JP7754100B2 - マレイミドポリエチレングリコール脂質の製造方法 - Google Patents

マレイミドポリエチレングリコール脂質の製造方法

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Description

本発明は、保護基を有するマレイミドポリエチレングリコール脂質における保護基を脱保護する、マレイミドポリエチレングリコール脂質の製造方法に関する。
ドラックデリバリーシステムの分野では、核酸を内包した脂質ナノ粒子（Ｌｉｐｉｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ、以下ＬＮＰ）の研究が広く行われている。このＬＮＰは、リン脂質、コレステロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）脂質、およびカチオン性脂質からなる微粒子であり、その表面がＰＥＧで覆われているため、酵素により速やかに分解される核酸の保護に役立てられている。このため、ＬＮＰは高い血中滞留性を示し、さらに肝臓中の各細胞（肝細胞、内皮細胞、Ｂ細胞およびクッパ―細胞）と相互作用し集積することから、肝細胞を標的とする核酸送達に利用されている。しかし、このような特性をＬＮＰが有するため、ＬＮＰによる肝臓への送達例はあるものの、より多様な臓器へ核酸を送達するには、抗体、アプタマー、ペプチド、糖鎖等の細胞表面のレセプターを認識するリガンドをＬＮＰ表面のＰＥＧ末端に導入し、標的臓器へのターゲティング能を向上させる必要がある。
ＬＮＰ表面のＰＥＧはＬＮＰの構成成分であるＰＥＧ脂質由来のものであるため、ＰＥＧ脂質のＰＥＧ末端にリガンドを接合できる活性基を導入できれば、ＬＮＰ表面にリガンドを固定化でき、標的臓器へのターゲティング能を付与できる。このためリガンドと反応する適切な活性基の選定が重要となるが、抗体中の反応性部位としてシステイン側鎖のチオール基が挙げられ、チオール基はマレイミド基と容易に反応することが知られている。そこで、ＰＥＧ脂質のＰＥＧ末端にマレイミド基を導入したマレイミドＰＥＧ脂質を使用することが有効と考えられる。
マレイミドＰＥＧ脂質の製法としては、３位水酸基が活性基で置換された１，２－ジアシルグリセロール誘導体と一級アミンを有するマレイミドＰＥＧ誘導体の反応について記述した特許文献１が挙げられる。記載されている製造方法では、１，２－ジアシル－グリセロールの３位水酸基を活性基へと変換し、一級アミンを有するマレイミドＰＥＧ誘導体を用い、アミノ基と活性基を縮合させることで、マレイミドＰＥＧ脂質を得ている。ここでＰＥＧ脂質末端のマレイミド化率は、リガンドをマレイミドＰＥＧ脂質に導入する際に大きく影響する。しかし、前述のマレイミドＰＥＧ脂質はその原料であるＰＥＧ誘導体にマレイミドを導入後、２ステップを経て合成されるため、反応を経るごとに反応性に富むマレイミド基が劣化し、マレイミド化率が低下した結果、リガンドの導入率の低下に繋がる。このため、合成の最終工程にて直接マレイミド基を導入する製法がその劣化を抑制する上で好ましい。
その製法として、ＰＥＧ誘導体とマレイミドの反応を記述した非特許文献１が挙げられるが、記載される製造方法では、トリフェニルホスフィンとジイソプロピルジアゾジカルボキシレート存在下、－７８℃でＰＥＧ誘導体におけるＰＥＧ末端の水酸基に対しマレイミドを反応させると、マレイミドＰＥＧ誘導体の収率は３１％であり、この低収率の原因については言及されていない。
一方で、マレイミドＰＥＧ脂質の例は示されていないが、マレイミドＰＥＧ脂質の合成に応用可能な合成例の一つとして、フラン誘導体とマレイミドから合成されるマレイミド誘導体を用いたＰＥＧ誘導体との反応ついて記述した特許文献２が挙げられる。記載される製造方法では、ＰＥＧ末端の脱離基をマレイミド誘導体で置換後、加熱による脱保護によりマレイミドＰＥＧ誘導体を得ている。この方法では、マレイミド化率の記載はないがマレイミド基の導入時に、マレイミドの高活性な二重結合が保護された保護基を有するマレイミド誘導体を用いているため、特許文献１に比べマレイミド化率の低下を抑えられることが利点として挙げられるが、脱保護過程でマレイミド化率の低下を避けることは困難である。
特開２０１２－２１４７４６号公報 米国特許第７７９０８３５号明細書
Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ． １４， Ｎｏ． ２， ３７７－３８７（２００３）
そこで、本発明は、保護基を有するマレイミドポリエチレングリコール脂質を脱保護させてマレイミドポリエチレングリコール脂質を製造する方法において、マレイミド基の劣化を抑制しマレイミド化率を向上させる製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、脱保護時の反応系中にシリカゲルを添加することで、従来法に比べマレイミド基の劣化を抑制しつつ、マレイミドポリエチレングリコール脂質が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、下記［１］～［６］に関する。
［１］下記一般式（１）で表される保護基を有するマレイミドポリエチレングリコール脂質を、シリカゲル存在下、溶媒中で加熱することで、脱保護させる反応工程を含む、下記一般式（２）で表されるマレイミドポリエチレングリコール脂質の製造方法。
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ホルミル基、アシル基、カルボキシル基、アシロキシ基、アルキルカルボニルオキシメチル基から選択される基である。ｎはメチレン基の繰り返し単位数を表す２～１０の整数である。ｍはポリエチレングリコールの繰り返し単位数を表す１０～２０００の整数である。Ｚは、エーテル基を示す。Ｙは下記式（３）で表される基であり、
Ａは、下記一般式（７）又は（８）で表される基である。
（Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素原子、炭素数８～２４の飽和もしくは不飽和のアシル基、又は炭素数８～２４の飽和もしくは不飽和のアルキル基から選択されるいずれかの基である。）］
［２］前記一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がそれぞれ独立して、水素原子またはアルキル基である上記［１］に記載の製造方法。
［３］前記一般式（１）及び（２）において、Ａが式（７）で表す基であり、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して炭素数８～２４の飽和もしくは不飽和のアシル基、又は炭素数８～２４の飽和もしくは不飽和のアルキル基から選択される上記［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］前記一般式（１）及び（２）において、ｎが２～６の整数である上記［１］～［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］前記一般式（１）及び（２）において、ｎが２である上記［１］～［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］前記一般式（１）及び（２）において、ｍが２０～１５０の整数である上記［１］～［５］のいずれかに記載の製造方法。
本発明によれば、マレイミド基の導入率が高いマレイミドポリエチレングリコール脂質の製造方法を提供することができる。
以下に本発明の実施形態について詳細に説明する。
本発明のマレイミドポリエチレングリコール脂質の製造方法は、下記一般式（１）で表される保護基を有するマレイミドポリエチレングリコール脂質を、シリカゲル存在下、溶媒中で加熱することで、脱保護させる反応工程を含む、下記一般式（２）で表されるマレイミドポリエチレングリコール脂質の製造方法である。
なお、上記した保護基を有するマレイミドポリエチレングリコール脂質のことを、「保護基を有するマレイミドＰＥＧ脂質」又は「化合物１」と記載する場合がある。また、上記したマレイミドポリエチレングリコール脂質のことを、「マレイミドＰＥＧ脂質」又は「化合物２」と記載する場合がある。

