JP7828459B2

JP7828459B2 - ヘテロ脂環式誘導体及びｃｎｓ障害の治療におけるそれらの使用

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Publication number: JP7828459B2
Application number: JP2024541717A
Authority: JP
Inventors: ラーマクリシュナ・ニロギ; アブドゥル・ラシード・モハメッド; アニル・カルバーリ・シンデ; ナルシンハ・ボガラジュ; ヴィノッド・クマール・ゴヤル; サントシュ・クマール・パンディー; ヴィジェイ・シドラム・ベナデ; プラディープ・ジャヤラジャン; ラムクマール・スブラマニアン; ヴェンカテスワール・ジャスティ
Original assignee: Suven Life Sciences Ltd
Current assignee: Suven Life Sciences Ltd
Priority date: 2022-01-11
Filing date: 2023-01-11
Publication date: 2026-03-11
Anticipated expiration: 2043-01-11
Also published as: EP4463455A1; ZA202404599B; EP4463455B1; JP2025504406A; KR20240132502A; AU2023207848A1; IL313904A; MX2024007815A; WO2023135528A1; US12391698B2; CN118541369A; CA3245085A1; US20250092049A1

Description

本発明は、一般式(I)によって表されるヘテロ脂環式化合物、若しくはそれらの同位体、立体異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。本発明は、そのような化合物を作製する方法、そのような化合物を含む医薬組成物、及び中枢神経系関連障害の治療又は予防のためのそれらの使用も記載する。

統合失調症及び双極性障害における(妄想、幻覚、パラノイア又は無秩序思考を含めて)精神病を管理するために第一に使用される医薬品のクラスは、抗精神病薬として知られている。それらは、第一世代抗精神病薬(又は定型抗精神病薬)及び第二世代薬(又は非定型抗精神病薬)に分けられる。抗精神病薬は、統合失調症、双極性障害、トゥーレット症候群、精神病性うつ病、治療抵抗性うつ病、焦燥又は認知症に伴う精神病等のようなさまざまな中枢神経系(CNS)障害に対して最も使用頻度が高い(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519503/)。

WO2006069993は、5-HT_1A受容体サブタイプリガンドとしてアリールピペラジン誘導体を開示した。WO1996006846は、中枢神経系障害の治療のための5-HT_1Aリガンドとしてアリールピペラジン誘導体を開示する。

EP0453042は、ドーパミン及びセロトニンアンタゴニスト活性を有する新規2,9-二置換-4H-ピリド-[1,2-a]ピリミジン-4-オンを開示する。

EP0464846は、ドーパミンD₂受容体において親和性を有するイミド誘導体を開示する。CN105367565は、ピペラジン(ピペリジン)シクロヘキシル誘導体がドーパミンD₂受容体、ドーパミンD₃受容体、セロトニン5-HT_1A受容体及びセロトニン5-HT_2A受容体において親和性を有することを開示する。

M. L. Lopez-Rodriguezらは、5-HT_1A受容体リガンドとして(ベンゾイミダゾリル)ピペラジン化合物を開示する(Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (1999)2339～2342)。O. Ichikawaらは、ドーパミンD₂、5-ヒドロキシルトリプタミン5-HT_2A、及び5-HT₇受容体に対する親和性を有するルラシドンを開示する(Neurochemistry International 61 (2012) 1133～1143)。

本発明の化合物は、統合失調症、双極性障害、気分障害、情緒障害の原因因子として広い治療スペクトルを有するために望ましい多重薬理効果が不均一な性質を有することを示す。

抗精神病薬の長期使用は、不随意運動障害、認知の鈍化、女性化乳房、メタボリックシンドローム、及び遅発性ジスキネジア(TD)等の副作用に関連している。TDは、抗精神病薬で長期治療された患者において起こる舌、唇、顔、胴、及び四肢の不随意運動を引き起こす。抗精神病薬は、認知症高齢者における死亡率の増加にも関連している。したがって、統合失調症及び他のCNS関連障害の治療のために改善された治療標的選択性、許容される忍容性及び安全性プロファイルを有する新規抗精神病薬を発見及び開発する必要性及び範囲がまだ満たされていない。

本発明の目的は、CNSに効き、文献において知られている定型及び非定型抗精神病薬と比較してより広い治療選択の自由、最小の副作用及び非常に良好な安全域を有する薬物を提供することである。以上の前記目的を達成するための集中し徹底した研究により、ヘテロ脂環式置換ピペラジン及びピペリジン誘導体が得られた。これらの誘導体は、ドーパミンD₂受容体のアンタゴニスト、5-HT_1A受容体のアンタゴニスト、5-HT_2A受容体のアンタゴニスト及び5-HT₇受容体のアンタゴニストとして活性を示し、セロトニン再取り込みを更に阻害する。

本発明のヘテロ脂環式置換ピペラジン及びピペリジン化合物は、統合失調症及び関連疾患の動物モデルにおいて有効性を示すことに加えて、随伴する認知欠損も減衰させ、錐体外路系副作用、不随意運動及び遅発性ジスキネジアのような副作用を誘発する傾向があまり見られなかった。

WO2006069993 WO1996006846 EP0453042 EP0464846 CN105367565 WO2007113634 WO2011061751 WO2012019426

M. L. Lopez-Rodriguezら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (1999)2339～2342 O. Ichikawaら、Neurochemistry International 61 (2012) 1133～1143 J. Org. Chem. 2007, 72, 4254～4257 Tetrahedron Letters 1989, 30, 5129～5132 British Journal of Pharmacology, 2000, 130, 1108～1114 J Biomol Screen, 2000, 5(4), 269～278 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1987, 242 (1), 364～371 Neuropsychopharmacology, 2010, 35, 806～817 Scientific Reports, 2015, 5, 8060 Journal of biological chemistry, 2002, 277, 11441～11449 European Journal of Pharmacology, 2005, 515, 10～19 Journal of biological chemistry, 1990, 265, 5825～5832 British Journal of Pharmacology, 2004, 143, 404～410 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14, 4245～4248 Paxinos及びWatson 2004

第1の態様において、式(I)の化合物、若しくはその同位体、立体異性体、又は薬学的に許容される塩によって表されるヘテロ脂環式ピペラジン又はピペリジン誘導体が本発明において提供される

[式中、
HetArは、

から選択され、ここで、Xは、水素、ハロゲン又はアルコキシであり、

は、付着点を表す;
Pは、-(CH₂)_b-、又は

であり、ここで、bは、2～6の整数である;
Aは、CH又はNであり、
nは、0又は1であり、mは、0又は1であり、
Qは、-CH₂-、O、NH、N-Alkyl、-N(COR)-、又は-N(COOR)-であり、ここで、Rは、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル又はアルキルアリールである;
Bは、水素、ハロゲン又はアルコキシであり、ただし、QはCH₂であり、その場合Bは、水素、ハロゲン又はアルコキシでありうることを条件とする]。

別の態様において、本発明は、式(I)の化合物若しくはその同位体、立体異性体、又は薬学的に許容される塩の調製方法に関する。

別の態様において、本発明は、治療有効量の式(I)の化合物、若しくはその同位体、立体異性体、又は薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

レセルピン誘発ジヒドロキシフェニルアラニン(DOPA)蓄積アッセイを示す図である。前頭前皮質中のドーパミンレベルの調節を示す図である。前頭前皮質中のノルエピネフリンレベルの調節を示す図である。線条体中のドーパミンレベルの調節を示す図である。睡眠/覚醒に対する効果を示す図である。

別段の記載がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に記載される意味を有する。

本明細書では「アルキル」という用語は、分枝状又は直鎖状脂肪族炭化水素を指す。アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルが挙げられる。

本明細書では「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合しているアルキル基を指す。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ及びブチルオキシが挙げられる。

本明細書では「アルコキシアルキル」という用語は、以上に定義されたアルキルとアルコキシが酸素原子によって結合している基を指す。アルコキシアルキルの例としては、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシプロピル、メトキシプロピル等が挙げられる。

本明細書では「アルキルアリール」という用語は、アリール基が付いている、以上に定義されたアルキルを指す。アルキルアリールの例としては、ベンジル、フェネチル、ピリジルエチル、ピリジルプロピル等が挙げられる。

本明細書では「シクロアルキル」という用語は、3～6個の炭素原子を含む飽和単環式炭化水素環を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。

本明細書では「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。好ましくは、ハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素である。

本明細書では「同位体」という用語は、式(I)の化合物の1個又は複数の原子がそれらのそれぞれの同位体によって置換されている、式(I)の化合物を指す。例えば、水素の同位体は、²H(重水素)及び³H(三重水素)を含み、炭素の同位体は、¹¹C、¹⁴Cを含み、ヨウ素の同位体は、¹²³Iを含み、フッ素の同位体は、¹⁸Fを含む。

本明細書では「立体異性体」という用語は、式(I)の化合物の原子の空間配置が異なる異性体を指す。本明細書に開示される化合物は、単一の立体異性体、ラセミ体並びに/又はエナンチオマー及び/若しくはジアステレオマーの混合物として存在してよい。このような単一の立体異性体、ラセミ体及びそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内であるように意図される。

本明細書では「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される活性化合物、すなわち式(I)の化合物の塩を指し、それらの塩は、化合物に見られる特定の置換基に応じて適切な酸又は酸誘導体との反応によって調製される。

「治療有効量」という語句は、(i)本明細書に記載される特定の疾患、病態又は障害を治療する、(ii)特定の疾患、病態又は障害の1つ又は複数の症状をなくす、(iii)特定の疾患、病態又は障害の1つ又は複数の症状の発症を遅延させる、本発明の化合物の量と定義される。

本明細書では「患者」という用語は、動物を指す。好ましくは、「患者」という用語は、哺乳類を指す。哺乳類という用語は、マウス、ラット、イヌ、ウサギ、ブタ、サル、ウマ、ハト、アフリカツメガエル、ゼブラフィッシュ、モルモット、ゾウ、ラクダ、チンパンジー及びヒト等の動物を含む。より好ましくは、患者はヒトである。

実施形態
本発明は、いずれの制限もなく、式(I)の化合物によって記述される化合物をすべて包含するが、本発明の好ましい態様及び要素を、本明細書に以下の実施形態の形で述べる。

一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物に由来する式(Ia)の化合物、

若しくはその同位体、立体異性体、又は薬学的に許容される塩に関する
[式中、HetAr、A、P、Q及びnは、第1の態様において定義される通りである]。

別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物に由来する式(Ib)の化合物、

若しくはその同位体、立体異性体、又は薬学的に許容される塩に関する
[式中、Bは、水素又はハロゲンであり、nは、0又は1であり、ただし、nが0である場合、Bは、水素又はハロゲンであることを条件とし、HetAr、A、及びPは、第1の態様において定義される通りである]。

