JPH01144986A - アルキルリン酸誘導体の製造法 - Google Patents
アルキルリン酸誘導体の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は酵素法によるアルキルリン酸誘導体の製造法に
関する。
関する。
（従来の技術）
制カン作用を有するヌクレオシド類等の生理活性を持つ
多官能性化合物に対し、その作用をより増強せしめたり
、溶解性の改善、或いはプロドラッグ化のため、該多官
能性化合物の第−汲水１１を簡便且つ選択的にアルキル
リン酸化する方法の開発が希求されている。
多官能性化合物に対し、その作用をより増強せしめたり
、溶解性の改善、或いはプロドラッグ化のため、該多官
能性化合物の第−汲水１１を簡便且つ選択的にアルキル
リン酸化する方法の開発が希求されている。
しかし今だ当該アルキルリン酸化の簡便で一般的方法は
実現されていない。
実現されていない。
すなわら、従来これを行う方法としては）１．５ａｎｅ
ｙｏｓｈｉらによって提案されている酵素法とトリイソ
プロピルベンゼンスルホニルクロライドを用いる化学合
成法を組み合わせて１−β−Ｄ−アラビノフラノシトシ
ン（Ａｒａ−Ｃ）の５′位をアルキ、ルリン酸化する方
法（Ｃｈｅｍ。
ｙｏｓｈｉらによって提案されている酵素法とトリイソ
プロピルベンゼンスルホニルクロライドを用いる化学合
成法を組み合わせて１−β−Ｄ−アラビノフラノシトシ
ン（Ａｒａ−Ｃ）の５′位をアルキ、ルリン酸化する方
法（Ｃｈｅｍ。
Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ、 ２８ （１０） ２９１５
〜２９２３（１９８０））、Ａ、Ｒｏｓｏｗｓｋｙらが
報告しているＡｒａ−Ｃを低温下ＰＯＣＪ！ ／ （
Ｍｅｎ） ３ＰＯ，及びＣｅｔｙ１−ＯＨで処理してア
ルキルリン酸化する方法（Ｊ、ト＋ｅｄ、 ｃｈｅｍ、
２５１７１〜１７８（１９８２） ）および先に本発
明者ら（周東等）が発表したブレゲニン５′−オレイル
ホスフアイトをＡＩＣＡリボサイド塩基部の光反応によ
る開環を経由して合成する方法（Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒ
ｍ、 Ｂｕｌｌ、 ３５（８） ３５２３〜３５２６（
１９８７））等が提案されているが、いずれも低収率で
あるか、多段階の複雑な工程を要するか、或いは極めて
特殊な方法で伯に転用が難しいといった問題点を有して
いた。
〜２９２３（１９８０））、Ａ、Ｒｏｓｏｗｓｋｙらが
報告しているＡｒａ−Ｃを低温下ＰＯＣＪ！ ／ （
Ｍｅｎ） ３ＰＯ，及びＣｅｔｙ１−ＯＨで処理してア
ルキルリン酸化する方法（Ｊ、ト＋ｅｄ、 ｃｈｅｍ、
２５１７１〜１７８（１９８２） ）および先に本発
明者ら（周東等）が発表したブレゲニン５′−オレイル
ホスフアイトをＡＩＣＡリボサイド塩基部の光反応によ
る開環を経由して合成する方法（Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒ
ｍ、 Ｂｕｌｌ、 ３５（８） ３５２３〜３５２６（
１９８７））等が提案されているが、いずれも低収率で
あるか、多段階の複雑な工程を要するか、或いは極めて
特殊な方法で伯に転用が難しいといった問題点を有して
いた。
そこでこれら化学的合成法の問題点を克服すべく酵素法
が研究されており、その成果の１つとして特定の有機リ
ン酸エステルと水酸基含有化合物をホスホリパーゼＤＭ
の存在下反応させて有機リン酸エステル誘導体を製造す
る方法が開発されている（特開昭６１−８８８８８号）
。この方法によれば一段の反応で且つ温和な条件下で目
的物を生成することができるが、残念なことに、水Ｍｌ
含有化合物（アクセプター）を有機リン酸エステル（ド
ナー）に対して大過剰使用しなければならず、また生成
率が低く目的物の分離に手間がかかり、収率が極めて低
く１％に満たないという問題点を抱えていた。
が研究されており、その成果の１つとして特定の有機リ
ン酸エステルと水酸基含有化合物をホスホリパーゼＤＭ
