JP7692481B2 - ５－ｈｔ７セロトニン受容体活性阻害用ビフェニルピロリジン及びビフェニルジヒドロイミダゾール誘導体並びにこれを有効成分として含む薬学組成物 - Google Patents

５－ｈｔ７セロトニン受容体活性阻害用ビフェニルピロリジン及びビフェニルジヒドロイミダゾール誘導体並びにこれを有効成分として含む薬学組成物 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
〔技術分野〕
本発明は、５－ＨＴ７セロトニン受容体活性阻害用ビフェニルピロリジン及びビフェニルジヒドロイミダゾール誘導体並びにこれを有効成分として含む薬学組成物に関し、より詳細には、ベータ－アレスチン（β－ａｒｒｅｓｔｉｎ）シグナリング経路（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ）において５－ＨＴ７セロトニン受容体の拮抗剤として働いて活性を阻害できるビフェニルピロリジン及びビフェニルジヒドロイミダゾール誘導体並びにこれを有効成分として含む薬学組成物に関する。
〔背景技術〕
神経伝達物質であるセロトニンは、各器官に多様に分布している１４個の異なるセロトニン受容体に働いて様々な生理学的現象を起こす。それぞれの受容体はセロトニンとの相互作用によって様々な生理反応を誘発する。このうち、５－ＨＴ７受容体は、直近に発見されたセロトニンサブタイプ受容体であり、特に、視床下部、視床、海馬、皮質などに多く分布しており、体温調節、生体リズム、学習と記憶、睡眠、及び海馬信号伝達などのような重要な働きをするものと知られている。また、うつ病、片頭痛、不安、発達障害などの疾病と、炎症性疼痛、神経病性疼痛などの神経疾患にも関連していることが知られている。
ＧＰＣＲに対する研究が進行するにつれて、Ｇ－タンパク質活性による信号体系の他にベータ－アレスチン（β－ａｒｒｅｓｔｉｎ）活性による信号体系も存在し、ＧＰＣＲリガンドの構造によって両信号体系の活性を調節できるということが知られ、様々なリガンドが開発されている。５－ＨＴ７受容体は、ＧＰＣＲ（Ｇ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）の一つで、Ｇ－タンパク質信号体系とベータ－アレスチン信号体系が存在し、それらの活性を確認できるアッセイシステムも開発されている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１８，６１，７２１８）。これによれば、５－ＨＴ７受容体拮抗剤としてよく知られているＳＢ－２６９９７０は、Ｇ－タンパク質信号体系に対する活性とベータ－アレスチンに対する活性がいずれも拮抗剤として働くことが知られている。
しかしながら、ベータ－アレスチンに対する活性に関する研究はわずかな現状であり、様々なベータ－アレスチン拮抗剤の開発が必要である。
〔先行技術文献〕
〔特許文献〕
〔特許文献１〕韓国登録特許第１０－１７７９９９１号
〔発明の概要〕
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明の目的は、５－ＨＴ７セロトニン受容体に対してベータ－アレスチン経路の拮抗剤として働くことによって５－ＨＴ７セロトニン受容体の活性を抑制できるビフェニルピロリジン／ジヒドロイミダゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を提供することである。
本発明の他の目的は、前記ビフェニルピロリジン／ジヒドロイミダゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含み、睡眠障害、うつ病、片頭痛、不安、疼痛、炎症性疼痛、神経病性疼痛、体温調節障害、生体リズム調節障害、自閉スペクトラム障害を含む発達障害、平滑筋障害などの中枢神経系疾患予防又は治療用薬学組成物を提供することにある。
〔課題を解決するための手段〕
本発明の一側面によれば、
下記構造式１又は２で表示される５－ＨＴ７セロトニン受容体活性阻害用化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
構造式１又は２で、
Ｒ１～Ｒ８は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基である。
好ましくは、前記構造式１又は２で表示される化合物は、下記構造式３又は４で表示されるものであってよい。
構造式３又は４で、
Ｒ９～Ｒ１６は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基である。
好ましくは、Ｒ９～Ｒ１６は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、水素原子、クロロ基、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、又はＣ１～Ｃ４アルコキシ基であってよい。
前記構造式１又は２で表示される化合物は、下記化合物１～４４から選ばれるいずれか一つであってよい。
前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸、ブロム酸、スルホン酸、アミド硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、パラトルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸から選ばれるいずれか一つの無機酸又は有機酸を用いて形成された塩であってよい。
本発明の他の側面によれば、
下記構造式Ａで表示される化合物をピロリジン又はエチレンジアミンと反応させる段階を含む、下記構造式１又は２で表示される５－ＨＴ７セロトニン受容体活性阻害用化合物の製造方法が提供される。