[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ホルミル基、アシル基、カルボキシル基、アシロキシ基、アルキルカルボニルオキシメチル基から選択されるいずれかの基である。ｎはメチレン基の繰り返し単位数を表す２～１０の整数である。ｍはポリエチレングリコールの繰り返し単位数を表す１０～２０００の整数である。Ｚは、エーテル基、メチレン基、ジメチルビニリデン基から選択されるいずれかの基を示す。Ｙは下記一般式（３）～（６）で表されるいずれかの基であり、

（式（５）中、ＭはＮａまたはＫを示し、ｌはメチレン基の繰り返し単位を表す１～５の整数である。）
Ａは、下記一般式（７）又は（８）で表される基である。

（Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素原子、炭素数８～２４の飽和もしくは不飽和のアシル基、又は炭素数８～２４の飽和もしくは不飽和のアルキル基から選択されるいずれかの基である。）］
[一般式（１）で表される保護基を有するマレイミドＰＥＧ脂質]
本発明の製造方法において、原料として一般式（１）で表される保護基を有するマレイミドＰＥＧ脂質を使用する。
式（１）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ホルミル基、アシル基、カルボキシル基、アシロキシ基、アルキルカルボニルオキシメチル基から選択されるいずれかの基である。
これらの中でも、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～５のアルキル基であることが好ましい。中でも、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が水素原子、または、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子かつＲ１がメチル基、または、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が水素原子かつＲ４がメチル基、または、Ｒ２、Ｒ３が水素原子かつＲ１、Ｒ４がメチル基、であることが特に好ましい。
式（１）におけるｎは、メチレン基の繰り返し単位数を表し、２～１０の整数である。ｎは、好ましくは２～６の整数であり、より好ましくは２である。
式（１）におけるｍは、ポリエチレングリコールの繰り返し単位数を表し、１０～２０００の整数である。ｍは、好ましくは２０～１５０の整数であり、より好ましくは４０～５０の整数である。上記数値範囲の下限値以上であるとＬＮＰの血中滞留性が向上し、上記数値範囲の上限値以下であると、リガンドの導入率が向上する。
式（１）におけるＺは、エーテル基、メチレン基、ジメチルビニリデン基から選択されるいずれかの基を表す。これらの中でも、マレイミドの保護および脱保護の容易性からＺはエーテル基（すなわち酸素原子）が好ましい。
式（１）におけるＹは、下記一般式（３）～（６）で表されるいずれかの基である。