の存在下反応させて有機リン酸エステル誘導体を製造す
る方法が開発されている（特開昭６１−８８８８８号）
。この方法によれば一段の反応で且つ温和な条件下で目
的物を生成することができるが、残念なことに、水Ｍｌ
含有化合物（アクセプター）を有機リン酸エステル（ド
ナー）に対して大過剰使用しなければならず、また生成
率が低く目的物の分離に手間がかかり、収率が極めて低
く１％に満たないという問題点を抱えていた。
本発明は上記した従来技術の問題点、すなわら化学的合
成法にあっては、低収率、反応工程が長く複雑であり、
又特殊反応で一般化が困難といった問題点、一方、従来
の酵素法におっては、低収率（く１％）であるという問
題点を解決し、工業 的に成立し得る高い収率を持った
酵素法によるアルキルリン酸誘導体の製造法を確立しよ
うとするものである。
成法にあっては、低収率、反応工程が長く複雑であり、
又特殊反応で一般化が困難といった問題点、一方、従来
の酵素法におっては、低収率（く１％）であるという問
題点を解決し、工業 的に成立し得る高い収率を持った
酵素法によるアルキルリン酸誘導体の製造法を確立しよ
うとするものである。
本発明者らは上掲の目的を達するため鋭意研究をした結
果、先に本発明者らが発明し特許出願（特願昭６１−２
３７５８８ Ｍ） Ｌ／たグリセロリン脂質と第一級水
酸基を有する化合物を反応ぜしめリン脂質誘導体を製造
する際、使用したホスホリパーゼＤ−Ｐを用いることに
よって、アルキルホスホリルコリンと第一級水酸基含有
化合物から一段反応で簡便にアルキルリン酸エステル類
を得ることができることを見出し、本発明を完成した。
果、先に本発明者らが発明し特許出願（特願昭６１−２
３７５８８ Ｍ） Ｌ／たグリセロリン脂質と第一級水
酸基を有する化合物を反応ぜしめリン脂質誘導体を製造
する際、使用したホスホリパーゼＤ−Ｐを用いることに
よって、アルキルホスホリルコリンと第一級水酸基含有
化合物から一段反応で簡便にアルキルリン酸エステル類
を得ることができることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は
式（Ｉ）
（式中、Ｒは長鎖アルキル基（不飽和結合を含んでいて
もよい）を示す〕で表わされるアルキルホスホリルコリ
ンと式（ｎ） ＮＳ−ＯＨ（Ｉｆ） （式中、ＮＳは一級水酸基に結合した有機残基を示す）
で表わされる化合物をホスホリパーゼＤ−Ｐまたはその
処理物の存在下反応さけることを特徴とする式（ＩＩＩ
） Ｒ−０−Ｐ−０−ＮＳ （ＩＩＩ）６日 で表わされるアルキルリン酸誘導体の製造法を提供する
ものである。
もよい）を示す〕で表わされるアルキルホスホリルコリ
ンと式（ｎ） ＮＳ−ＯＨ（Ｉｆ） （式中、ＮＳは一級水酸基に結合した有機残基を示す）
で表わされる化合物をホスホリパーゼＤ−Ｐまたはその
処理物の存在下反応さけることを特徴とする式（ＩＩＩ
） Ｒ−０−Ｐ−０−ＮＳ （ＩＩＩ）６日 で表わされるアルキルリン酸誘導体の製造法を提供する
ものである。
以下本発明の詳細な説明する。
本発明で用いられるアルキルホスホリルコリンは次式（
Ｉ）で示される化合物である。
Ｉ）で示される化合物である。
式中、Ｒは長鎖アルキル基を示し、該アルキル基には不
飽和結合が含まれていてもよい。
飽和結合が含まれていてもよい。
これらのアルキル基で特に好ましいものは炭素数が１０
〜２４の長鎖アルキル基であり、具体的にはデシル、ウ
ンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル（ミリ
スチル）、ペンタデシル、ヘキサデシル（セチル）、ヘ
プタデシル、オクタデシル（ステアリル）、ノナデシル
、エイコシル、ヘンエイコリン、トコサン、トリコサン
、テトラコサン、テトラデセニル、オレイル、リルイル
等をめげることができる。
〜２４の長鎖アルキル基であり、具体的にはデシル、ウ
ンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル（ミリ