いくつかの実施形態において、HetAr基は、

である[ここで、Xは、水素、アルコキシ又はハロゲンである]。

いくつかの実施形態において、HetAr基は、

である。

いくつかの実施形態において、HetAr基は、

である[ここで、Xは、水素又はハロゲンである]。

いくつかの実施形態において、HetAr基は、

である。

いくつかの実施形態において、B基は、水素又はハロゲンである。

別の実施形態において、本発明の好ましい化合物は、
2-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオンオキザレート;
2-[4-(4-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-[4-(4-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオンオキザレート;
2-{4-[4-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-{4-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-{4-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオンオキザレート;
2-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-6-フルオロ-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-6-フルオロ-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオンオキザレート;
3-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-ヘキサヒドロ-1b,3-ジアザ-シクロプロパ[a]インデン-2,4-ジオン;
3-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-ヘキサヒドロ-1b,3-ジアザ-シクロプロパ[a]インデン-2,4-ジオンオキザレート;
2-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-ヘキサヒドロ-ピリド[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-{4-[4-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ヘキサヒドロ-ピリド[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-{4-[4-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ヘキサヒドロ-ピリド[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオンフマレート;
2-{4-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ヘキサヒドロ-ピリド[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-{4-[4-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ヘキサヒドロ-ピリド[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-テトラヒドロ-ピリミド[6,1-c][1,4]オキサジン-6,8-ジオン;
7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-テトラヒドロ-ピリミド[6,1-c][1,4]オキサジン-6,8-ジオンオキザレート;
7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-6,8-ジオキソ-オクタヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルエステル;
7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-6,8-ジオキソ-オクタヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルエステルフマレート;
7-{4-[4-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6,8-ジオキソ-オクタヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルエステル;
7-{4-[4-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6,8-ジオキソ-オクタヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルエステルフマレート;
2-[3-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-{3-[4-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロピル}-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-{3-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロピル}-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-[2-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-シクロヘキシルメチル]-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-[2-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-シクロヘキシルメチル]-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオンオキザレート;
2-{2-[4-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロヘキシルメチル}-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-{2-[4-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロヘキシルメチル}-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオンオキザレート;
7-[2-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-シクロヘキシルメチル]-テトラヒドロ-ピリミド[6,1-c][1,4]オキサジン-6,8-ジオン;
7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-6,8-ジオン;
7-{4-[4-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-6,8-ジオン;
7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-6,8-ジオキソ-オクタヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル;
7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-6,8-ジオキソ-オクタヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステルフマレート;
7-{4-[4-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6,8-ジオキソ-オクタヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル;
7-{4-[4-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6,8-ジオキソ-オクタヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステルフマレート;
2-アセチル-7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-6,8-ジオン;
2-アセチル-7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-6,8-ジオンフマレート;
7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-2-イソプロピル-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-6,8-ジオン;
7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-2-イソプロピル-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-6,8-ジオンフマレート;
2-{4-[4-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-{4-[4-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオンオキザレート;
2-[3-(4-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;及び
2-[3-(4-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオンオキザレート;若しくはそれらの同位体、立体異性体、又は薬学的に許容される塩から選択される。

別の態様において、本発明は、不安障害、焦燥、攻撃性、境界型パーソナリティ障害、統合失調症、情緒障害、精神病性障害、気分障害、双極I型障害、双極II型障害、せん妄、ヒステリー、解離性障害、睡眠障害、無快感症、認知症に伴う神経精神症状、健忘障害、認知障害、統合失調症に伴う認知欠損、運動障害、うつ病性障害、薬物依存、薬物嗜癖、自閉性障害、トゥーレット症候群及び/又は注意欠陥多動性障害から選択される中枢神経系障害又は病態を治療又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式(I)の化合物若しくはその同位体、立体異性体、又は薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法に関する。

別の態様において、本発明は、不安障害、焦燥、攻撃性、境界型パーソナリティ障害、統合失調症、情緒障害、精神病性障害、気分障害、双極I型障害、双極II型障害、せん妄、ヒステリー、解離性障害、睡眠障害、無快感症、認知症に伴う神経精神症状、健忘障害、認知障害、統合失調症に伴う認知欠損、運動障害、うつ病性障害、薬物依存、薬物嗜癖、自閉性障害、トゥーレット症候群及び/又は注意欠陥多動性障害から選択される中枢神経系障害又は病態の治療における使用のための式(I)の化合物若しくはその同位体、立体異性体、又は薬学的に許容される塩に関する。

別の態様において、本発明は、不安障害、焦燥、攻撃性、境界型パーソナリティ障害、統合失調症、情緒障害、精神病性障害、気分障害、双極I型障害、双極II型障害、せん妄、ヒステリー、解離性障害、睡眠障害、無快感症、認知症に伴う神経精神症状、健忘障害、認知障害、統合失調症に伴う認知欠損、運動障害、うつ病性障害、薬物依存、薬物嗜癖、自閉性障害、トゥーレット症候群及び/又は注意欠陥多動性障害から選択される中枢神経系障害又は病態の治療のための医薬の製造のための式(I)の化合物若しくはその同位体、立体異性体、又は薬学的に許容される塩の使用に関する。

別の態様において、本発明は、不安障害、焦燥、攻撃性、境界型パーソナリティ障害、統合失調症、情緒障害、精神病性障害、気分障害、双極I型障害、双極II型障害、せん妄、ヒステリー、解離性障害、睡眠障害、無快感症、認知症に伴う神経精神症状、健忘障害、認知障害、統合失調症に伴う認知欠損、運動障害、うつ病性障害、薬物依存、薬物嗜癖、自閉性障害、トゥーレット症候群及び/又は注意欠陥多動性障害から選択される中枢神経系障害又は病態の治療における使用のための治療有効量の式(I)の化合物若しくはその同位体、立体異性体、又は薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。

いくつかの実施形態において、不安障害は、広場恐怖を伴う又は伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖;特定恐怖症、例えば、特定の動物恐怖症、社交不安、及び社交恐怖症;強迫性障害;外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含めてストレス障害;並びに全般不安障害から選択される。

いくつかの実施形態において、無快感症は、医原性無快感症;心理的又は精神的原因での無快感症;うつ病に伴う無快感症;統合失調症に伴う無快感症から選択される。

いくつかの実施形態において、認知症に伴う神経精神症状は、意欲低下/無関心、焦燥、攻撃性、うつ状態、不安、易刺激性/不安定性、不機嫌、異常行動、妄想、幻覚、高揚感/多幸感、精神病、脱抑制、睡眠及び夜間行動障害、食欲及び摂食障害又はそれらの組合せから選択される。

いくつかの実施形態において、統合失調症は、不応性統合失調症、難治性統合失調症又は慢性統合失調症である。

いくつかの実施形態において、精神病性障害は、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想若しくは幻覚を伴う精神病性障害、不安の精神病エピソード、精神病に伴う不安、又は重度大うつ病性障害等の精神病性気分障害から選択される。

いくつかの実施形態において、気分障害は、双極性障害に伴う急性躁うつ病等精神病性障害に伴う気分障害;又は統合失調症に伴う気分障害から選択される。

いくつかの実施形態において、認知障害は、老年認知症、アルツハイマー型認知症、記憶障害、実行機能の喪失、血管性認知症、HIV疾患による認知症、頭部外傷による認知症、パーキンソン病による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルト-ヤコブ病による認知症、又は複数の病因による認知症から選択される。

いくつかの実施形態において、運動障害は、無動症、家族性発作性ジスキネジアを含めてジスキネジア、痙縮、トゥーレット症候群、スコット症候群、PALSY症候群、無動性硬直症候群、医薬品誘発性運動障害、例えば、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジア、又は医薬品誘発性姿勢時振戦等の錐体外路性運動障害から選択される。

いくつかの実施形態において、うつ病性障害は、大うつ病、単一エピソード大うつ病性障害、反復性大うつ病性障害、抑うつ神経症及び神経症性うつ病、又はメランコリー型うつ病から選択される。

いくつかの実施形態において、薬物依存及び薬物嗜癖は、アルコールへの依存又は嗜癖、アルコール中毒、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、フェノバルビタール、刺激薬中毒、麻薬中毒、及びギャンブル嗜癖等行動嗜癖から選択される。

別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される式(I)の化合物の調製方法に関する。

実験手順:
スキームは、式(I)の化合物[式中、Xはハロゲンであり、HetAr、A、B、P、Q、n、及びmは以上に定義された通りである]の一般調製方法を示す。

経路-1:式(I)の化合物の調製
中間体-1、中間体-2、及びK₂CO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃又はNaOHから選択される無機塩基の混合物を、1,4-ジオキサン、トルエン、DMF又はキシレンから選択される溶媒中、18-クラウン-6等の金属捕捉剤の存在下で撹拌し、100～155℃、好ましくは133～140℃で大部分の中間体-1が消費されるまで、又は3～12時間、好ましくは6時間加熱した。所望の生成物を、濾過、トリチュレーション、水/有機物によるワークアップ又は再結晶化法等の標準単離技法によって単離して、式(I)の化合物を得た。

経路-2:式(I)の化合物の調製
中間体-1、中間体-3、及びK₂CO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃又はNaOHから選択される無機塩基の混合物を、1,4-ジオキサン、トルエン、DMF又はキシレンから選択される溶媒中、18-クラウン-6等の金属捕捉剤の存在下で撹拌し、100～155℃、好ましくは133～140℃で大部分の中間体-1が消費されるまで、又は3～12時間、好ましくは6時間加熱した。所望の生成物を、濾過、トリチュレーション、水/有機物によるワークアップ又は再結晶化法等の標準単離技法によって単離して、式(I)の化合物を得た。

経路-3:式(I)の化合物の調製
中間体-1、中間体-4、及びK₂CO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃又はNaOHから選択される無機塩基の1,4-ジオキサン、トルエン、DMF又はキシレンから選択される溶媒、最も好ましくはDMFの懸濁液を撹拌し、100～155℃、好ましくは150～155℃で大部分の中間体-1が消費されるまで、又は12～16時間、好ましくは16時間加熱した。所望の生成物を、濾過、トリチュレーション、水/有機物によるワークアップ又は再結晶化法等の標準単離技法によって単離して、式(I)の化合物を得た。

式(I)の化合物の薬学的に許容される塩の調製
式(I)の化合物は、適切な酸又は酸誘導体との反応によりその薬学的に許容される塩に任意選択で変換されうる。好適な薬学的に許容される塩は、当業者に明らかである。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸若しくはリン酸、又は有機酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、安息香酸、p-トルイル酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸を用いて形成される。

式(I)の化合物の立体異性体の調製
式(I)の化合物の立体異性体は、以下に提示される1つ又は複数の通常の方式で調製されてよい。
a. 試薬の1つ又は複数が、それらの光学活性型で使用されてよい。
b. 金属触媒と共に光学的に純粋な触媒又はキラル配位子が、還元プロセスにおいて採用されてよい。金属触媒は、ロジウム、ルテニウム、インジウム等であってよい。キラル配位子は、好ましくはキラルなホスフィンであってよい。
c. 立体異性体の混合物は、キラル酸若しくはキラルアミン若しくはキラルアミノアルコール、又はキラルアミノ酸を用いてジアステレオマー塩を形成する等の通常の方法によって分割されてよい。次いで、得られたジアステレオマーの混合物は、分別晶出、クロマトグラフィー等の方法によって分離されてよく、次に、分割された材料の塩から光学活性生成物を単離する追加の工程が行われる。
d. 立体異性体の混合物は、キラル酸又はキラル塩基を用いて形成されたジアステレオマー塩を分割する微生物分割等の通常の方法によって分割されてよい。採用されうるキラル酸は、酒石酸、マンデル酸、乳酸、カンファースルホン酸、アミノ酸等であってよい。採用されうるキラル塩基は、キナアルカロイド、ブルシン、又はリジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸であってよい。

別の実施形態において、式(I)の化合物の好適な薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、及びコハク酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。

別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。式(I)の化合物又はそれらの立体異性体及びそれらの薬学的に許容される塩を治療において使用するために、それらは、普通は、標準薬務に従って医薬組成物に製剤化される。

本発明の医薬組成物は、1つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を使用して従来の方式で製剤化されてよい。薬学的に許容される賦形剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、ポリマー、コーティング剤、溶媒、共溶媒、保存剤、湿潤剤、粘稠化剤、消泡剤、甘味剤、矯味剤、抗酸化剤、着色料、可溶化剤、可塑剤、分散剤等である。賦形剤は、結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン又はその誘導体、ポビドン、クロスポビドン、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、水添植物油、アラビアゴム、マグネシア、グルコース、脂肪、ワックス、天然若しくは硬化油、水、生理的食塩水、アルコール、例えば、エタノール、プロパノール若しくはグリセロール、グルコース溶液若しくはマンニトール溶液等糖液、又はさまざまな賦形剤の混合物から選択される。

更に別の実施形態において、本発明の化合物は、丸剤、錠剤、コーティング錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ペレット、貼付剤、植え込み注射剤、フィルム、液体、半固形、ゲル、エアロゾル、乳濁液、エリキシル等の形で製剤化されてよい。そのような医薬組成物及びそれらを調製する方法は、当技術分野において周知である。

更に別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、1～90質量%、5～75質量%、又は10～60質量%の本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を含有する。医薬組成物中の化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、約1mg～約500mg、約5mg～約400mg、約5mg～約250mg、約7mg～約150mg、又は1mg～500mgというより幅広い範囲内に入るいずれかの範囲に及ぶことができる。

活性化合物の用量は、患者の年齢及び体重、治療対象の疾患又は障害の性質及び重症度、並びにそのような他の因子等の因子に応じて変わりうる。したがって、治療有効量の一般式(I)の化合物、それらの立体異性体及び薬学的に許容される塩に関するいずれの言及も、上記の因子を参照する。

以下の略語が本明細書で使用される。
5-HT_1A :5-ヒドロキシトリプタミン1A受容体
5-HT_2A :5-ヒドロキシトリプタミン2A受容体
AUC :曲線下面積
Boc :tert-ブチルオキシカルボニル
Bn :ベンジル
C_max :最高血中濃度
Cbz :ベンジルオキシカルボニル
CDCl₃ :重水素化クロロホルム
DCM :ジクロロメタン
DIPEA :N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF :N,N-ジメチルホルムアミド
DMAP :4-ジメチルアミノピリジン
DMSO :ジメチルスルホキシド
DOI :2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミン
EC₅₀ :最大半量有効濃度
EtOAc :酢酸エチル
EtOH :エタノール
h :時間
g :グラム
HCl :塩酸
H₂O :水
K₂CO₃:炭酸カリウム
KHCO₃ :炭酸水素カリウム
KOH :水酸化カリウム
L :リットル
LC-MS/MS :液体クロマトグラフィー-質量分析/質量分析
LiOH :水酸化リチウム
nM :ナノモル濃度
mL :ミリリットル
mmol :ミリモル
min :分
M :モル濃度
Mp :融点
MgSO₄ :硫酸マグネシウム
NaHCO₃ :重炭酸ナトリウム
Na₂CO₃ :炭酸ナトリウム
NaOH :水酸化ナトリウム
Na₂SO₄ :硫酸ナトリウム
NH₄Cl :塩化アンモニウム
rpm :1分当たりの回転数
r.t :室温(25℃～30℃)
ROA :投与経路
THF :テトラヒドロフラン
t_1/2 :半減期
μL :マイクロリットル
μM :マイクロモル濃度
ng/mL :1ミリリットル当たりのナノグラム
i.m :筋肉内
p.o :経口
s.c :皮下

以下の実験手順に従って、適切な材料及び条件を使用して、本発明の化合物を調製した。以下の実施例は、実例として記載されているにすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。

中間体の調製:
中間体-1a:(S)-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオンの調製

工程-a:約0℃で、水素化アルミニウムリチウムの1M THF溶液(791.6mL)を、ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(165.0g、719.6mmol)の混合物に滴下して加えた。約0℃で約60分間撹拌した後、EtOAc(360.0mL)、飽和水性NH₄Cl溶液(719.6mL)を添加し、次に、1N NaOH溶液(719.6mL)を添加することによって、混合物をクエンチした。懸濁液を1時間撹拌した後、布/紙で濾過した。次いで、濾液を2層に分離し、有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水し、溶媒を真空下で除去して、(S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(126.0g)を収率87%で得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.80-4.72 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.37-3.28 (m, 1H), 2.08-1.50 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.47 (s, 9H); IR (フィルム) υ 3428, 2971, 2880, 2376, 1683, 1407 cm^-1; 質量(m/z): 202.1 (M+H)⁺.

工程-b:0℃で冷却された工程-a化合物(200.0g、993.7mmol)の撹拌混合物に、トリエチルアミン(278.9mL、1987.4mmol)を添加し、次に、メタンスルホニルクロリド(97.5mL、1192.4mmol)を添加した。反応塊を1時間撹拌し、次に、水を用いてクエンチした。2層を分離し、有機層を水で再び洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水し、溶媒を真空下で除去して、(S)-2-(メタンスルホニルオキシメチル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(274.0g)を収率98%で得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.35-4.28 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.10-1.80 (m, 4H), 1.46 (s, 9H); 質量(m/z): 280.0 (M+H)⁺.

工程-c:工程-b化合物(229.8g、822.6mmol)及びシアン化カリウム(160.4g、2467.8mmol)のDMSO(1.64L)溶液を約90℃で約7時間撹拌した。EtOAcを用いた標準抽出ワークアップに続いて、溶媒蒸発を行うことによって、(S)-2-シアノメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを油(137.1g)として収率79%で得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.05-3.96 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 0.5H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 0.5H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 3H), 1.46 (s, 9H). IR (フィルム) υ 2975, 2885, 2248, 1693, 1462, 1397, 1254 cm^-1; 質量(m/z): 211.2 (M+H)⁺.

工程-d:0～5℃で冷却された工程-c化合物(0.50g、2.37mmol)のイソプロパノール(4.8mL)溶液に、乾燥HClのイソプロパノール溶液(3M、23.7mL)を15分かけて添加した。反応塊を同じ温度で更に1時間撹拌した後、温度を還流するまで徐々に上げた。還流を48時間続け、次に、溶媒の蒸留、及び高真空下、50℃で溶媒の痕跡の除去を行って、(S)-2-ピロリジン-2-イル-酢酸イソプロピルエステル塩酸塩(0.42g)を灰白色固体として収率86%で得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9.55 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H), 5.0-4.88 (m, 1H), 3.76-3.63 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 7.6, 17.2 Hz, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.0-1.77 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 6H); 質量(m/z): 172.0 (M+H)⁺.

工程-e:0～5℃で冷却された工程-d化合物(100.3g、482.9mmol)のTHFと水の1:1混合物(1932.0mL)溶液に、NaHCO₃(386.3g、4829mmol)を添加した。反応混合物を更に30分間撹拌し、臭化シアン(61.4g、579.4mmol)を15分かけて添加した。反応塊を同じ温度で更に2時間撹拌した後、EtOAcを用いて複数回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水し、溶媒を真空下で蒸発させて、(S)-(1-シアノピロリジン-2-イル)-酢酸イソプロピルエステル(66.9g)を収率70.6%で得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 5.10-5.0 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.01-2.88 (m, 2H), 2.78 (dd, J = 5.2, 16.0 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 8.4, 16.0 Hz, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.0-1.88 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H); 質量(m/z): 197.1 (M+H)⁺.

工程-f:室温の工程-e化合物(66.9g、340.9mmol)のリン酸ジブチル(143.3mL、681.8mmol)溶液を110℃で2時間加熱した。次いで、反応塊を室温に冷却し、ヘキサンを用いて複数回粉末にし、続いて2回粉末にした。次いで、沈殿した固体化合物をヌッチェ濾過器で濾過して、(S)-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン(45.1g)を収率85%で得た。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.95 (bs, 1H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 4.0, 16.4 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 13.2, 16.4 Hz, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.69-1.57 (m, 1H); 質量(m/z): 154.9 (M+H)⁺.

中間体-1b:6-フルオロ-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオンの調製

工程-a:-30℃で冷却された4-フルオロ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(0.70g、3.0mmol;WO2007113634 A1に報告されているプロトコルを使用することによって4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸から調製)のDCM(6.0mL)撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.5mL、3.6mmol)及びクロロギ酸イソブチル(0.47mL、3.6mmol)を添加した。反応塊を更に15分間撹拌した。反応塊を0℃に温め、次いで、ジアゾメタン(約15～30mmol)の新たに調製したジエチルエーテル溶液を添加した。反応混合物を同じ温度で更に30分間撹拌した。メタノールを添加することによって、過剰のジアゾメタンをクエンチした。反応混合物を追加のジエチルエーテルで希釈し、飽和NaHCO₃水性溶液で洗浄した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水し、溶媒を真空下で除去して、2-(2-ジアゾアセチル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.1g)を収率42%で得た。質量(m/z):258.2(M+H)⁺。

工程-b:窒素雰囲気中、-30℃で冷却された工程-a化合物(1.1g、4.27mmol)のメタノール(17.0mL)撹拌溶液に、DIPEA(2.24mL、12.82mmol)を添加した。10分後、安息香酸銀(0.21g、0.85mmol)を添加し、反応塊を室温に徐々に温めた。2時間後、反応塊を布/紙床で濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗塊を得た。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-フルオロ-2-メトキシカルボニルメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.186g)を収率17%で得た。¹H-NMR (CDCl₃): δ 5.30-5.10 (m, 1H), 4.56-4.40 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.45-3.25 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.48 (s, 9H); 質量(m/z): 262.2 (M+H)⁺.

工程-c:0℃で冷却された工程-b化合物(0.186g、0.72mmol)のメタノール(1.5mL)撹拌溶液に、メタノール中の乾燥HCl(3M、1.5mL)を添加した。反応塊を室温に徐々に温め、16時間撹拌した。内容物を真空下で除去して、ガム状塊を得た。それを、ジエチルエーテルを用いて粉末にして、(4-フルオロ-ピロリジン-2-イル)-酢酸メチルエステル塩酸塩を固体(0.097g)として収率69%で得た。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9.66 (bs, 1H), 9.29 (bs, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.60-3.45 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.05-1.88 (m, 1H); 質量(m/z): 162.1 (M+H)⁺.