式（５）中、ＭはＮａまたはＫを示し、ｌはメチレン基の繰り返し単位を表す１～５の整数である。なお、上記式（３）～（６）で表されるそれぞれの基において、両端の「－」は結合手を表す。
製造の容易性の観点から、Ｙは、上記した中でも、式（３）で表される基（すなわち酸素原子）であることが好ましい。
式（１）におけるＡは、下記一般式（７）又は（８）で表される基である。中でも、Ａは式（７）で表される基であることが好ましい。

Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素原子、炭素数８～２４の飽和もしくは不飽和のアシル基、又は炭素数８～２４の飽和もしくは不飽和のアルキル基から選択されるいずれかの基であり、中でも、炭素数８～２４の飽和もしくは不飽和のアシル基、又は炭素数８～２４の飽和もしくは不飽和のアルキル基であることが好ましく、炭素数８～２４の飽和もしくは不飽和のアシル基が特に好ましい。なお、式（７）の一番下に表示した炭素原子における「－」、及び式（８）における真ん中の炭素原子における「－」はそれぞれ結合手を表し、具体的には、式（１）におけるＹと結合する結合手を表す。
Ｒ５及びＲ６において、前記炭素数８～２４の飽和もしくは不飽和のアシル基は、下記式（９）で表される。

式（９）において、Ｒ７は、飽和もしくは不飽和の炭素数７～２３の炭化水素基であり、該炭化水素基は直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。Ｒ７は、飽和かつ直鎖状の炭素数１０～２２の炭化水素基であることが好ましく、飽和かつ直鎖状の炭素数１６～１８の炭化水素基が特に好ましい。
Ｒ５及びＲ６において、炭素数８～２４の飽和もしくは不飽和のアルキル基は、直鎖状または分岐鎖状である。該飽和もしくは不飽和のアルキル基は、好ましくは飽和かつ直鎖状の炭素数１０～２２のアルキル基であり、より好ましくは飽和かつ直鎖状の炭素数１７～１９のアルキル基である。
一般式（１）で表される保護基を有するマレイミドＰＥＧ脂質の製造方法は特に限定されないが、例えば、以下のマレイミド保護体（式（１０））とＰＥＧ脂質（式（１１））とを準備して、これらを反応させることで得ることができる。なお、マレイミド保護体及びＰＥＧ脂質における、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、ｎ、ｍ、Ｙ及びＡは、一般式（１）のものと同義である。

上記マレイミド保護体は、例えばマレイミドと、フラン又は置換基を有するフランなどの５員環化合物とのディールズアルダー反応により得られる。
上記ＰＥＧ脂質は、例えば、１，２－イソプロピリデングリセロールなどを原料として製造され、その３位水酸基をポリエチレングリコールで修飾させた化合物を用いて、ＰＥＧ末端の水酸基をベンジル基で保護しイソプロピリデンを脱保護後、該化合物の残りの二つの水酸基にアシル基又はアルキル基を修飾し、脱ベンジル化させるとよい。
[一般式（２）で表されるマレイミドＰＥＧ脂質の製造方法]
本発明の下記一般式（２）で表されるマレイミドＰＥＧ脂質の製造方法は、上記した一般式（１）で表される保護基を有するマレイミドＰＥＧ脂質を、シリカゲル存在下、溶媒中で加熱することで、脱保護させる反応工程を含む、製造方法である。