スチル）、ペンタデシル、ヘキサデシル（セチル）、ヘ
プタデシル、オクタデシル（ステアリル）、ノナデシル
、エイコシル、ヘンエイコリン、トコサン、トリコサン
、テトラコサン、テトラデセニル、オレイル、リルイル
等をめげることができる。
上記した本発明で用いるアルキルホスホリルコリンはｓ
、 ０Ｚａｋ ｉ及び１．Ｈａｒａの方法（油化学、廷
。
、 ０Ｚａｋ ｉ及び１．Ｈａｒａの方法（油化学、廷
。
１５（１９８１））又はＲ，Ｌ、 Ｈｃｃｇ Ｉｄａ及
びＰ、 Ｒ，Ｊｈｏｎｓｏｎの方法、（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、 ２６．１１６７（１９８５）
）等によって安価な対応するアルコールから容易に合成
することかできる。
びＰ、 Ｒ，Ｊｈｏｎｓｏｎの方法、（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、 ２６．１１６７（１９８５）
）等によって安価な対応するアルコールから容易に合成
することかできる。
本発明に使用される次式
％式％（
で表わされる化合物としては、−級水酸基を有する多官
能性化合物であって、例えばヌクレオシド化合物および
置換基を有していてもよい炭化水素などがあげられる。
能性化合物であって、例えばヌクレオシド化合物および
置換基を有していてもよい炭化水素などがあげられる。
このうち、ヌクレオシド化合物としては、例えば５−フ
ルオロウリジン（５−Ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ ：
以下ＦＵＲと略す〕、５−フルオロ−２′−デオキシウ
リジン（５−Ｆｌｕｏｒｏ −２’ −ｄｅｏｘｙｕｒ
ｉｄｉｎｅ ：以下ＦＩＪＤＲと略す）、プレディニン
（Ｂｒｅｄｉｒｌｉｌｌ ： ４−Ｃａｒｂａｍｏｙｌ
−１−β−［）−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ −ｉ
ｍｉｄａｚｏｌｉｕｍ −５−ｏｌａｔｅ ） 、ツヘ
ルシジン（Ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ ： ７−Ｄ −ｃａ
ｚａ−ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ） 、５−フルオロウラシ
ル（５−Ｆｌｕｏｒｏｃｙｔｉｄｉｎｅ ；以下ＦＣＲ
と略す〕、アデノシン、２′−デオキシアデノシン、２
−デオキシウリジン、ウリジン、シチジン、５−ブロモ
ウリジン等のへテロ環塩基を置換基として有するペンｉ
〜−ス化合物があげられる。
ルオロウリジン（５−Ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ ：
以下ＦＵＲと略す〕、５−フルオロ−２′−デオキシウ
リジン（５−Ｆｌｕｏｒｏ −２’ −ｄｅｏｘｙｕｒ
ｉｄｉｎｅ ：以下ＦＩＪＤＲと略す）、プレディニン
（Ｂｒｅｄｉｒｌｉｌｌ ： ４−Ｃａｒｂａｍｏｙｌ
−１−β−［）−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ −ｉ
ｍｉｄａｚｏｌｉｕｍ −５−ｏｌａｔｅ ） 、ツヘ
ルシジン（Ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ ： ７−Ｄ −ｃａ
ｚａ−ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ） 、５−フルオロウラシ
ル（５−Ｆｌｕｏｒｏｃｙｔｉｄｉｎｅ ；以下ＦＣＲ
と略す〕、アデノシン、２′−デオキシアデノシン、２
−デオキシウリジン、ウリジン、シチジン、５−ブロモ
ウリジン等のへテロ環塩基を置換基として有するペンｉ
〜−ス化合物があげられる。
また本発明に使用される別のヌクレオシドの例としては
、例えばアラビノシルシトシン（以下Ａｒａ Ｃと略す
）、アラビノシル−５−フルオロン１〜シン（以下酊ａ
Ｆｃと略す〕、アラビノシル−５−フルオロウラシル