工程-d:中間体-1a調製の工程-eについて報告された手順に従うことによって、工程-c化合物(97.0mg)を(1-シアノ-4-フルオロ-ピロリジン-2-イル)-酢酸メチルエステル(73.0mg)に収率80%で変換した。¹H-NMR (CDCl₃): δ 5.40-5.20 (m, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.60-3.45 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.05-1.88 (m, 1H); 質量(m/z): 187.1 (M+H)⁺.

工程-e:中間体-1a調製の工程-fについて報告された手順に従うことによって、工程-d化合物(73.0mg)を6-フルオロ-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン(37.0mg)に収率55%で変換した。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.43 (bs, 1H), 5.36-5.18 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 13.2, 19.6 Hz, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 3.6, 13.6 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 4.0, 16.4 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 13.2, 16.4 Hz, 1H), 2.24-2.0 (m, 2H); 質量(m/z): 173.1 (M+H)⁺.

中間体-1c:ヘキサヒドロ-1b,3-ジアザ-シクロプロパ[a]インデン-2,4-ジオンの調製

工程-a:3-(メタンスルホニルオキシメチル)-2-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを、中間体-1a調製の工程-bについて報告された手順に従うことによって3-ヒドロキシメチル-2-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(WO2011061751のプロトコルに従うことによって調製)から調製した。質量(m/z):292.1(M+H)⁺。

工程-b:3-シアノメチル-2-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを、中間体-1a調製の工程-cについて報告された手順に従うことによって工程-a化合物から調製した。質量(m/z):223.1(M+H)⁺。

工程-c:(2-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-酢酸イソプロピルエステル塩酸塩を、中間体-1a調製の工程-dについて報告された手順に従うことによって工程-b化合物から調製した。質量(m/z):184.1(M+H)⁺。

工程-d:(2-シアノ-2-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-酢酸イソプロピルエステルを、中間体-1a調製の工程-eについて報告された手順に従うことによって工程-c化合物から調製した。質量(m/z):209.2(M+H)⁺。

工程-e:ヘキサヒドロ-1b,3-ジアザ-シクロプロパ[a]インデン-2,4-ジオンを、中間体-1a調製の工程-fについて報告された手順に従うことによって工程-d化合物から調製した。質量(m/z):167.1(M+H)⁺。

中間体-1d:ヘキサヒドロ-ピリド[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオンの調製

工程-a:2-(2-ジアゾ-アセチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、中間体-1b調製の工程-aについて報告された手順に従うことによって市販のピペリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルから調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 5.42 (s, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.20-3.92 (m, 1H), 2.95-2.72 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.48 (s, 9H); 質量(m/z): 254.2 (M+H)⁺.

工程-b:2-メトキシカルボニルメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、中間体-1b調製の工程-bについて報告された手順に従うことによって工程-a化合物から調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.76-4.62 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 1H), 2.65-2.49 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 4H), 1.55-1.35 (m, 11H); 質量(m/z): 258.2 (M+H)⁺.

工程-c:ピペリジン-2-イル-酢酸メチルエステル塩酸塩を、中間体-1b調製の工程-cについて報告された手順に従うことによって工程-b化合物から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.09 (bs, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.43-3.30 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.68 (dd, J = 8.0, 16.4 Hz, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.52-1.42 (m, 2H); 質量(m/z): 157.9 (M+H)⁺.

工程-d:(1-シアノ-ピペリジン-2-イル)-酢酸メチルエステルを、中間体-1b調製の工程-dについて報告された手順に従うことによって工程-c化合物から調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.72 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 6.4, 16.0 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 7.2, 16.0 Hz, 1H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.56-1.36 (m, 2H); 質量(m/z): 183.1 (M+H)⁺.

工程-e:ヘキサヒドロ-ピリド[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオンを、中間体-1b調製の工程-eについて報告された手順に従うことによって工程-d化合物から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.18 (bs, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.43-3.30 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 8.8, 16.8 Hz, 1H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.45-1.25 (m, 2H), 1.25-1.13 (m, 1H); 質量(m/z): 169.0 (M+H)⁺.

中間体-1e:テトラヒドロ-ピリミド[6,1-c][1,4]オキサジン-6,8-ジオンの調製

工程-a:室温のモルホリン-3,4-ジカルボン酸4-(9H-フルオレン-9-イルメチル)エステル3-メチルエステル(1.9g、5.17mmol;J. Org. Chem. 2007, 72, 4254～4257に報告されている手順に従って調製)のメタノール(21.0mL)撹拌溶液に、10%Pd-C(炭素担持パラジウム0.9g)を添加し、反応塊を窒素雰囲気中で16時間撹拌した。反応塊を布/紙床で濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、こうして得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、モルホリン-3-カルボン酸メチルエステル(0.67g)を収率90%で得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.01 (dd, J = 3.2, 11.2 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H); 質量(m/z): 146.1 (M+H)⁺.

工程-b:0℃で冷却された工程-a化合物(0.64g、4.45mmol)のDCM(18.0mL)撹拌溶液に、トリエチルアミン(2.40mL、17.80mmol)、DMAP(54.0mg、0.44mmol)、及びBoc無水物(2.26mL、9.78mmol)を添加した。反応塊を室温に徐々に温め、16時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、モルホリン-3,4-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステル3-メチルエステル(0.75g)を収率69%で得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.61-4.56 (m, 0.5H), 4.45-4.30 (m, 1.5H), 3.95-3.72 (m, 1.5H), 3.77 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 1.5H), 3.54-3.41 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 0.5H), 3.25-3.13 (m, 0.5H), 1.48 (s, 4.5H), 1.44 (s, 4.5H); 質量(m/z): 268.1 (M+Na)⁺.

工程-c:室温の工程-b化合物(0.75g、3.05mmol)のTHFと水の混合物(1:1、12mL)撹拌溶液に、LiOH.H₂O(0.16g、3.66mmol)を添加した。反応塊を2時間撹拌した後、ジエチルエーテル及び水で希釈した。2層を分離し、濃HClを用いて、水性層をpH 2に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水し、溶媒を真空下で除去して、モルホリン-3,4-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステル(0.64g)を収率90%で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.99 (bs, 1H), 4.34 (dd, J = 2.4, 20.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 12.0, 15.2 Hz, 1H), 3.86-3.72 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 1.40 (s, 4H), 1.36 (s, 5H); 質量(m/z): 254.3 (M+Na)⁺.

工程-d:工程-c化合物(0.64g、2.77mmol)を、中間体-1b調製の工程-aについて報告された手順に従うことによって定量的収率で3-(2-ジアゾ-アセチル)-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルに変換した。質量(m/z):278.3(M+Na)⁺。

工程-e:工程-d化合物(0.90g、3.5mmol)を、中間体-1b調製の工程-bについて報告された手順に従うことによって収率17%で3-メトキシカルボニルメチル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.15g)に変換した。質量(m/z):260.2(M+H)⁺。

工程-f:工程-e化合物(0.15g、0.58mmol)を、中間体-1b調製の工程-cについて報告された手順に従うことによって定量的収率でモルホリン-3-イル-酢酸メチルエステル塩酸塩(0.11g)に変換した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.47 (bs, 1H), 9.28 (bs, 1H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.60-3.35 (m, 2H), 3.30-3.06 (m, 2H), 2.76-2.60 (m, 2H); 質量(m/z): 160.2(M+H)⁺.

工程-g:工程-f化合物(0.1g、0.6mmol)を、中間体-1b調製の工程-dについて報告された手順に従うことによって収率59%で(4-シアノ-モルホリン-3-イル)-酢酸メチルエステル(0.07g)に変換した。質量(m/z):185.1(M+H)⁺。

工程-h:工程-g化合物(0.07g、0.37mmol)を、中間体-1b調製の工程-eについて報告された手順に従うことによって収率38%でテトラヒドロ-ピリミド[6,1-c][1,4]オキサジン-6,8-ジオン(24.0mg)に変換した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.49 (bs, 1H), 4.10-4.01 (m, 2H), 4.0-3.93 (m, 1H), 3.68-3.52 (m, 2H), 3.21 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 4.8, 16.8 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 12.4, 16.8 Hz, 1H); 質量(m/z): 171.1 (M+H)⁺.

中間体-1f:6,8-ジオキソ-オクタヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルエステルの調製

工程-a:市販のS-ピペラジン-2-カルボン酸のCbz保護を、WO2012019426に報告されている手順に従うことによって行い、次に、Tetrahedron Letters 1989, 30, 5129～5132に報告されているBoc保護を行って、ピペラジン-1,2,4-トリカルボン酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステルを得た。上記の得られた化合物を、中間体-1b調製の工程-aについて報告された手順に従うことによって2-(2-ジアゾ-アセチル)-ピペラジン-1,4-ジカルボン酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステルに変換した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.40-7.30 (m, 5H), 5.50-5.36 (m, 1H), 5.20-5.08 (m, 2H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.08-3.85 (m, 2H), 3.25-3.08 (m, 2H), 3.06-2.95 (m, 1H), 1.47 (s, 9H); 質量(m/z): 389.1 (M+H)⁺.

工程-b:工程-aの化合物を、中間体-1b調製の工程-bについて報告された手順に従うことによって2-メトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1,4-ジカルボン酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステルに変換した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.40-7.30 (m, 5H), 5.20-5.06 (m, 2H), 4.70-4.52 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.70-3.52 (m, 3H), 3.13-2.80 (m, 3H), 2.62-2.42 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); 質量(m/z): 393.2 (M+H)⁺.

工程-c:工程-bの化合物を、中間体-1b調製の工程-cについて報告された手順に従うことによって3-メトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩に変換した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.40-7.30 (m, 5H), 5.20-5.10 (m, 2H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.60-3.05 (m, 6H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 1H); 質量(m/z): 293.1 (M+H)⁺.

工程-d:工程-cの化合物を、中間体-1b調製の工程-dについて報告された手順に従うことによって4-シアノ-3-メトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステルに変換した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.40-7.30 (m, 5H), 5.20-5.08 (m, 2H), 3.95-3.82 (m, 1H), 3.80-3.40 (m, 5H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2.81 (dd, J = 6.4, 16.8 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 7.2, 16.8 Hz, 1H); 質量(m/z): 318.2(M+H)⁺.

工程-e:工程-dの化合物を、中間体-1b調製の工程-eについて報告された手順に従うことによって6,8-ジオキソ-オクタヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルエステルに変換した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.35 (bs, 1H), 7.40-7.38 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.10-3.96 (m, 3H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 1H), 2.85-2.62 (m, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H); 質量(m/z): 304.3 (M+H)⁺.