式（２）におけるｎ、ｍ、Ｙ、及びＡは、上記した一般式（１）のものと同義である。
本発明の製造方法に用いるシリカゲルとは、球状または破砕状の二酸化ケイ素である。
シリカゲルの平均粒子径は特に限定されないが、好ましくは５～４２５μｍであり、より好ましくは５０～１５０μｍである。
シリカゲルの平均細孔径は特に限定されないが、好ましくは２～１５ｎｍであり、より好ましくは６～１３ｎｍである。
シリカゲルの細孔容量は特に限定されないが、好ましくは０．５～１．５ｍＬ／ｇであり、より好ましくは０．６～１．２ｍＬ／ｇである。
シリカゲルの比表面積は特に限定されないが、好ましくは２００～８００ｍ２／ｇであり、より好ましくは２５０～５５０ｍ２／ｇである。
平均粒子径、平均細孔径、細孔容量、および比表面積は、上記数値範囲の下限値以上であると脱保護反応に有効であり、上記数値範囲の上限値以下であると、シリカゲルを濾別後、ろ物からの目的物の抽出量が高くなり、生産性が向上する。
なお、シリカゲルの平均粒子径はレーザー回折式粒度分布測定法により測定される値である。シリカゲルの平均細孔径、細孔容量、及び比表面積は、窒素ガス吸着法により測定される値である。また、比表面積に関してはＢＥＴ式を用いて算出される値である。
シリカゲルの使用量は、一般式（１）で表される保護基を有するマレイミドＰＥＧ脂質（化合物１）に対して、０．１～５重量倍が好ましく、１～３重量倍が特に好ましい。シリカゲルの使用量がこれら下限値以上であるとマレイミド基の劣化を抑制でき、これら上限値以下であると反応液の攪拌が容易となる。
本発明において、脱保護させる反応は、溶媒中で加熱して行う。本発明における加熱時の溶媒の温度（すなわち、反応温度）は、７０～１５０℃が好ましく、中でも１００～１２０℃が特に好ましい。溶媒の温度が、これら下限値以上であると反応が進行しやすくなり、これら上限値以下であるとマレイミドの劣化を抑制できる。
本発明において使用する溶媒は非プロトン性であり、かつ反応温度と同等以上の沸点を有していれば特に制限はないが、好ましくは、トルエン、ｐ－キシレンである。溶媒の使用量は、一般式（１）で表される保護基を有するマレイミドＰＥＧ脂質（化合物１）に対して、３～５０重量倍が好ましく、５～２０重量倍がより好ましい。溶媒の使用量は、これら下限値以上であると反応液の攪拌が容易となり、これら上限値以下であると経済性が高まる。
本発明における反応時間は、用いられる原料や溶媒の種類や量によって異なるが通常２～８時間である。
以下、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明する。なお、実施例においてマレイミド化率の分析にはＮＭＲを用いた。
＜１Ｈ－ＮＭＲの分析方法＞
１Ｈ－ＮＭＲの分析方法の分析では、日本電子データム（株）製ＪＮＭ－ＥＣＰ４００およびＪＮＭ－ＥＣＡ６００を用いた。ＮＭＲ測定値における積分値は理論値である。
以下の製造例（１－１）～（１－５）により、保護基を有するマレイミドＰＥＧ脂質（Ｂ）を製造した。

ｍ＝４５
[製造例１－１]
マレイミド保護体（Ａ）の合成
スクリュー管にマレイミド１５７．１ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）、メチルｔ－ブチルエーテル１．５ｇ、フラン８７６．７ｍｇ（１２．８８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、３０℃で８時間攪拌した。室温まで放冷し、析出した結晶を濾取、真空乾燥させ、下記に示すマレイミド保護体（Ａ）（１２２．９ｍｇ， ０．７４ｍｍｏｌ）を得た。
[製造例１－２]
イソプロピリデングリセロールＰＥＧのベンジル保護および脱イソプロピリデン化工程
温度計、窒素吹込み管、撹拌機、および冷却管を付した２Ｌ丸底フラスコへ、イソプロピリデングリセロールＰＥＧ １００ｇ（４７．３ｍｍｏｌ）、ｔ－ブトキシカリウム１０．６ｇ（９４．６ｍｍｏｌ）、トルエン１０００ｇを入れ、窒素を吹き込みながら室温で１０分間攪拌した。その後、ベンジルクロライド１２．０ｇ（９４．８ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃で２時間攪拌した。室温に放冷しｐＨ＝１．４のリン酸水溶液１９３０ｇを加え、２０分攪拌した。静置分層後、上層のトルエン層を廃棄し、水溶液がｐＨ＝１．５になるように８５％リン酸１５ｇを加えた後、室温で２時間攪拌した。４００ｇ／Ｌ ＮａＯＨ水溶液を５０ｇ加えｐＨ＝６．８とし、塩化ナトリウムを３００ｇ加え溶解させた。その後、４００ｇ／Ｌ ＮａＯＨ水溶液 ３３．９ｇを加えｐＨ＝７．１とした。そこへクロロホルム３００ｇを加え、２０分攪拌し静置分層後、下層のクロロホルム層を抜き取る抽出を行った。以後、同様の抽出を２回繰り返し、抽出１回目から３回目のクロロホルム層をロータリーエバポレーターにより４０℃で濃縮した。その後、酢酸エチル４００ｇを加え溶液とし、硫酸マグネシウム３０ｇを加え脱水を行った。硫酸マグネシウムを加圧濾過により濾別し酢酸エチル２００ｇで洗浄後、得られた濾液を５℃以下に冷却した。そこへ、ヘキサン４００ｇを加え再沈殿を行い、析出した結晶を加圧濾過により濾取、真空乾燥させ、下記に示すグリセロールベンジル保護ＰＥＧ（Ｃ）（９４ｇ、４３．４８ ｍｍｏｌ）を得た。