、アラじノシルアデニンまたはアラビノシルミチン等の
へテロ環塩基を置換基として有するアラビノース誘導体
があげられる。
、例えばアラビノシルシトシン（以下Ａｒａ Ｃと略す
）、アラビノシル−５−フルオロン１〜シン（以下酊ａ
Ｆｃと略す〕、アラビノシル−５−フルオロウラシル
、アラじノシルアデニンまたはアラビノシルミチン等の
へテロ環塩基を置換基として有するアラビノース誘導体
があげられる。
ざらにまた本発明に使用される別のヌクレオシドの例と
しては、例えばネプラノシンＡ （Ｎｅｐｌａｎｏｃｉ
ｎ Ａ；１−β −（６−ａｍｉｎｏ −ｇ ト
（−９−Ｖｌ） −４−ｈｙｃｌｒｏｘｙｍｃｔｈｙ
ｌ −４−ｃｙｃｏｌｏｐｅｎｔｅｎｅ −２ａ、３α
−ｃｌｉｏｌ ；以下Ｎｅｐ八と略す〕、アワスヂロマ
イシン等のへテロ環塩基を置換基として有するサイクリ
トール誘導体があげられる。
しては、例えばネプラノシンＡ （Ｎｅｐｌａｎｏｃｉ
ｎ Ａ；１−β −（６−ａｍｉｎｏ −ｇ ト
（−９−Ｖｌ） −４−ｈｙｃｌｒｏｘｙｍｃｔｈｙ
ｌ −４−ｃｙｃｏｌｏｐｅｎｔｅｎｅ −２ａ、３α
−ｃｌｉｏｌ ；以下Ｎｅｐ八と略す〕、アワスヂロマ
イシン等のへテロ環塩基を置換基として有するサイクリ
トール誘導体があげられる。
更に置換基を有してもよい炭化水素としては例えば脂肪
族アルコール、芳香族アルコール、脂環式アルコール、
ヒドロキシ含有カルボン酸、カルボキシル基、アミン基
含有アルコール、ヒドロキシ基含有アミノ酸、アミノ酸
のアルコール誘導体、単糖類及びその誘導体等が必げら
れ、具体的にはエタノール、プロパツール、イソブチル
アルコール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、アミ
ノエタノール、ヒドロキシプロピオン酸、セリン、ホモ
セリン、グルコース、アスコルビン酸等があげられる。
族アルコール、芳香族アルコール、脂環式アルコール、
ヒドロキシ含有カルボン酸、カルボキシル基、アミン基
含有アルコール、ヒドロキシ基含有アミノ酸、アミノ酸
のアルコール誘導体、単糖類及びその誘導体等が必げら
れ、具体的にはエタノール、プロパツール、イソブチル
アルコール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、アミ
ノエタノール、ヒドロキシプロピオン酸、セリン、ホモ
セリン、グルコース、アスコルビン酸等があげられる。
本発明の式（ＩＩＩ）で表わされるアルキルリン酸誘導
体を（ｑるためには、前記式（Ｉ）のアルキルホスホリ
ルコリンと式（ｎ）のＮＳ −ＯＨで表わされる化合物
をホスホリパーゼＤ−Ｐを用いて溶媒中で反応せしめれ
ばよい。
体を（ｑるためには、前記式（Ｉ）のアルキルホスホリ
ルコリンと式（ｎ）のＮＳ −ＯＨで表わされる化合物
をホスホリパーゼＤ−Ｐを用いて溶媒中で反応せしめれ
ばよい。
本反応においては、アルキルホスホリルコリン（ドナー
）またはＮｓ −ＯＨ（アクセプター）のいずれを過剰
に使用してもよく、また等モル量で使用してもよい。実
際にはＮＳ −０ト１とアルキルホスホリルコリンの価
値により経済性を加味して最適使用量を決定することか
推奨される。−船釣にはアルキルホスホリルコリンはＮ
Ｓ−０ト１１ｍｍｏｌに対し通常０．１〜１００ｍ ｍ
ｏｌ使用される。
）またはＮｓ −ＯＨ（アクセプター）のいずれを過剰
に使用してもよく、また等モル量で使用してもよい。実
際にはＮＳ −０ト１とアルキルホスホリルコリンの価
値により経済性を加味して最適使用量を決定することか
推奨される。−船釣にはアルキルホスホリルコリンはＮ
Ｓ−０ト１１ｍｍｏｌに対し通常０．１〜１００ｍ ｍ
ｏｌ使用される。
用いられるホスホリバーゼＤ−Ｐ（以下ＰＬＤＰと略す
）としては、たとえばストレプトミセス属（こ属するス
トレプトミセス・ニス・ピー・へへ５８６ （Ｓｔ
ｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ、ＡＡ５８６ ： ＦＥ
ＲＮ Ｐ−６１００） 由来のホスホリバー１２Ｄ