中間体-2a:8-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-8-アザ-5-アゾニア-スピロ[4.5]デカンブロミドの調製

EtOH(912mL)中3-ピペラジン-1-イル-ベンゾ[d]イソチアゾール(50.0g、227.98mmol)、1,4-ジブロモブタン(60.5g、280.42mmol)、無水K₂CO₃(75.5g、547.15mmol)、及び18-クラウン-6(0.6g、2.27mmol)の混合物を撹拌しながら8時間加熱還流した。熱い反応混合物を濾過し、濾液を真空下で最初の体積の約1/3に濃縮し、再濾過し、冷却した。結晶質の沈殿物を収集し、100℃で真空乾燥して、58.9g(73%)の表題化合物を得た。Mp:258～259℃;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.86-3.80 (m, 4H), 3.78-3.65 (m, 8H), 2.20-2.08 (m, 4H); 質量(m/z): 274.3 (M)⁺.

重大でない変更をいくつか加えて、中間体-2aについて記載された手順を使用して、中間体-2b～2eを、1-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-ピペラジン、5-フルオロ-4-ピペリジン-4-イル-1H-インドール、6-フルオロ-4-ピペリジン-4-イル-ベンゾ[d]イソオキサゾール、及び5-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1H-インドールから調製した。

中間体-3a:中間体-3aの調製

工程-a:0℃で冷却された市販の(R,R)-trans-1,2-シクロヘキサンジメタノール(3.0g、20.8mmol)のDCM(83.0mL)撹拌溶液に、トリエチルアミン(10.1mL、72.9mmol)及びメタンスルホニルクロリド(4.4mL、57.2mmol)を添加した。反応混合物を室温に徐々に温め、混合物を6時間撹拌した。反応完了後に、反応塊を水で希釈し、2層を分離した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水し、溶媒を真空下で除去して、(1R,2R)-1,2-ビス(メタンスルホニルオキシメチル)シクロヘキサンを固体(5.5g)として収率90%で得た。¹H-NMR (CDCl₃): δ 4.32-4.25 (m, 2H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.0 (s, 6H), 1.86-1.75 (m, 4H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.35-1.20 (m, 4H); 質量(m/z): 323.0 (M+Na)⁺.

工程-b:室温の市販の3-ピペラジン-1-イル-ベンゾ[d]イソチアゾール(1.0g、4.56mmol)のトルエン(20.0mL)撹拌溶液に、上記の工程-aにおいて得られた固体の(1R,2R)-1,2-ビス(メタンスルホニルオキシメチル)シクロヘキサン(13.7g、45.6mmol)を添加し、反応塊を還流下に3時間撹拌した。次いで、反応塊を室温に冷却し、揮発性物質を真空下で除去した。ジエチルエーテルを用いて、粗反応塊を粉末にし、得られた固形物を真空乾燥し、中間体3a(0.98g)を定量的収率で得た。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.0-3.92 (m, 2H), 3.88-3.65 (m, 8H), 3.33 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 2H), 1.96-1.75 (m, 6H), 1.30-1.10 (m, 4H); 質量(m/z): 328.1(M)⁺.

中間体-3b:中間体-3bの調製

中間体-3a調製の工程-bについて報告された手順に従うことによって、6-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-ベンゾ[d]イソオキサゾール及び(1R,2R)-1,2-ビス(メタンスルホニルオキシメチル)シクロヘキサンを反応させて、中間体-3bを定量的収率で調製した。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8.11 (dd, J = 5.6, 8.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.2, 9.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.2, 9.2 Hz, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 5H), 3.34 (s, 3H), 2.40-2.23 (m, 4H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 6H), 1.30-1.10 (m, 4H); 質量(m/z): 329.1 (M)⁺.

中間体-4a:3-[4-(3-クロロ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-ベンゾ[d]イソチアゾールの調製

市販の3-ピペラジン-1-イル-ベンゾ[d]イソチアゾール(10.0g、45.6mmol)、KOHフレーク(7.6g、137.0mmol)及びTHFと水の1:1混合物(100.0mL)の撹拌懸濁液に、1-ブロモ-3-クロロプロパン(19.6g、137.0mmol)を室温で添加した。混合物を16時間撹拌し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液をブライン溶液で洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体-4a(9.68g)を収率72%で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.06-8.03 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.45-3.43 (m, 4H), 2.60-2.56 (m, 4H), 2.52-2.46 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H); 質量(m/z): 296.1, 298.1 (M+H)⁺.

中間体-4aの調製において記載された同様の手順及びいくつかの重大でない変更を使用して、中間体-4b、4c及び4dを調製した。

中間体-4b:3-[1-(3-クロロ-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾールの調製

収量:7.9g(62%);¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.79 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 4.63-4.53 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.19-3.11 (m, 2H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H); 質量(m/z): 297.2, 299.2 (M+H)⁺.

中間体-4c:3-[1-(3-クロロ-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-5-フルオロ-1H-インドールの調製

収量:2.3g(65%);¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.99 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 2, 10.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 4.8, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.19-3.11 (m, 2H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H); 質量(m/z): 295.2, 297.2 (M+H)⁺.

中間体-4d:3-[1-(3-クロロ-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-ベンゾ[d]イソオキサゾールの調製

収量:0.3g(44%);¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.65-4.55 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.08-2.0 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H); 質量(m/z): 279.2, 281.2 (M+H)⁺.

(実施例1)
2-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン

キシレン(1170mL)中の中間体-2a(114.0g、321.78mmol)、中間体-1a(45.1g、292.5mmol)、無水K₂CO₃(80.7g、585.0mmol)、及び18-クラウン-6(0.77g、2.92mmol)の混合物を撹拌し、3時間加熱還流した。熱い混合物を布/紙で濾過し、布/紙をEtOAcで洗浄した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄した。こうして得られた有機層を無水Na₂SO₄で脱水し、溶媒を真空下で除去した。ペンタンに続いて、ヘキサン中3% EtOAcを用いて、粗生成物を粉末にして、上記の表題化合物(87.2g)を収率69.7%で得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.78-3.61 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 5H), 2.86 (dd, J = 4.0, 16.0 Hz, 1H), 2.70-2.63 (m, 4H), 2.49-2.42 (m, 4H), 2.43 (dd, J = 14.0, 16.0 Hz, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 4H); 質量(m/z): 428.1 (M+H)⁺.

(実施例2)
2-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオンオキザレート

実施例1(87.0g)を、イソプロパノール中1当量のシュウ酸で12時間処理して、実施例2(112.3g)を定量的収率で得ることによって、シュウ酸塩に変換した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73-3.55 (m, 7H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.23-3.09 (m, 4H), 2.97-2.87 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 4.0, 16.0 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.0, 16.0 Hz, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.0-1.91 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 1H), 1.65-1.45 (m, 5H); 質量(m/z): 428.2 (M+H)⁺; HPLC純度: 99.6%.

重大でない変更をいくつか加えて、実施例-1及び実施例-2の調製について記載された手順を使用し、適切な中間体を使用することによって、以下の実施例3～22を調製した(実施例2の手順を使用して、フマル酸と反応させることによって、化合物のフマル酸塩を調製した)。

(実施例23)
2-[3-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン

DMF(20mL)中の中間体-1a(1.54g、10.0mmol)、中間体-4a(2.95g、10.0mmol)及びK₂CO₃(2.76g、20.0mol)の混合物を80～100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(200mL)に注ぎ込み、EtOAcで抽出した。有機相をブライン溶液で1回洗浄し、MgSO₄で脱水し、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって更に精製し、上記の表題化合物(2.12g)を収率52%で得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 4H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 4.0, 16.0 Hz, 1H), 2.75-2.68 (m, 4H), 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 13.6, 16.0 Hz, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.13-2.0 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.68-1.56 (m, 2H); 質量(m/z): 414.1 (M+H)⁺.

重大でない変更をいくつか加えて、適切な中間体を使用し、実施例23の手順を使用して、実施例24及び25を調製した。

(実施例26)
2-[2-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-シクロヘキシルメチル]-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン

キシレン(1170mL)中の中間体-3a(114.0g、321.78mmol)、中間体-1a(45.1g、292.5mmol)、無水K₂CO₃(80.7g、585.0mmol)、及び18-クラウン-6(0.77g、2.92mmol)の混合物を撹拌し、3時間加熱還流した。熱い混合物を濾布/紙で濾過し、濾布/紙をEtOAcで洗浄した。濾液を水及びブライン溶液で洗浄した。こうして得られた有機層を無水Na₂SO₄で脱水し、溶媒を真空下で除去した。ペンタンに続いて、ヘキサン中3%EtOAcを用いて、粗生成物を粉末にして、上記の表題化合物(87.2g)を収率69.7%で得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.15-4.0 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 4H), 3.58-3.48 (m, 5H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 4H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.70-1.48 (m, 5H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.30-0.95 (m, 4H); 質量(m/z): 482.2 (M+H)⁺; HPLC純度: 92.01%.

(実施例27)
2-[2-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-シクロヘキシルメチル]-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオンオキザレート

重大でない変更を加えて、実施例-2について記載された手順に従うことによって、実施例-27を実施例26から調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88-3.72 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 4H), 3.50-3.26 (m, 4H), 3.15-2.95 (m, 4H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.62-2.30 (m, 3H), 2.20-2.08 (m, 1H), 2.0-1.90 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 1H), 1.65-1.40 (m, 5H), 1.30-0.90 (m, 4H); 質量(m/z): 482.2 (M+H)⁺; HPLC純度: 98.3%.

重大でない変更をいくつか加えて、適切な中間体を使用し、実施例26及び実施例2の手順を使用して、実施例28～30を調製した。

(実施例31)
7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-6,8-ジオン

実施例-19(300mg、0.52mmol)のEtOAc(4.8mL)撹拌溶液に、Pd-C(10%、60mg)を添加した。窒素に続いて、水素を用いて、反応塊を脱気した。二叉アダプタを使用して、反応フラスコに水素を充填したバルーンを固定して、反応において陽圧水素を維持した。反応塊を、出発物質が完全に消費されるまで継続した。水素雰囲気を除去し、反応塊を窒素ガスでパージし、濾布/紙のパッドで濾過して、触媒を除去した。濾液を蒸発乾固して、粗塊を得た。それを、少量のヘキサンを数回用いて粉末にして、表題化合物(235mg)を定量的収率で得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.20-3.90 (m, 3H), 3.90-3.72 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 4H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.08-2.86 (m, 2H), 2.80-2.68 (m, 4H), 2.68-2.62 (m, 4H), 2.52-2.40 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 4H); 質量(m/z): 443.3 (M+H)⁺.

(実施例32)
7-{4-[4-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-6,8-ジオン

重大でない変更を加えて、実施例31の手順を使用して、実施例-32を実施例21から調製した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.10-8.02 (m, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 9.2 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 4.15-3.95 (m, 3H), 3.95-3.75 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 5H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 3H), 1.97-1.80 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 4H); 質量(m/z): 444.4 (M+H)⁺.

(実施例33)
7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-6,8-ジオキソ-オクタヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル

0℃で冷却された実施例-31(50.0mg、0.11mmol)のDCM(1.0mL)撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.03mL、0.22mmol)を添加し、次にメチルクロロホルメート(0.02mL、0.2mmol)を添加した。反応混合物を同じ温度で更に1時間撹拌し、その後、NaHCO₃水性溶液の添加によってクエンチした。反応塊をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水し、溶媒を真空下で除去して、粗塊を得た。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、上記の表題化合物(50mg)を収率90%で得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30-4.10 (m, 3H), 3.95-3.45 (m, 11H), 3.10-2.88 (m, 3H), 2.85-2.60 (m, 5H), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, 2H); 質量(m/z): 501.3 (M+H)⁺; HPLC純度: 91.61%.

