗2周后，改用腹腔继续治疗2周。TACI-IgG用量：每次2mg/kg；抗IL-15抗体用量：每次0.5mg/kg。
2.2、淋巴组织的预处理
a)将组织块放入平皿中，加入少量生理盐水；
b)用剪刀将组织剪至匀浆状；
c)加入10ml生理盐水；
d)用吸管吸取组织匀浆，先以100目尼龙网过滤到试管中；
e)离心沉淀1000rpm，3-5min，再用生理盐水洗3遍，每次以低速(500-800rpm)短时离心沉淀去除细胞碎片；
f)以300目尼龙网滤去细胞团块；
g)细胞保存备用。
2.3、流式细胞样品处理及检测
a)取2×106个细胞，用冷的PBS2ml洗涤细胞一次，800rpm离心5min；
b)用2ml4％多聚甲醛室温固定细胞40min，800rpm离心5min；2ml PBS重悬细胞，800rpm离心5min；
c)用1ml含0.2％Triton-X100和5％血清的PBS重悬细胞，冰上放置10min，800rpm离心5min；
d)加入饱和剂量未标记抗体(兔抗鼠一抗)，冰上放置40min，800rpm离心5min，用2ml冷的PBS重悬细胞，800rpm离心5min，洗去未结合一抗，重复一次；
e)加入荧光标记的羊抗兔IgG二抗，冰上避光放置40min后，800rpm离心5min，去上清，PBS洗涤两次；
f)加入0.5ml1％多聚甲醛重悬细胞，固定待测；
g)流式细胞仪检测荧光值，每管计数10000个细胞。
二结果
数据分析：采用SPSS16.0软件对数据进行统计分析，两组间的比较采用t检验法。
图3显示与健康小鼠相比，在自身免疫性疾病SLE中，记忆性T和B细胞显著升高。与PBS治疗组相比，TACI-IgG治疗组记忆性T和B细胞升高(P＜0.05)。与TACI-IgG单独治疗组相比，联合治疗组显著降低记忆性T和B细胞(P＜0.01)。与PBS治疗组相比，抗IL-15抗体治疗组记忆性T和B细胞显著地降低(P＜0.01)。这显示，TACI-IgG特异性地抑制B细胞活化，而不能抑制记忆性T/B细胞的形成，而抗IL-15抗体特异性地抑制记忆性T和B细胞的功能。因此，TACI-IgG和抗IL-15抗体联合治疗的SLE小鼠脾和淋巴结中记忆性T和B细胞显著降低。
实施例3TACI-IgG和抗IL-15抗体联合治疗对自身免疫性抗体的影响
一材料和方法
1、材料
NZB/W(杂交1代)小鼠、BXSB小鼠及MRL/1Pr小鼠三种品系自发SLE的小鼠模型购买自军事医学科学院动物中心；小鼠抗双链DNA抗体(anti-dsDNA)检测试剂盒购于中帜生物；BAFF抑制剂TACI-IgG，抗小鼠IL-15中和性抗体购自R&D公司。
2、方法
2.1、实验分组
将实验小鼠分为5组：对照小鼠，PBS治疗SLE小鼠，TACI-IgG治疗SLE小鼠，Anti-IL-15治疗SLE小鼠，TACI-IgG和Anti-IL-15联合治疗SLE小鼠。每组12只动物。通过尾静脉注射TACI-IgG和Anti-IL-15到发病的SLE小鼠体内，每3天注射1次，连续治疗2周后，改用腹腔继续治疗2周。TACI-IgG用量：每次2mg/kg；抗IL-15抗体用量：每次0.5mg/kg。
2.2、血清中抗双链DNA抗体的检测
a)设1孔只加入100μL的稀释液作为空白对照，2孔加入100μL阴性质控物作为阴性对照，2孔加入100μL阳性质控物作为阳性对照，按1～5顺序加入5种校准品，每种2孔，每孔100μL，用于绘制浓度曲线。将待检血清稀释液加入剩余的孔中，每孔加入100μL稀释后的样品；
b)将样品板放入摇床中，室温震荡1小时；
c)弃去各孔内的液体，向孔中加入200μL洗涤缓冲液，静置数秒，弃去，将板在吸水纸上拍干。重复洗涤3次；
d)向各孔中加入100μL酶联物，放入摇床中，室温震荡45分钟；
e)重复步骤(3)；
f)向各孔中加入100μLTMB底物，置于阴暗处显色10分钟；
g)向各孔中加入50μL终止液，10分钟内测定450nm波长的OD值，参考波长为630nm。
h)通过绘制校准品的OD值与其标示浓度(IU/mL)的线性曲线，可由样本OD值计算其对应的抗体浓度。
二结果
数据分析：采用SPSS16.0软件对数据进行统计分析，两组间的比较采用t检验法。
图4显示TACI-IgG和抗IL-15抗体联合治疗的SLE小鼠自身反应性抗体显著降低。在自身免疫性疾病如SLE中，自身反应性抗体如抗dsDNA显著升高。与PBS治疗组相比，TACI-IgG治疗组自身反应性抗体如抗dsDNA显著降低(p＜0.001)。与PBS治疗组相比，抗IL-15抗体治疗组自身反应性抗体如抗dsDNA显著地降低(p＜0.05)。与TACI-IgG单独治疗组相比，联合治疗组显著降低自身反应性抗体如抗dsDNA。因此，联合治疗效果显著好于TACI-IgG或抗IL-15抗体单独治疗。
Claims (4)
1.一种治疗系统性红斑狼疮的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的活性成分为TACI-IgG和抗IL-15抗体；所述TACI-IgG和所述抗IL-15抗体的质量比为4∶1。
2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的抗IL-15抗体为单克隆抗体。
3.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的抗IL-15抗体为多克隆抗体。
4.权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括赋形剂、乳化剂、增溶剂、抗氧化剂、控释剂。
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Granted publication date: 20150401 Termination date: 20210409 |