−Ｐ （特開昭５８−１５２４８１号号公報、東洋醸造
社製カタログ番号Ｐ−３９）が好ましい。
）としては、たとえばストレプトミセス属（こ属するス
トレプトミセス・ニス・ピー・へへ５８６ （Ｓｔ
ｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ、ＡＡ５８６ ： ＦＥ
ＲＮ Ｐ−６１００） 由来のホスホリバー１２Ｄ
−Ｐ （特開昭５８−１５２４８１号号公報、東洋醸造
社製カタログ番号Ｐ−３９）が好ましい。
又、ホスフォリバーｔｌ”Ｄ−Ｐの処理物、例えば固定
化したり、不溶化したりしたものも用いることができる
。
化したり、不溶化したりしたものも用いることができる
。
このＰＬＤＰの使用量はＮｓ −ＯＨ１ｍ ｍｏｌ当す
１０〜１，０００，０００ ユニｙ ト、好マＬ ＜
ハ１，０００〜２０．０００ユニツトである。
１０〜１，０００，０００ ユニｙ ト、好マＬ ＜
ハ１，０００〜２０．０００ユニツトである。
反応は、水層−有機層の二層系溶液下に行うのが好まし
い。
い。
ここで用いる有機層を構成する溶媒としてはクロロホル
ム、ベンゼン、ヘキサン、エーテル、酢酸エチル等が用
いられるが、特にクロロホルムか好ましい。又、水層は
好ましくはＣａＣｕ２を含むｐＨ４〜９の緩衝液を用い
る。なお、Ｃａ（ｊ！２は無くても反応は進行するが、
これを用いることによって反応か促進される。
ム、ベンゼン、ヘキサン、エーテル、酢酸エチル等が用
いられるが、特にクロロホルムか好ましい。又、水層は
好ましくはＣａＣｕ２を含むｐＨ４〜９の緩衝液を用い
る。なお、Ｃａ（ｊ！２は無くても反応は進行するが、
これを用いることによって反応か促進される。
上記有機層はＮｓ −ＯＨ１ｍ ｍｏｌ当り１威〜１．
０００ ｍｌ、好ましくは５０〜１００ｍ１用いられる
。
０００ ｍｌ、好ましくは５０〜１００ｍ１用いられる
。
この場合、水層量は低めに抑制することが好ましく、し
たがって水層はＮｓ −ｏＨ１ｍ ｍｏｌ当り０．１ｄ
〜１００ｍ１さらに好ましくは１ｍｌ〜１０ｍ用いられ
る。
たがって水層はＮｓ −ｏＨ１ｍ ｍｏｌ当り０．１ｄ
〜１００ｍ１さらに好ましくは１ｍｌ〜１０ｍ用いられ
る。
反応温度は通常２０〜６０’Ｃであり、好ましくは３５
〜５０’Ｃでおる。
〜５０’Ｃでおる。
反応時間は通常３０分〜３０時間、好ましくは１〜７時
間である。
間である。
反応は撹拌下に行うことが望ましい。
反応終了後、目的物であるアルキルリン酸誘導体は分液
法及びシリカゲルフラッシュカラム等、公知の方法によ
り精製することができる。
法及びシリカゲルフラッシュカラム等、公知の方法によ
り精製することができる。
（実施例〕
以下本発明を実施例によって具体的に説明するが、本発
明はこれらによって限定されるものではない。
明はこれらによって限定されるものではない。
実施例１〜１９
０．５ｍ ｍｏｌの第１表に示したＮＳ −ＯＨと１５
ｍ３（１８５ｕｎｉｔｓ ／Ｉｎｇ）のＰＬＤＰを２５
０ ｍＭのＣａ（、Ｑ２を含み又は含まない２００ ｍ
Ｍの酢酸緩衝液（ｐＨ５，８＞の第１表にそれぞれ示し
た１〜３ｍｌ中に溶解した後、第１表に示した当量のア
ルキルホスホリルコリンを４０ｄのＣＨ３０ｇ３溶液と
して加える。
ｍ３（１８５ｕｎｉｔｓ ／Ｉｎｇ）のＰＬＤＰを２５
０ ｍＭのＣａ（、Ｑ２を含み又は含まない２００ ｍ
Ｍの酢酸緩衝液（ｐＨ５，８＞の第１表にそれぞれ示し
た１〜３ｍｌ中に溶解した後、第１表に示した当量のア
ルキルホスホリルコリンを４０ｄのＣＨ３０ｇ３溶液と
して加える。
次いで、これを４５°Ｃの温水溶中で６時間激しく撹拌
し、反応せしめる。この反応液を放冷後、０．５Ｎ）−
１（ｊ１６ｄ、ＣＨ３０Ｈ２０ｄを加えて分液する。
し、反応せしめる。この反応液を放冷後、０．５Ｎ）−
１（ｊ１６ｄ、ＣＨ３０Ｈ２０ｄを加えて分液する。
下層にある有ＦＡ層を水８ｍで２回も洗浄した後、溶媒
を減圧下に留去する。
を減圧下に留去する。
得られた残渣を（Ｊ−１（Ｊ’３に溶かして、シリカゲ
ルフラッシュカラム（ψ４Ｘ１５ｃｍ、メルり社Ａｒｔ
