JPH01106849A - プロパノール誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は心臓の交感神経β、受容体に対する選択的遮断
剤即ち高血圧症、狭心症及び不整脈用剤として用いられ
ている下記式（１） （式中　Ａｒはアリール基を示す） で示されるプロパツール誘導体の工業的に有利な製造法
に関する。

〔従来の技術〕

上記式（１）で示されるプロパツール誘導体の製法は例
えば特公昭５Ｏ−５７１Ｂ２号、特公昭５３−５２８７
号などに示されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかし、従来の製造方法はオートクレーブ等の圧力容器
中で大過剰のイソプロピルアミン（２５当量）を用い高
温、長時間反応を行う方法であり、この方法は、仕込み
効率が悪く、操作が煩雑で又収率が低い等の難点を有し
ており工業的な方法とは言い難い。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は式（２） Ｃ式中Ａｒは前記と同じ） で示される化合物１−ｐ−カルバモイルメチルフェノキ
シ−２，３−エポキシプロパン（エポキサイドと略称す
る）とイソプロピルアミンヲ式（３）Ｃ式中％Ｒ′は０
１〜４の低級アルキル基、Ｒはベンジル基又は０１〜８
の低級アルキル基、又はハロゲン原子又はサルフェート
基を示す）の相間移動触媒の存在下に反応させることを
特徴とする前記式（１）で表わされるプロパツール誘導
体の製造方法に関する。

上記式Ｃ１）及び（２）におけるＡ「のアリール基ナト
ノカルバモイルアルキルフェニル基。

などがあげられる。

式（３）における又としては例えば塩素原子、臭素原子
、ヨウ素原子などのハロゲン原子及びサルフェート基が
あげられる。Ｒ′としては例えばメチル、エチル、プロ
ピル、ブチルなどのＣ１〜ｃ４の低級アルキル基があげ
られる。Ｒとしては例えばベンジル基、又はメチル、エ
チル、プロピル、ブチ−ルウペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル、オクチルなどの０１〜Ｃ８のアルキル基などがあ
げられる。

本発明の式（１）の化合物としては例えば（アテノロー
ル） （メトプロノロール） などがあげられる。

式（３）の相間移動触媒としてはテトラメチルアンモニ
ウムクロライド又はブロマイド、テトラブチルアンモニ
ウムクロライド又はブロマイド、ベンジルトリメチルア
ンモニウムクロライド又はブロマイド、ベンジルトリエ
チルアンモニウムクロライド又はブロマイド、ベンジル
トリエチルアンモニウムメチルサルフェート、テトラオ
クチルアンモニウムクロライドなどがあげられる。

次だ本発明の製法について説明する。

本発明の反応は式（２）の化合物とこれに対して２〜１
０倍モルのイソプロピルアミンと式（２）の化合物に対
し少なくともｏ、ｏｏｓモル以上、好ましくは０．０１
〜０・１モルの式（３）の相間移動触媒の存在下、溶媒
中例えばメタノール、エタノール。

インプロピルアルコールなどのアルコール類、ジオキサ
ンなどのエーテル類、アセトンなどのケトン類又は上記
溶媒と水との混合物もしくは水中で好ましくは常温〜７
０℃さらに好ましくは４ｏ〜６０℃の温度範囲で０．５
〜２時間行なわれる。

〔発明の効果〕

本発明の方法によると式（２）のエポキサイドとイソプ
ロピルアミンの反応において式（３）で示される相間移
動触媒を添加することにより、オートクレーブなどの特
殊装置を用いることなく、通常の反応釜で室温〜５０℃
程度の温度で０．５〜２時間程度で反応が完結し、しか
も仕込効率良く極めて高収率で目的物が得られる。

次に実施例により本発明を具体的に説明する。

実施例１ エポキサイド１２．８１Ｆ、テトラブチルアンモニウム
プロフイド００３２及びイソプロピルアミン２０．５９
をメタノール４２ゴに加え４５〜５０℃で１時間加熱す
る。混合物を蒸発乾固し、２Ｎ・ＨＣＩを加えｐＨ７，
０〜７．１に調整し、不溶解分を戸別する。