ｍ＝４５
[製造例１－３]
グリセロールベンジル保護ＰＥＧのジアシル化工程
温度計、窒素吹込み管、撹拌機、および冷却管を付した１Ｌ丸底フラスコへ、グリセロールベンジル保護ＰＥＧ（Ｃ） ５０ｇ（２３．１ ｍｍｏｌ）、ステアリン酸２６．３ｇ（９２．５ ｍｍｏｌ）、トルエン２００ｇを入れ、窒素を吹き込みながら４０℃で攪拌し、溶液とした。そこへＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド １９．１ｇ（９２．５ ｍｍｏｌ）と４－ジメチルアミノピリジン１．１３ｇ（９．２５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。析出物を吸引濾過により濾別し、濾液をロータリーエバポレーターにより５０℃で濃縮した。アセトニトリル１５０ｇとヘキサン３００ｇを加え溶液とし、上層のヘキサン層を廃棄した。その後、ヘキサンを２００ｇ加え５０℃で３０分攪拌し、上層のヘキサン層を廃棄するヘキサン洗浄を行った。以後同様のヘキサン洗浄を３回繰り返した後、アセトニトリル層へアセトニトリル１５０ｇを加え、キョーワード ７００（協和化学工業社製）１０ｇとキョーワード １０００（協和化学工業社製）１０ｇを添加し、室温で３０分攪拌した。その後、キョーワード ７００とキョーワード １０００を吸引濾過で濾別し、５０℃で濃縮後、真空乾燥させ、下記に示すベンジル保護ＰＥＧ脂質（Ｄ）（５５．４ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ）を得た。

ｍ＝４５
[製造例１－４]
ベンジル保護ＰＥＧ脂質の脱ベンジル化工程
温度計、窒素吹込み管、撹拌機、および冷却管を付した１Ｌ丸底フラスコへ、ベンジル保護ＰＥＧ脂質（Ｄ） ５３ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ ２６．５ｇ、メタノール４２２．１ｇ、シクロヘキセン７１．９ｇを入れ、窒素を吹き込みながら５５℃で２時間攪拌した。３０℃まで放冷し、濾過助剤としてキョーワード ３００（協和化学工業社製）を用い５％Ｐｄ／Ｃを加圧濾過により濾別し、クロロホルム３１８ｇで４回洗浄を行った。濾液にジブチルヒドロキシトルエン０．０５３ｇを加えロータリーエバポレーターにより５５℃で濃縮後、酢酸エチル４２４ｇで溶液とした。硫酸マグネシウム２６．５ｇを加え脱水し、吸引濾過を行い、酢酸エチル１０６ｇで洗浄した。得られた濾液を５℃以下に冷却し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル ９５４ｇを加え再沈殿を行った。析出した結晶を濾取、真空乾燥させ、下記に示すＰＥＧ脂質（Ｅ）（４２．２ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）を得た。

ｍ＝４５
[製造例１－５]
温度計、窒素吹込み管、撹拌機、および冷却管を付した５００ｍＬ丸底フラスコへ、ＰＥＧ脂質（Ｅ） １８．０ｇ（６．８６ｍｍｏｌ）、脱水トルエン４５ｇ、クロロホルム１８０ｇ、マレイミド保護体（Ａ） １．３６ｇ（８．２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン９．００ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）を入れ、窒素を吹き込みながら室温で攪拌し、溶液とした。溶液を１０℃に冷却後、ジイソプロピルジアゾジカルボキシレート（３４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。メタノールを１．０ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）加え、５０℃で濃縮した。濃縮物をシリカゲル（ＰＳＱ１００Ｂ）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０で不純物を溶出させ、クロロホルム／メタノール＝９５／５で目的物を溶出させた。目的物を含むフラクションを濃縮後、真空乾燥させ、下記に示す保護基を有するマレイミドＰＥＧ脂質（Ｂ）（１８．０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を得た。