。
ルフラッシュカラム（ψ４Ｘ１５ｃｍ、メルり社Ａｒｔ
。
９３８５ 、シリカゲル使用）にかけて、ＣＨＣＩＪ３
−ＣＨ３０Ｈ（１５： １ ） 、 同
（１０：１）、 ＣＨＣ，Ｑ −ＣＨ３０
Ｈ−ＣＨ３Ｃ０ＯＨ（２００：２０：１）、同（２００
：３０： １ ） 、同（２００：４０： １ ） 。
−ＣＨ３０Ｈ（１５： １ ） 、 同
（１０：１）、 ＣＨＣ，Ｑ −ＣＨ３０
Ｈ−ＣＨ３Ｃ０ＯＨ（２００：２０：１）、同（２００
：３０： １ ） 、同（２００：４０： １ ） 。
同（１６０：８０： １ ）の順で展開、溶出して精製
した。
した。
この結果、得られた目的物を含む両分を減圧乾燥し、更
に残渣をＣ１−ｌＣｌ −ＣＨ３０Ｈ（２： １ ）
溶液３０７！で溶解せしめ、０．３ＮＨＣ，Ｉｌ ４ｄ
を加えて分液した。この有機層を４ｄの水で２回水洗し
た後、溶媒を減圧留去せしめ再度乾燥して純粋な目的物
を得た。
に残渣をＣ１−ｌＣｌ −ＣＨ３０Ｈ（２： １ ）
溶液３０７！で溶解せしめ、０．３ＮＨＣ，Ｉｌ ４ｄ
を加えて分液した。この有機層を４ｄの水で２回水洗し
た後、溶媒を減圧留去せしめ再度乾燥して純粋な目的物
を得た。
なお、分析用サンプルはざらに熱メタノール又はエタノ
ール処理して調製した。
ール処理して調製した。
結果を目的物のＵＶ、ＦＡＢのマススペクトル、ｍ、
ｐ、元素分析による分子式の確認データーと共に第１表
に示す。
ｐ、元素分析による分子式の確認データーと共に第１表
に示す。
さらに実施例１，５．６及び１０の目的物ならびにそれ
らの出発物質であるＮ５ＯＨの Ｃ−ＮＭＲのデータを
第２表に示す。
らの出発物質であるＮ５ＯＨの Ｃ−ＮＭＲのデータを
第２表に示す。
第２表によれば各目的物の０５’ （ＮｅｐＡの場合
は０６′）のケミカル・シフトが低磁場にシフトしてい
ることから、アルキルリン酸基の転移反応は第一級水酸
基に特異的に起っていることが明らかである。
は０６′）のケミカル・シフトが低磁場にシフトしてい
ることから、アルキルリン酸基の転移反応は第一級水酸
基に特異的に起っていることが明らかである。
（以下余白）
実施例２０〜２３
反応式
第３表に示したヌクレオシドを２５０ ｍＭのＣａＣ，
Ｑ２を含む２００耐１の酢ＭＭ’ｉＪｒ液（［）Ｈ６，
０）に溶解又は懸濁し、第２表に示した量のＰＬＤＰを
加えた。これを室温下、３分間撹拌した後、第３表に示
すアルキルホスホリルコリンを１ｍｍｏ１４０ｄのＣＨ
Ｃ，Ｑ３溶液として添加し、４５℃で６時間撹拌下反応
せしめた。
Ｑ２を含む２００耐１の酢ＭＭ’ｉＪｒ液（［）Ｈ６，
０）に溶解又は懸濁し、第２表に示した量のＰＬＤＰを
加えた。これを室温下、３分間撹拌した後、第３表に示
すアルキルホスホリルコリンを１ｍｍｏ１４０ｄのＣＨ
Ｃ，Ｑ３溶液として添加し、４５℃で６時間撹拌下反応
せしめた。
反応終了後放冷し、次いで２ＮＨＣ，Ｉ）６ｍ、ＣＨ０
ｈｌｌＯ威およびＨＣ，ｆ１３４０威を加えて分液した
。
ｈｌｌＯ威およびＨＣ，ｆ１３４０威を加えて分液した
。
有機層を２回、１５ｍ１の水で洗った後、溶媒を留去し
た。残渣をＣＨＣ！Ｊ３に溶かしてシリカゲルフラッシ
ュカラム（前記実施例と同じもの）にかけ、ＣＩ−ＩＣ
Ｉ） −ＣＨ３０ｌ−１（２０：１）、 同
（１０：１）、同（４： １ ）で精製後、 ＣＨＣ，
Ｉ！ ３−ＣＩ−（３０Ｈ−０，３ＮＨＣ，ｌ；！
（２０ｄ ： １０ｄ ： ５ｍｌ＞で分液した。
た。残渣をＣＨＣ！Ｊ３に溶かしてシリカゲルフラッシ
ュカラム（前記実施例と同じもの）にかけ、ＣＩ−ＩＣ
Ｉ） −ＣＨ３０ｌ−１（２０：１）、 同
（１０：１）、同（４： １ ）で精製後、 ＣＨＣ，
Ｉ！ ３−ＣＩ−（３０Ｈ−０，３ＮＨＣ，ｌ；！
（２０ｄ ： １０ｄ ： ５ｍｌ＞で分液した。
有機層を水洗（５ｄＸ２）した後、溶媒を留去して目的
物を得た。
物を得た。
前記実施例と同様に確認データとともに結果を第３表に
示した。
示した。
（以下余白）
（発明の効果〕
本発明によってアルキルホスホリルコリンと第一級水酸
基を有する多官能性化合物（ＮＳ−ＯＨ）とからＰＬＤ