(実施例34)
7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-6,8-ジオキソ-オクタヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステルフマレート

実施例-33を、イソプロパノール中フマル酸で処理して、上記の表題化合物を得ることによって、そのフマル酸塩に変換した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.05-3.93 (m, 3H), 3.95-3.45 (m, 10H), 3.10-2.88 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 5H), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 4H), 1.35-1.22 (m, 2H); 質量(m/z): 501.3 (M+H)⁺; HPLC純度: 92.01%.

重大でない変更をいくつか加えて、実施例33及び34について報告された手順に従うことによって、実施例35～38を調製した。

(実施例39)
7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-2-イソプロピル-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-6,8-ジオン

0℃で冷却された実施例-31(44.0mg、0.1mmol)のDCM(1.0mL)撹拌溶液に、K₂CO₃(28.0mg、0.2mmol)を添加し、次に、2-ヨードプロパン(26.0mg、0.15mmol)を添加した。反応混合物を室温に徐々に温め、更に1時間撹拌し、その後、NaHCO₃水性溶液の添加によってクエンチした。反応塊をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水し、溶媒を真空下で除去して、粗塊を得た。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、上記の表題化合物(38mg)を収率82%で得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.20-3.90 (m, 3H), 3.90-3.72 (m, 4H), 3.60-3.55 (m, 4H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.08-2.86 (m, 2H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 4H), 2.52-2.40 (m, 2H), 1.73-1.54 (m, 4H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 6H); 質量(m/z): 485.5 (M+H)⁺.

(実施例40)
7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-2-イソプロピル-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-6,8-ジオンフマレート

実施例-39を、イソプロパノール中フマル酸で処理して、上記の表題化合物を得ることによって、そのフマル酸塩に変換した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.10-3.90 (m, 3H), 3.90-3.72 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 4H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.08-2.86 (m, 2H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 4H), 2.52-2.40 (m, 2H), 1.77-1.53 (m, 4H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 6H); 質量(m/z): 485.4 (M+H)⁺.

重大でない変更をいくつか加えて、適切な中間体をそれぞれ使用し、実施例-1及び実施例-2の調製について記載された手順を使用することによって、以下の実施例41及び42を調製し、重大でない変更をいくつか加えて、適切な中間体をそれぞれ使用し、実施例23及び実施例-2の調製の手順を使用して、実施例43及び44を調製した。

(実施例45)
複数の受容体におけるインビトロ結合能の決定
i)5-HT_1A受容体におけるK_iの決定
化合物を以下の手順に従って試験した。
材料及び方法:
受容体源:組換え型哺乳類細胞(HEK293-EBNA)
放射性リガンド:[³H]-8-ヒドロキシDPAT(200Ci/mmol)
最終リガンド濃度:0.8nM
非特異的決定因子:0.1mM U92016A
参照化合物:U92016A
陽性対照:U92016A
インキュベーション条件:
反応を、50mM トリス-HCl、0.5mM EDTA、10mM MgSO₄、0.1%アスコルビン酸を含有する緩衝液(pH 7.4)中、室温で2時間実施した。反応を、ガラス繊維フィルタでの急速真空濾過によって終了させた。試験化合物とクローン化ヒト5-HT_1A受容体結合部位とのいずれの相互作用も確認するために、フィルタ上に捕捉された放射能を決定し、対照値と比較した。
参考文献:British Journal of Pharmacology, 2000, 130, 1108 - 1114。

ii)5-HT_2A受容体におけるK_iの決定
化合物を以下の手順に従って試験した。
材料及び方法:
受容体源:組換え型哺乳類細胞(CHO-K1)
放射性リガンド:[³H]-ケタンセリン(41.9Ci/mmol)
最終リガンド濃度:1.25nM
非特異的決定因子:0.1mM 1-ナフチルピペラジン(1-NP)
参照化合物:1-ナフチルピペラジン(1-NP)
陽性対照:1-ナフチルピペラジン(1-NP)
インキュベーション条件:
反応を、50mM トリス-HCl、4mM CaCl₂、0.1%アスコルビン酸を含有する緩衝液(pH 7.4)中、室温で1時間実施した。反応を、ガラス繊維フィルタでの急速真空濾過によって終了させた。試験化合物とクローン化ヒト5-HT_2A受容体結合部位とのいずれの相互作用も確認するために、フィルタ上に捕捉された放射能を決定し、対照値と比較した。
参考文献:J Biomol Screen, 2000, 5(4), 269～278。

iii)SERT受容体におけるK_iの決定
化合物を以下の手順に従って試験した。
材料及び方法:
受容体源:組換え型哺乳類細胞(HEK293)
放射性リガンド:[³H]-シタロプラム(80.8Ci/mmol)
最終リガンド濃度:2nM
非特異的決定因子:0.1mM ベンラファキシン
参照化合物:ベンラファキシン
陽性対照:ベンラファキシン
インキュベーション条件:
反応を、50mM トリス-HCl、150mM NaCl、5mM KCl及びシンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズ(0.1mg/ウェル)を含有する緩衝液(pH 7.4)中、室温で3時間実施した。試験化合物とクローン化ヒトSERT受容体結合部位とのいずれの相互作用も確認するために、SPAビーズに近接の放射能をシンチレーション近接アッセイによって決定し、対照値と比較した。
参考文献:Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1987, 242 (1), 364～371。

iv)D_2S受容体におけるK_iの決定
化合物を以下の手順に従って試験した。
材料及び方法:
受容体源:組換え型哺乳類細胞(CHO-K1)
放射性リガンド:[³H]-ラクロプリド(80.8Ci/mmol)
最終リガンド濃度:4nM
非特異的決定因子:0.1mM ハロペリドール
参照化合物:ハロペリドール
陽性対照:ハロペリドール
インキュベーション条件:
反応を、50mM トリス-HCl、120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl₂、1mM EDTAを含有する緩衝液(pH 7.4)中、室温で2時間実施した。反応を、ガラス繊維フィルタでの急速真空濾過によって終了させた。試験化合物とクローン化ヒトドーパミンD_2S受容体結合部位とのいずれの相互作用も確認するために、フィルタ上に捕捉された放射能を決定し、対照値と比較した。
参考文献:Neuropsychopharmacology, 2010, 35, 806～817。

(実施例46)
インビトロ機能活性
a)5-HT_2A受容体におけるK_b値の決定:
組換え型ヒト5-HT_2A受容体及びpCRE-Lucレポーター系を発現する安定CHO細胞株を細胞ベースのアッセイに使用した。アッセイは、化合物のGPCRとの結合を決定する非放射性ベースの手法を提供する。この特異的アッセイでは、受容体の活性化又は抑制によってモジュレートされる細胞内cAMPのレベルが測定された。組換え細胞は、cAMP応答エレメントの制御下にあるルシフェラーゼレポーター遺伝子を保有する。

上記の細胞を、96ウェルの透明ボトム白色プレートにおいて10%ウシ胎仔血清(FBS)を含有するHams F12培地中で成長させた。化合物又は標準アゴニストを添加する前に、細胞を一晩血清飢餓させた。増加していく濃度の試験化合物を、Opti-MEM培地中1μMのセロトニンと共に細胞に添加した。インキュベーションは、CO₂インキュベータ中、37℃で4時間続けた。培地を取り出し、細胞をリン酸緩衝食塩水で洗浄した。細胞を溶解し、ルシフェラーゼ活性を発光測定装置で測定した。GraphPad Prismソフトウェアを使用して、発光単位を化合物濃度に対してプロットした。化合物のEC₅₀値を、ルシフェラーゼ活性を50%低減する際に必要とされた濃度と定義した。K_b値は、アッセイにおいて使用されたアゴニストの濃度及びそのEC₅₀値を同じソフトウェアに入れることによって計算した。
参考文献: Scientific Reports, 2015, 5, 8060及びJournal of biological chemistry, 2002, 277, 11441～11449。
結果:実施例-2は、pCRE-Lucベースのレポーター遺伝子アッセイで、組換え型ヒト5-HT_2A受容体に対してアンタゴニスト活性を示したが、検出可能なアゴニスト活性は示さなかった。K_b値を以下の表にまとめる。

b)D_2S受容体におけるK_b値の決定:
組換え型ヒトD_2S受容体及びpCRE-Lucレポーター系を発現する安定CHO細胞株を細胞ベースのアッセイに使用した。アッセイは、化合物のGPCRとの結合を決定する非放射性ベースの手法を提供する。この特異的アッセイでは、受容体の活性化又は抑制によってモジュレートされる細胞内cAMPのレベルが測定される。組換え細胞は、cAMP応答エレメントの制御下にあるルシフェラーゼレポーター遺伝子を保有する。

上記の細胞を、96ウェルの透明ボトム白色プレートにおいて10%ウシ胎仔血清(FBS)を含有するHams F12培地中で成長させた。化合物又は標準アゴニストを添加する前に、細胞を一晩血清飢餓させた。増加していく濃度の試験化合物を、Opti-MEM培地中0.3μMのドーパミン及び1μMのホルスコリンと共に細胞に添加した。インキュベーションは、CO₂インキュベータ中、37℃で4時間続けた。培地を取り出し、細胞をリン酸緩衝食塩水で洗浄した。細胞を溶解し、ルシフェラーゼ活性を発光測定装置で測定した。GraphPad Prismソフトウェアを使用して、発光単位を化合物濃度に対してプロットした。化合物のEC₅₀値を、ルシフェラーゼ活性を50%低減する際に必要とされた濃度と定義した。K_b値は、アッセイにおいて使用されたアゴニストの濃度及びそのEC₅₀値を同じソフトウェアに入れることによって計算した。
参考文献:European Journal of Pharmacology, 2005, 515, 10～19。
結果:実施例-2及び4は、pCRE-Lucベースのレポーター遺伝子アッセイで、ヒト組換えD_2S受容体に対してアンタゴニスト活性を示したが、検出可能なアゴニスト活性は示さなかった。K_b値を以下の表にまとめる。

c)5-HT_1A受容体におけるK_b値の決定:
組換え型ヒト5-HT_1A受容体及びpCRE-Lucレポーター系を発現する安定CHO細胞株を細胞ベースのアッセイに使用した。アッセイは、化合物のGPCRとの結合を決定する非放射性ベースの手法を提供する。この特異的アッセイでは、受容体の活性化又は抑制によってモジュレートされる細胞内cAMPのレベルが測定される。組換え細胞は、cAMP応答エレメントの制御下にあるルシフェラーゼレポーター遺伝子を保有する。