Ｆ液と洗液を一緒にしてクロロホルム２８ｄで２回抽出
を行い水層にカーボンを加え常温で３０分間攪拌したの
ち、濾過水洗を行う。Ｆ洗液に３０％ＮａＯＨ液を加え
てｐＨ＝　１１に調整し濾過、乾燥する。こうしてアテ
ノロール１４．９ｐを得た。

収率は９０・４％であった。

実施例２ エポキサイド＋２．８ｊｉｉ’、ベンジルトリメチルア
ンモニウムクロライド０．５２及びイソプロピルアミン
２０．５７を５０％メタノール水溶液８０ｄに加え５０
〜５５℃で１時間加熱する。

実施例１と同様の処理を行いアテノロール１４２を得た
。収率は８４．７％であった。

実施例３ エポキサイド１２．８７．　　トリメチルアンモニウム
クロライド０．２２及びイソプロピルアミン２０・５２
をイングロビルアルコール１００ｄに加え６０〜６５℃
で１時間加熱する。

実施例１と同様の処理を行いアテノロール１３．７２を
得た。収率は８５．３％であった。

実施例４ １、原料エポキシ体の合成 ｐ−（β−メトキシエチル）フェノール１５２ハチトラ
メチルアンモニウムクロライド０．２Ｉｉ’、エピクロ
ルヒドリン３７２及びメタノール２０ゴの混合物を６５
℃で１時間加熱し、　ＮａＯＨフレーク４．２１ｐを６
５〜７０℃の温度で分割添加し、７０〜７５℃で１時間
加熱する。

反応終了後、水を加え、メタノール及び未反応のエピク
ロルヒドリンを留去し、２・エポキシ−３−［ｐ−（β
−メトキシエチル）−フェノキシフ−プロパン１８゜８
２を含む濃縮液が得られた。原料ｐ−（β−メトキシエ
チル）フェノールからの収率９０．２チに相当する。

２、プロパツール誘導体の合成 １の方法により得られたエポキシ体濃縮液にメタノール
４２ｍ１及びイソプロピルアミン５０ｄ（５当世比）を
加え、４５〜５０℃で１時間加熱した。（ＨＰＬＣ分析
の結果、０・５時間の時点で反応物中に未反応エポキシ
体は確認されなかった） 反応終了後、減圧下インプロピルアミン及びメタノール
を留去し、２Ｎの塩酸を加え、ｐＨ＝７・０に調整し濾
過し、不純物を除去する。メチレンクロリドで抽出しメ
チレンクロリド層を蒸発させると１−イングロビルアミ
ノー５−（ｐ−（β−メトキシエチル）−フェノキシ〕
−プロパノールー２の塩酸塩（メトプロノロール）　２
４．４７が得らレタ。１）−（β−メトキシエチル）・
フェノールからの通算収率＝９０．４％であった。

比較例（特公昭５５−５２８７の追試）エポキサイド１
０２及びイソプロピルアミン１００Ｒ／（２５当量）を
メタノール２５０Ｍに溶かした溶液を、オートクレーブ
中で１１０℃。

１２時間加熱する。混合物を蒸発乾固し、残渣をクロロ
ホルム５００ａｌ及び２Ｎ・塩酸水溶液５００ｄに分配
する。酸性水層を分離し、炭酸す）　ＩＪウムでアルカ
リ性にし、クロロホルム５００ばで２回抽出する。合し
た抽出液を乾燥し、蒸発乾固し。

残渣を酢酸エチルから結晶化させる。こうしてアテノロ
ール５．８２を得た。

エポキサイドからの収率は４５．２％であった。

特許出願人　　日本化薬株式会社 手　　続　　補　　正　　書 昭和６２年／７月ｚ（日

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中Ａｒはアリール基である） で示される化合物とイソプロピルアミンを式（３）▲数
   式、化学式、表等があります▼（３） （式中、Ｒ′はＣ＿１＿〜＿４の低級アルキル基、Ｒは
   ベンジル基又はＣ＿１＿〜＿８の低級アルキル基、Ｘは
   ハロゲン原子又はサルフェート基を示す） の相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴とする
   式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中Ａｒは前記と同じ） で表わされるプロパノール誘導体の製造法。