ｍ＝４５
以下の製造例（２－１）～（２－２）により、保護基を有するマレイミドＰＥＧ脂質（Ｆ）を製造した。

ｍ＝４５
［製造例２－１］
マレイミド保護体（Ｇ）の合成
スクリュー管にマレイミド１５７．１ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）、メチルｔ－ブチルエーテル１．５ｇ、２－メチルフラン８７７．７ｍｇ（１２．８９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、３０℃で８時間攪拌した。室温まで放冷し、析出した結晶を濾取、真空乾燥させ、下記に示すマレイミド保護体（Ｇ）（４８３．１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を得た。

ｍ＝４５
[製造例２－２]
ＰＥＧ脂質へのマレイミド保護体（Ｇ）の導入工程
９ｍＬのスクリュー管に、ＰＥＧ脂質（Ｅ） １００．０ｍｇ（０．０３８１ｍｍｏｌ）、脱水トルエン０．２５ｇ、クロロホルム１．０ｇ、マレイミド保護体（Ｇ） １１．２ｍｇ（０．０５８０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン５０．６ｍｇ（０．１９３ｍｍｏｌ）を入れ、窒素を吹き込みながら室温で攪拌し、溶液とした。溶液を１０℃に冷却後、ジイソプロピルジアゾジカルボキシレーと４１．３ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。メタノールを１．０ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）加え、５０℃で濃縮した。濃縮物をシリカゲル（ＰＳＱ１００Ｂ）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０で不純物を溶出させ、クロロホルム／メタノール＝９５／５で目的物を溶出した。目的物を含むフラクションを濃縮後、真空乾燥させ、下記に示す保護基を有するマレイミドＰＥＧ脂質（Ｆ） （９６．３ｍｇ，０．０３４６ｍｍｏｌ）を得た。

ｍ＝４５
以下の製造例（３－１）及び（３－２）により、保護基を有するマレイミドＰＥＧ脂質（Ｈ）を製造した。

ｍ＝４５
［製造例３－１］
マレイミド保護体（Ｉ）の合成
スクリュー管にマレイミド３８６．９ｍｇ（３．９９ｍｍｏｌ）、メチルｔ－ブチルエーテル３．７ｇ、２，５－ジメチルフラン３．０９ｍｇ（３２．１４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、５０℃で８時間攪拌した。室温まで放冷し、析出した結晶を濾取、真空乾燥させ、下記に示すマレイミド保護体（Ｉ）（５２２．３ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を得た。
［製造例３－２］
ＰＥＧ脂質（Ｅ）へのマレイミド保護体（Ｉ）の導入工程
９ｍＬのスクリュー管に、ＰＥＧ脂質（Ｅ） １５１ｍｇ（０．０５７５ｍｍｏｌ）、脱水トルエン０．３７ｇ、クロロホルム１．５ｇ、マレイミド保護体（Ｉ） １２．２ｍｇ（０．０６８０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン７４．６ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ） を入れ、窒素を吹き込みながら室温で攪拌し、溶液とした。溶液を１０℃に冷却後、ジイソプロピルジアゾジカルボキシレート６１．０ｍｇ（０．３０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。メタノールを２７．５ｍｇ（０．８５９ｍｍｏｌ）加え、５０℃で濃縮した。濃縮物をシリカゲル（ＰＳＱ１００Ｂ）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０で不純物を溶出させ、クロロホルム／メタノール＝９５／５で目的物を溶出した。目的物を含むフラクションを濃縮後、真空乾燥させ、下記に示す保護基を有するマレイミドＰＥＧ脂質（Ｈ） （１４３．５ｍｇ， ０．０５１５ ｍｍｏｌ）を得た。

ｍ＝４５
[実施例１]
マレイミドＰＥＧ脂質の製造方法
１００ｍＬの枝付き試験管に保護基を有するマレイミドＰＥＧ脂質（Ｂ）１５０ｍｇ（０．０５５４ｍｍｏｌ）、トルエン１．５ｇ、シリカゲル（富士シリシア製：ＰＳＱ１００Ｂ） １５０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、１１０℃で５時間攪拌した。反応液をデカントした後、目的物をシリカゲルからメタノール３ｇで２回抽出した。反応液と抽出液を５０ｍＬナスフラスコに移し、濃縮乾固させた。その後、６時間真空乾燥させマレイミドＰＥＧ脂質（Ｊ）を得た（収量：１３５．３ｍｇ、０．０５１２ｍｍｏｌ、収率９２％、マレイミド化率９８％）。なお、本実施例で用いたシリカゲル（富士シリシア製：ＰＳＱ１００Ｂ）は、平均粒子径１００μｍ、平均細孔径７ｎｍ、細孔容量０．８ｍL／ｇ、比表面積５００ｍ２／ｇである。