上記の細胞を、96ウェルの透明ボトム白色プレートにおいて10%ウシ胎仔血清(FBS)を含有するHams F12培地中で成長させた。化合物又は標準アゴニストを添加する前に、細胞を一晩血清飢餓させた。増加していく濃度の試験化合物を、Opti-MEM培地中1μMのU92016A及び1μMのホルスコリンと共に細胞に添加した。インキュベーションは、CO₂インキュベータ中、37℃で4時間続けた。培地を取り出し、細胞をリン酸緩衝食塩水で洗浄した。細胞を溶解し、ルシフェラーゼ活性を発光測定装置で測定した。GraphPad Prismソフトウェアを使用して、発光単位を化合物濃度に対してプロットした。化合物のEC₅₀値を、ルシフェラーゼ活性を50%低減する際に必要とされた濃度と定義した。K_b値は、アッセイにおいて使用されたアゴニストの濃度及びそのEC₅₀値を同じソフトウェアに入れることによって計算した。
参考文献:Scientific Reports, 2015, 5, 8060及びJournal of biological chemistry, 1990, 265, 5825～5832。
結果:実施例-2は、pCRE-Lucベースのレポーター遺伝子アッセイで、組換え型ヒト5-HT_1A受容体に対してアンタゴニスト活性を示したが、検出可能なアゴニスト活性は示さなかった。K_b値を以下の表にまとめる。

d)5-HT₇受容体におけるK_b値の決定:
組換え型ラット5-HT₇受容体及びpCRE-Lucレポーター系を発現する安定CHO細胞株を細胞ベースのアッセイに使用した。アッセイは、化合物のGPCRとの結合を決定する非放射性ベースの手法を提供する。この特異的アッセイでは、受容体の活性化又は抑制によってモジュレートされる細胞内cAMPのレベルが測定される。組換え細胞は、cAMP応答エレメントの制御下にあるルシフェラーゼレポーター遺伝子を保有する。

上記の細胞を、96ウェルの透明ボトム白色プレートにおいて10%ウシ胎仔血清(FBS)を含有するHams F12培地中で成長させた。化合物又は標準アゴニストを添加する前に、細胞を一晩血清飢餓させた。増加していく濃度の試験化合物を、Opti-MEM培地中1μMのセロトニンと共に細胞に添加した。インキュベーションは、CO₂インキュベータ中、37℃で4時間続けた。培地を取り出し、細胞をリン酸緩衝食塩水で洗浄した。細胞を溶解し、ルシフェラーゼ活性を発光測定装置で測定した。GraphPad Prismソフトウェアを使用して、発光単位を化合物濃度に対してプロットした。化合物のEC₅₀値を、ルシフェラーゼ活性を50%低減する際に必要とされた濃度と定義した。K_b値は、アッセイにおいて使用されたアゴニストの濃度及びそのEC₅₀値を同じソフトウェアに入れることによって計算した。
参考文献:Scientific Reports, 2015, 5, 8060、British Journal of Pharmacology, 2004, 143, 404～410、及びBioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14, 4245～4248。
結果:実施例-2、9、11及び18は、pCRE-Lucベースのレポーター遺伝子アッセイで、組換え型ラット5-HT₇受容体に対してアンタゴニスト活性を示したが、検出可能なアゴニスト活性は示さなかった。K_b値を、以下の表にまとめる。

(実施例47)
げっ歯類の薬物動態試験
Wistar雄性ラット(260±50g)を実験動物として使用した。動物を個別にポリプロピレン製ケージに収容した。試験の2日前に、Wistar雄性ラットにイソフルランで麻酔をかけ、頚静脈カテーテルの外科的留置を行った。ラットを無作為に経口(3mg/kg)投与及び静脈内(1mg/kg)投与に分け(n=3匹/群)、終夜絶食した後、経口(p.o.)投与した。しかし、静脈内投与に割り当てられたラットには、餌及び水を自由摂取させた。

所定の時点で、血液試料を頚静脈から収集し、等量の生理食塩水を補充した。収集した血液を、抗凝血薬として10μLのヘパリンが入っている標識されたエッペンドルフ型チューブに移し入れた。典型的に、投与後0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、及び24時間目に血液試料を収集した。血液試料を4000rpmで10分間遠心した。血漿を分離し、分析まで-80℃で凍結貯蔵した。血漿中の試験化合物の濃度を、好適な抽出技法を使用して適格なLC-MS/MS法によって定量した。試験化合物を血漿中約1～1000ng/mLの較正範囲で定量した。バッチ中の較正試料及びバッチを横断する精度管理用試料を使用して、試験試料を分析した。

薬物動態パラメータC_max、AUC_t、t_1/2、クリアランス及びバイオアベイラビリティ(F)は、Phoenix WinNonlin 6.0.4バージョンのソフトウェアパッケージを使用することによって標準ノンコンパートメントモデルを用いて計算した。

(実施例48)
げっ歯類の脳透過性試験
Wistar雄性ラット(260±40g)を実験動物として使用した。各ケージに3匹の動物を収容した。動物は、実験を通して水及び餌を自由摂取し、12時間の明暗サイクルで維持された。

脳透過性を、ラットにおいて別個の形で決定した。投与の1日前に、Wistar雄性ラットを馴化させ、体重に応じて無作為にグループに分けた。各時点(0.50、1及び2時間)に、n=3匹の動物を使用した。

試験化合物を好適には予備製剤化し、(遊離塩基当量)3mg/kgで経口投与した。イソフルラン麻酔をかけて、心臓穿刺により血液試料を取り出した。動物を屠殺して、脳組織を採取した。血漿を分離し、脳試料をホモジナイズした。血漿及び脳ホモジネートを、分析まで-20℃で凍結貯蔵した。LC-MS/MS法を使用して、血漿及び脳中の試験化合物の濃度を決定した。

血漿及び脳ホモジネート中の試験化合物は、1～500ng/mLの較正範囲で好適な抽出技法を使用して適格なLC-MS/MS法によって定量した。バッチ中の較正試料及びバッチを横断する精度管理用試料を使用して、試験試料を分析した。脳-血漿比(C_脳/C_血漿)の範囲を算出した。

(実施例49)
アンフェタミン誘発性過剰歩行
体重230～280gのSprague Dawley雄性ラットを用いた。ラットの体重を量り、体重に応じて無作為化した。翌日、ラットを試験の1時間前に実験室に運んだ。午前の期間に、ラットをオープンフィールド領域に15分間慣れさせた。試験化合物/ビヒクル及びアンフェタミン/ビヒクルを、試行の30分前に投与した。投与後の間隔後に、ラットをオープンフィールドに置き、歩行運動を15分間記録した。アンフェタミン誘発性過剰歩行は、統合失調症の陽性症状をモデル化する。

(実施例50)
強制水泳試験
30～40gの範囲の体重を有するSwiss雄性アルビノマウスを用いた。マウスにビヒクル又は試験化合物を投与した。処置30分後、動物を個別にプレキシグラスシリンダー(高さ40cm×幅17cm)の内部に6分間置いた。水(24±1℃)の深さを18cmに維持した。6分の試行において、最後の4分の間のマウスの不動性状態(immobility)を記録した。強制水泳試験は、試験化合物の抗うつ性様効果を評価する。

(実施例51)
新規物体認識タスク(NORT)におけるMK-801誘発性健忘
体重230～280gのWistar雄性ラットを用いた。ラットの体重を量り、体重に応じて無作為化した。1日目に、動物を領域に45分間慣れさせた。2日目に、試行-1の30分前に、動物にビヒクル(WFI)又は試験化合物を投与し、試行-1の20分前に、動物にMK-801の0.03mg/kgを腹腔内投与した。試行-1は、同様の種類の同じ寸法の銀色フラスコ2個を用いた、領域における3分間の習熟タスクである。90分の試行間間隔の後に、動物を、1本の銀色ビン及び1本の紫色ビンを用いた、領域における認識タスクに3分間かけた。見慣れた又は新規の物体と共にラットが費やした時間を記述し、分析した。新規物体認識タスクにおけるMK-801誘発性健忘は、統合失調症に伴う認知欠損をモデル化する。

(実施例52)
DOI誘発性頭部攣縮反応
1日目に、Wistar雄性ラット(220～250g)を円柱において15分間慣れさせた。2日目に、ラットを実験の30分前に実験室に運んだ。動物すべてに、DOI又はビヒクル投与の30分前にそれぞれの製剤、すなわちビヒクル又は試験化合物を投与した。DOI又はビヒクル投与の直後に、動物を円柱において10分間保持して、頭部攣縮にスコアをつけた。5-HT_2Aアンタゴニストとして作用する化合物は、DOI誘発性頭部攣縮を減衰させる。

(実施例53)
レジデント-イントルーダータスク
体重20～35g(レジデント)及び15～25g(イントルーダー)のCD1雄性マウスを用いた。レジデントマウスを個別に各ケージ中で卵巣摘出雌性マウスと慣れさせ、イントルーダーを1週間社会慣れさせた。慣れ中の雌性マウスに、β-エストラジオールの1回0.2mg/kgを皮下投与した。1日目及び2日目に、イントルーダーを、レジデントのホームケージにおいてレジデントマウスに10分間曝露し、攻撃の期間を測定した。この曝露中に、雌性マウスをケージから取り出した。最初の曝露から4日目に、動物をそれらの攻撃の期間に基づいて無作為化し、それぞれの処置を投与した。試験化合物及びビヒクルを、試行の30分前に投与した。投与後の間隔後に、レジデントマウスを同じイントルーダーに10分間曝露し、攻撃の期間を記録した。レジデント-イントルーダータスクは、攻撃的行動をモデル化する。

(実施例54)
ラット線条体におけるレセルピン誘発性ジヒドロキシフェニルアラニン(DOPA)蓄積アッセイ
レセルピン(5.0mg/kg、皮下投与)を注射し、その後、ラットを、屠殺の18時間前に絶食させた。実施例-2/ビヒクル及びアポモルフィン(ドーパミン受容体アゴニスト、0.1mg/kg、皮下投与)を、それぞれ屠殺の1.0時間前及び0.6時間前に投与した。NSD-1015(DOPAデカルボキシラーゼ阻害剤、100mg/kg、皮下投与)を、屠殺の0.5時間前に注射した。それぞれのラットを屠殺し、線条体を氷中で全脳から切り取った。それぞれの線条体を秤量し、個別に0.01N塩酸及び0.2mg/mLのL-システインを含有する緩衝液中でホモジナイズした。電気化学検出器に連結しているHPLCを使用して、上澄みのDOPAを定量した。

実施例-2(10mg/kg、皮下投与)は、レセルピンにより増加したDOPAレベルに変化をもたらさず、ドーパミン受容体における非アゴニスト性を示唆した。一方、ドーパミン受容体アゴニストであるアポモルフィンは、レセルピン誘発性DOPA蓄積の有意な減少をもたらした(図1)。しかし、実施例-2の前処置により、アポモルフィンの効果が遮断された。このインビボプロファイリングアッセイの結果は、実施例-2がインビボでドーパミン受容体アンタゴニストとして作用することを示唆する。