Ｐを用いて、−段で選択性よくアルキルリンＭ誘導体を
高収率で製造することが可能となった。
基を有する多官能性化合物（ＮＳ−ＯＨ）とからＰＬＤ
Ｐを用いて、−段で選択性よくアルキルリンＭ誘導体を
高収率で製造することが可能となった。
したかって、本発明は、従来困難であった制ガン作用等
で注目されているヌクレオシド類、その他の生理活性を
有する多官能性化合物の第一級水酸基の選択的アルキル
リン酸化を具現化したものであり、これら物質の活性を
高めたり、溶解性、吸収性、安定性等を改善せしめると
いう効果を発揮するとともに、新たなプロドラッグ化の
手法としても活用が期待されるのである。
で注目されているヌクレオシド類、その他の生理活性を
有する多官能性化合物の第一級水酸基の選択的アルキル
リン酸化を具現化したものであり、これら物質の活性を
高めたり、溶解性、吸収性、安定性等を改善せしめると
いう効果を発揮するとともに、新たなプロドラッグ化の
手法としても活用が期待されるのである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒは長鎖アルキル基（不飽和結合を含んでいて
もよい）を示す〕で表わされるアルキルホスホリルコリ
ンと式〔II〕 Ｎｓ−ＯＨ〔II〕 （式中、Ｎｓは一級水酸基に結合した有機残基を示す）
で表わされる化合物をホスホリパーゼＤ−Ｐまたはその
処理物の存在下反応させることを特徴とする式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 （式中、ＲおよびＮｓは前記と同じ意味を有する）で表
わされるアルキルリン酸誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30146787A JPH01144986A (ja) | 1987-12-01 | 1987-12-01 | アルキルリン酸誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30146787A JPH01144986A (ja) | 1987-12-01 | 1987-12-01 | アルキルリン酸誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01144986A true JPH01144986A (ja) | 1989-06-07 |
Family
ID=17897250
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30146787A Pending JPH01144986A (ja) | 1987-12-01 | 1987-12-01 | アルキルリン酸誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01144986A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005090370A1 (en) * | 2004-02-05 | 2005-09-29 | The Regents Of The University Of California | Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof |
-
1987
- 1987-12-01 JP JP30146787A patent/JPH01144986A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005090370A1 (en) * | 2004-02-05 | 2005-09-29 | The Regents Of The University Of California | Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof |
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