ｍ＝４５
実施例１で得られたマレイミドＰＥＧ脂質（Ｊ）の１Ｈ－ＮＭＲによれば、６．５１ｐｐｍおよび６．４２ｐｐｍに保護基を有するマレイミドＰＥＧ脂質（Ｂ）に由来するピークが存在しないことから、脱保護が完結していることが分かった。また、マレイミド基のビニルプロトンに由来する６．７１ｐｐｍのピークの積分値が１．９６であったことから、式（２）で表される目的のマレイミドＰＥＧ脂質（Ｊ）がマレイミド化率９８％で得られていることが確認された。
［実施例２］
マレイミドＰＥＧ脂質の製造方法
１００ｍＬの枝付き試験管に保護基を有するマレイミドＰＥＧ脂質（Ｆ） １００ｍｇ（０．０３５９ｍｍｏｌ）、トルエン１．０ｇ、シリカゲル（富士シリシア性：ＰＳＱ１００Ｂ） １００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、１１０℃で５時間攪拌した。反応液をデカントした後、目的物をシリカゲルからメタノール２ｇで２回抽出した。反応液と抽出液を５０ｍＬなすフラスコに移し、濃縮乾固させた。その後、６時間真空乾燥させマレイミドＰＥＧ脂質（Ｊ）を得た（収量：９１．０ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ、収率９１％、マレイミド化率９８％） なお、本実施例で用いたシリカゲル（富士シリシア製：ＰＳＱ１００Ｂ）は、平均粒子径１００μｍ、平均細孔径７ｎｍ、細孔容量０．８ｍＬ／ｇ、比表面積５００ｍ２／ｇである。
実施例２で得られたマレイミドＰＥＧ脂質（Ｊ）の１Ｈ－ＮＭＲによれば、６．５５ｐｐｍ、６．４１ｐｐｍ、６．３５ｐｐｍ及び６．２４ｐｐｍに保護基を有するマレイミドＰＥＧ脂質（Ｆ）に由来するピークが存在しないことから、脱保護が完結していることが分かった。また、マレイミド基のビニルプロトンに由来する６．７１ｐｐｍのピークの積分値が１．９６であったことから、式（２）で表される目的のマレイミドＰＥＧ脂質（Ｊ）がマレイミド化率９８％で得られていることが確認された。
［実施例３］
マレイミドＰＥＧ脂質の製造方法
１００ｍＬの枝付き試験管に保護基を有するマレイミドＰＥＧ脂質（Ｈ） １００ｍｇ（０．０３５７ｍｍｏｌ）、トルエン１．０ｇ、シリカゲル（富士シリシア製：ＰＳＱ１００Ｂ） １００ｍｇを加え、窒素雰囲気下、１１０℃で５時間攪拌した。反応液をデカントした後、目的物をシリカゲルからメタノール２ｇで２回抽出した。反応液と抽出液を５０ｍＬナスフラスコに移し、濃縮乾固させた。その後、６時間真空乾燥させマレイミドＰＥＧ脂質（Ｊ）を得た（収量：８８．７ｍｇ、０．０３３６ｍｍｏｌ、収率９４％、マレイミド化率９９％）。なお、本実施例で用いたシリカゲル（富士シリシア製：ＰＳＱ１００Ｂ）は、平均粒子径１００μｍ、平均細孔径７ｎｍ、細孔容量０．８ｍＬ／ｇ、比表面積５００ｍ２／ｇである。
実施例３で得られたマレイミドＰＥＧ脂質（Ｊ）の１Ｈ－ＮＭＲによれば、６．２３ｐｐｍ及び６．３５ｐｐｍに保護基を有するマレイミドＰＥＧ脂質（Ｈ）に由来するピークが存在しないことから、脱保護が完結していることが分かった。また、マレイミド基のビニルプロトンに由来する６．７１ｐｐｍのピークの積分値が１．９８であったことから、式（２）で表される目的のマレイミドＰＥＧ脂質（Ｊ）がマレイミド化率９９％で得られていることが確認された。
[比較例１]
マレイミドＰＥＧ脂質の製造方法
３００ｍＬ三口丸底フラスコに保護基を有するマレイミドＰＥＧ脂質（Ｂ）１２ｇ（４．４ ｍｍｏｌ）、トルエン１２０ｇを加え、窒素雰囲気下、１１０℃で５時間攪拌した。反応液を３００ｍＬナスフラスコに移し、濃縮乾固させた。その後、６時間真空乾燥させマレイミドＰＥＧ脂質（Ｊ）を得た（収量：１１．７３ｇ、４．４ｍｍｏｌ、収率１００％、マレイミド化率８９％）
比較例１で得られたマレイミドＰＥＧ脂質（Ｊ）の１Ｈ－ＮＭＲによれば、６．５１ｐｐｍおよび６．４２ｐｐｍの範囲に保護基を有するマレイミドＰＥＧ脂質（Ｂ）に由来するピークが存在しないことから、脱保護が完結していることが分かった。また、マレイミド基のビニルプロトンに由来する６．７１ｐｐｍのピークの積分値が１．７８であったことから、式（２）で表される目的のマレイミドＰＥＧ脂質（Ｊ）がマレイミド化率８９％で得られていることが確認された。
[比較例２]
マレイミドＰＥＧ脂質の製造方法
１００ｍＬの枝付き試験管に、保護基を有するマレイミドＰＥＧ脂質（Ｂ）１５０ｍｇ（０．０５５４ｍｍｏｌ）、トルエン１．５ｇ、キョーワード２０００（酸化アルミニウム・酸化マグネシウム固溶体、協和化学工業製）１５０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、１１０℃で５時間攪拌した。反応液をデカントした後、目的物をメタノール３ｇで２回抽出した。反応液と抽出液を５０ｍＬナスフラスコに移し、濃縮乾固させた。その後、６時間真空乾燥させマレイミドＰＥＧ脂質（Ｊ）を得た（収量：８９．１ｍｇ、０．０３３７ｍｍｏｌ、収率６１％、マレイミド化率６５％）。
比較例２で得られたマレイミドＰＥＧ脂質（Ｊ）の１Ｈ－ＮＭＲによれば、６．５１ｐｐｍおよび６．４２ｐｐｍの範囲に保護基を有するマレイミドＰＥＧ脂質（Ｂ）に由来するピークが存在しないことから、脱保護が完結していることが分かった。また、マレイミド基のビニルプロトンに由来する６．７１ｐｐｍのピークの積分値が１．３０であったことから、式（２）で表される目的のマレイミドＰＥＧ脂質（Ｊ）がマレイミド化率６５％で得られていることが確認された。
以上より、保護基を有するマレイミドポリエチレングリコール脂質を、シリカゲル存在下、溶媒中で加熱することで、マレイミド化率の高いマレイミドポリエチレングリコール脂質の製造方法を提供することができる。