(実施例55)
Wistar雄性ラットの前頭前皮質及び線条体におけるドーパミン及びノルエピネフリンレベルの調節
Wistar雄性ラット(体重240～300g)にイソフルラン麻酔をかけて、微小透析誘導用カニューレを前頭前皮質(PFC;AP:+3.2mm、ML:-0.5mm、DV:-1.0mm)又は線条体(AP -0.2mm、ML -3.0mm、DV -3.0mm)に定位移植した。ラット脳のアトラス(Paxinos及びWatson 2004)に従って、ブレグマから基準点を取り、頭蓋骨から垂直に、座標を取った。ラットを個別に、丸底のプレキシガラスボウル中で自由に餌及び水を摂取させて4日間回復させた。

4日間の術後回復後に、ラットを、カウンターバランス型レバーアーム上のデュアルクォーツライニング2チャネル液体スイベル(Instech社、UK)に連結し、動物の非制限的運動を可能にした。研究開始の16時間前に、予備平衡化した微小透析プローブ(4mmの透析膜)を誘導用カニューレに通してPFC又は線条体に挿入した。研究の当日に、プローブに1.5μL/分の流速で人工脳脊髄液を灌流し、2時間の安定化を維持した。実施例-2(3又は10mg/kg、経口投与)又はビヒクルの処置の前に、4つの基底試料を30分の間隔で収集した。処置してから更に4時間後に、透析液試料を収集し、分析前に-50℃未満で貯蔵した。

LC-MS/MS法を使用して、透析液中のドーパミン及びノルエピネフリンのレベルを定量した。

微小透析データは、4つの投与前値の平均を100%と定義して、平均透析液基底濃度からの変化(%)としてプロットした。神経伝達物質レベルの変化(%)は、二元配置分散分析(時間及び処置)、次にボンフェローニ事後検定を使用して分析した。統計学的有意性を0.05未満のp値で判断した。

実施例-2での処置により、前頭前皮質における皮質ドーパミンレベルが増加し、3mg/kg及び10mg/kg、皮下投与で、平均最大増加がそれぞれ326±24%及び458±91%であった(図2)。

実施例-2での処置により、前頭前皮質における皮質ノルエピネフリンレベルが増加し、3mg/kg及び10mg/kg、皮下投与で、平均最大増加がそれぞれ187±30%及び368±99%であった(図3)。

実施例-2での処置により、線条体におけるドーパミンレベルの変化は示されなかった(図4)。

これらの研究の結果により、実施例-2は、前頭前皮質におけるドーパミン及びノルエピネフリンの有意な増加をもたらし、線条体におけるドーパミンレベルを増大させないことが示され、精神刺激を誘発する傾向なしに、神経精神障害の治療において有用性を有する可能性があることを示唆する。

(実施例56)
Wistar雄性ラットにおける睡眠/覚醒プロファイルに対する効果
Wistar雄性ラットにイソフルラン(Baxter India Private Limited社;酸素中導入には4%;維持には2%)で麻酔をかけ、定位フレーム(Stoelting社、Illinois、USA)に固定して、手術を行った。切開をして、ブレグマを曝露し、それから座標を取得した。遠隔測定送信器(モデルF40-EET; DSI社、St. Paul、MN、USA)をラットの腹膜内腔に移植し、リードを皮下で頭蓋骨まで通した。EEG記録のために、ステンレス鋼ネジ(CMA Microdialysis社、Stockholm、Sweden)を使用して、1対の電極を硬膜外で前頭皮質領域にAP +3.2mm、ML±3.0mm(Paxinos及びWatson 2004)の座標に移植し、電極を頭蓋骨に歯科用アクリル系セメント(Dentalon(登録商標)プラス)で固定した。第2の一組のリードワイヤーを首の項部筋肉に埋め込んで、筋電図(EMG)を記録した。最低限3週間の術後回復後に、動物をハンドリング手順に馴化させ、実験1日目の前に3日間モック投与を行った。

ライトオフの1時間前に、磁石を使用して送信器のスイッチを入れ、動物をホームケージと共に受信器上に移した。記録は、Ponemah(Version 5.2;DSI社、St. Paul、MN、USA)ソフトウェアを使用して実施した。処置間に1週間の休薬期間を設けたクロスオーバーデザインにおいて、ライトオフの15分前に、動物をビヒクル又は実施例-2(10mg/kg、経口投与)で処置した。処置後、記録を終夜継続した。EEG及びEMGを一次シグナルとして収集し、500Hzでサンプリングした。一方、温度及び活性は、250Hzでサンプリングした。NeuroScoreソフトウェア(Version 3.0;DSI社、St. Paul, MN, USA)を使用して、オフライン分析用データを保存した。

覚醒状態で過ごした時間量を30分ごとに決定し、ボンフェローニ事後検定を使用して、処置間の比較を行った。

実施例-2(10mg/kg、経口投与)での処置は、Wistar雄性ラットの覚醒時間の変化(%)をもたらさず(図5)、実施例-2が治療有効投与量の範囲では睡眠に関連した副作用をもたらさない可能性があることを示唆する。

(実施例57)
遅発性ジスキネジア検査
体重200～230gのラットを、鏡を装備したプレキシガラス製観察用ケージ(30×20×30cm)に5分間馴化させた。馴化後に、ラットの基底の空の咀嚼運動(VCM)及び舌突出(TP)を手動で5分間定量した。ラットを基底の示度に基づいて無作為化した。ラットは、ゴマ油(ビヒクル処置)又はハロペリドールデカノエート(38mg/kg、筋肉内投与、陽性対照)の単回投与を受けた。実施例-2、10mg/kg(5mg、1日2回)を4週間経口投与した。VCM及びTPのスコアを毎週4週間つけた。遅発性ジスキネジアは、抗精神病薬の副作用である。

(実施例58)
ロータロッド試験
体重200～280gのWistar雄性ラットを用いた。ラットの体重を量り、体重に応じて無作為化した。動物を回転ロッド(4rpm)上に4回慣れさせた。回転ロッド上に60秒間とどまることに(動物1匹当たり4回の試行のうち)成功した動物を、更なる研究のために選択した。60秒の試行を4つの選択内で完了しなかった動物を研究から排除した。単一の試行を翌日実施した。回転ロッド上に60秒間とどまることができた動物を、更なる研究のために選択した。動物に、試行の60分前に試験化合物又はビヒクルを投与した。回転ロッドから落下するまでの潜時を記述した。ロータロッド試験は、試験化合物の運動機能に対する効果を評価する。

Claims

式(I)の化合物、
若しくはその同位体、立体異性体、又は薬学的に許容される塩
[式中、
HetArは、
から選択され、ここで、Xは、水素、ハロゲン又はアルコキシであり、
は、付着点を表し;
Pは、-(CH₂)_b-、又は
であり、ここで、bは、2～6の整数であり;
Aは、CH又はNであり、
nは、0又は1であり、mは、0又は1であり、
Qは、-CH₂-、O、NH、N-アルキル、-N(COR)-、又は-N(COOR)-であり、ここで、Rは、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル又はアルキルアリールであり、
Bは、水素、ハロゲン又はアルコキシである]。
化合物が、
2-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオンオキザレート;
2-[4-(4-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-[4-(4-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオンオキザレート;
2-{4-[4-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-{4-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-{4-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオンオキザレート;
2-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-6-フルオロ-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-6-フルオロ-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオンオキザレート;
3-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-ヘキサヒドロ-1b,3-ジアザ-シクロプロパ[a]インデン-2,4-ジオン;
3-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-ヘキサヒドロ-1b,3-ジアザ-シクロプロパ[a]インデン-2,4-ジオンオキザレート;
2-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-ヘキサヒドロ-ピリド[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-{4-[4-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ヘキサヒドロ-ピリド[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-{4-[4-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ヘキサヒドロ-ピリド[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオンフマレート;
2-{4-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ヘキサヒドロ-ピリド[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-{4-[4-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ヘキサヒドロ-ピリド[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-テトラヒドロ-ピリミド[6,1-c][1,4]オキサジン-6,8-ジオン;
7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-テトラヒドロ-ピリミド[6,1-c][1,4]オキサジン-6,8-ジオンオキザレート;
7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-6,8-ジオキソ-オクタヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルエステル;
7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-6,8-ジオキソ-オクタヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルエステルフマレート;
7-{4-[4-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6,8-ジオキソ-オクタヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルエステル;
7-{4-[4-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6,8-ジオキソ-オクタヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルエステルフマレート;
2-[3-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-{3-[4-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロピル}-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-{3-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロピル}-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-[2-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-シクロヘキシルメチル]-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-[2-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-シクロヘキシルメチル]-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオンオキザレート;
2-{2-[4-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロヘキシルメチル}-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-{2-[4-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イルメチル]-シクロヘキシルメチル}-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオンオキザレート;
7-[2-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-シクロヘキシルメチル]-テトラヒドロ-ピリミド[6,1-c][1,4]オキサジン-6,8-ジオン;
7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-6,8-ジオン;
7-{4-[4-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-6,8-ジオン;
7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-6,8-ジオキソ-オクタヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル;
7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-6,8-ジオキソ-オクタヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステルフマレート;
7-{4-[4-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6,8-ジオキソ-オクタヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステル;
7-{4-[4-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-6,8-ジオキソ-オクタヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸メチルエステルフマレート;
2-アセチル-7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-6,8-ジオン;
2-アセチル-7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-6,8-ジオンフマレート;
7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-2-イソプロピル-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-6,8-ジオン;
7-[4-(4-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-2-イソプロピル-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-c]ピリミジン-6,8-ジオンフマレート;
2-{4-[4-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;
2-{4-[4-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオンオキザレート;
2-[3-(4-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオン;及び
2-[3-(4-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-ピペリジン-1-イル)-プロピル]-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-1,3-ジオンオキザレート
から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物若しくはその同位体、立体異性体、又は薬学的に許容される塩。
請求項1又は2に記載の式(I)の化合物若しくはその同位体、立体異性体、又は薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
不安障害、焦燥、攻撃性、境界型パーソナリティ障害、統合失調症、情緒障害、精神病性障害、気分障害、双極I型障害、双極II型障害、せん妄、ヒステリー、解離性障害、睡眠障害、無快感症、認知症に伴う神経精神症状、健忘障害、認知障害、統合失調症に伴う認知欠損、運動障害、うつ病性障害、薬物依存、薬物嗜癖、自閉性障害、トゥーレット症候群又は注意欠陥多動性障害から選択される中枢神経系障害又は病態の治療における使用のための請求項3に記載の医薬組成物。
不安障害、焦燥、攻撃性、境界型パーソナリティ障害、統合失調症、情緒障害、精神病性障害、気分障害、双極I型障害、双極II型障害、せん妄、ヒステリー、解離性障害、睡眠障害、無快感症、認知症に伴う神経精神症状、健忘障害、認知障害、統合失調症に伴う認知欠損、運動障害、うつ病性障害、薬物依存、薬物嗜癖、自閉性障害、トゥーレット症候群又は注意欠陥多動性障害から選択される中枢神経系障害又は病態の治療のための医薬の製造のための請求項1又は2に記載の式(I)の化合物若しくはその同位体、立体異性体、又は薬学的に許容される塩の使用。