Claims (6)

  1. 下記一般式（１）で表される保護基を有するマレイミドポリエチレングリコール脂質を、シリカゲル存在下、溶媒中で加熱することで、脱保護させる反応工程を含む、下記一般式（２）で表されるマレイミドポリエチレングリコール脂質の製造方法。

    [式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ホルミル基、アシル基、カルボキシル基、アシロキシ基、アルキルカルボニルオキシメチル基から選択される基である。ｎはメチレン基の繰り返し単位数を表す２～１０の整数である。ｍはポリエチレングリコールの繰り返し単位数を表す１０～２０００の整数である。Ｚは、エーテル基を示す。Ｙは下記式（３）で表される基であり、
    Ａは、下記一般式（７）又は（８）で表される基である。
    （Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素原子、炭素数８～２４の飽和もしくは不飽和のアシル基、又は炭素数８～２４の飽和もしくは不飽和のアルキル基から選択される基である。）］
  2. 前記一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がそれぞれ独立して、水素原子またはアルキル基である請求項１に記載の製造方法。
  3. 前記一般式（１）及び（２）において、Ａが式（７）で表す基であり、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して炭素数８～２４の飽和もしくは不飽和のアシル基、又は炭素数８～２４の飽和もしくは不飽和のアルキル基から選択される請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 前記一般式（１）及び（２）において、ｎが２～６の整数である請求項１～３のいずれかに記載の製造方法。
  5. 前記一般式（１）及び（２）において、ｎが２である請求項１～４のいずれかに記載の製造方法。
  6. 前記一般式（１）及び（２）において、ｍが２０～１５０の整数である、請求項１～５のいずれかに記載の製造方法。
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