構造式１又は２で、
Ｒ１～Ｒ８は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基であり、
構造式Ｂで、
Ｒ１７～Ｒ２０は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基である。
好ましくは、前記構造式１又は２で表示される化合物は、下記構造式３又は４で表示され、
前記構造式Ａで表示される化合物は、下記構造式Ｂで表示されるものであってよい。
構造式３又は４で、
Ｒ９～Ｒ１６は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基であり、
構造式Ｂで、
Ｒ２１～Ｒ２４は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基である。
前記構造式Ｂで表示される化合物は、下記構造式Ｃで表示される化合物と下記構造式Ｄで表示される化合物とを鈴木反応させて製造されてよい。
構造式Ｃ又はＤで、
Ｘ１は、ブロモ基又はヨード基であり、
Ｒ２５及びＲ２６は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基である。
好ましくは、Ｒ２５は水素原子であり、Ｘ１はブロモ基であってよい。
また、好ましくは、Ｒ２６はクロロ基であり、Ｘ１はヨード基であってよい。
本発明のさらに他の側面によれば、
下記構造式１又は２で表示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む中枢神経系疾患予防又は治療用薬学組成物；
構造式１又は２で、
Ｒ１～Ｒ８は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基である。
最も好ましくは、前記構造式１又は２で表示される化合物は、下記化合物１～４４から選ばれるいずれか一つであってよい。
前記中枢神経系疾患は、睡眠障害、うつ病、片頭痛、不安、疼痛、炎症性疼痛、神経病性疼痛、体温調節障害、生体リズム調節障害、自閉スペクトラム障害及び平滑筋障害から選ばれるいずれか一つの疾患であってよい。
〔発明の効果〕
本発明のビフェニルピロリジン／ジヒドロイミダゾール誘導体及びその薬学的に許容可能な塩は、５－ＨＴ７セロトニン受容体に対して優れた結合親和力と優れた拮抗活性を示すことにより、５－ＨＴ７セロトニン受容体の活性を抑制することができる。したがって、これを有効成分として含む薬学組成物は、５－ＨＴ７拮抗活性によって５－ＨＴ７セロトニン受容体活性抑制が要求される中枢神経系疾患を含む脳疾患、具体的には、うつ病、片頭痛、不安、疼痛、炎症性疼痛、神経病性疼痛、体温調節障害、生体リズム調節障害、睡眠障害、自閉スペクトラム障害を含む発達障害及び平滑筋関連疾患などに対して予防又は治療効果がある。
〔図面の簡単な説明〕
〔図１〕試験例２のＴａｎｇｏアッセイ（Ｔａｎｇｏ ａｓｓａｙｓ）に対する実験結果である。
〔図２〕試験例２のＴａｎｇｏアッセイに対してシルトプロット（Ｓｃｈｉｌｄ ｐｌｏｔ）を用いてｐＡ２値を測定した結果である。
〔発明を実施するための形態〕
本発明は、様々な変換を加えることができ、様々な実施例を有し得るところ、特定実施例を例示し、詳細な説明に詳しく説明する。ただし、これは、本発明を特定の実施形態に対して限定しようとするものではなく、本発明の思想及び技術範囲に含まれるあらゆる変換、均等物又は代替物を含むものと理解しなければならない。本発明を説明するとき、関連する公知技術に関する具体的な説明が本発明の要旨を曖昧にさせ得ると判断される場合にはその詳細な説明を省略する。
前記「置換された」とは、少なくとも一つの水素原子が重水素、Ｃ１～Ｃ３０アルキル基、Ｃ３～Ｃ３０シクロアルキル基、Ｃ２～Ｃ３０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ３０ハロゲン化アルキル基、Ｃ６～Ｃ３０アリール基、Ｃ１～Ｃ３０ヘテロアリール基、Ｃ１～Ｃ３０アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ３０シクロアルコキシ基、Ｃ１～Ｃ３０ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ２～Ｃ３０アルケニル基、Ｃ２～Ｃ３０アルキニル基、Ｃ６～Ｃ３０アリールオキシ基、Ｃ１～Ｃ３０ヘテロアリールオキシ基、シリルオキシ基（－ＯＳｉＨ３）、－ＯＳｉＲ１Ｈ２（Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ３０アルキル基又はＣ６～Ｃ３０アリール基）、－ＯＳｉＲ１Ｒ２Ｈ（Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ３０アルキル基又はＣ６～Ｃ３０アリール基）、－ＯＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３、（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ３０アルキル基又はＣ６～Ｃ３０アリール基）、Ｃ１～Ｃ３０アシル基、Ｃ２～Ｃ３０アシルオキシ基、Ｃ２～Ｃ３０ヘテロアリールオキシ基、Ｃ１～Ｃ３０スルホニル基、Ｃ１～Ｃ３０アルキルチオール基、Ｃ３～Ｃ３０シクロアルキルチオール基、Ｃ１～Ｃ３０ヘテロシクロアルキルチオール基、Ｃ６～Ｃ３０アリールチオール基、Ｃ１～Ｃ３０ヘテロアリールチオール基、Ｃ１～Ｃ３０リン酸アミド基、シリル基（ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３）（Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１～Ｃ３０アルキル基又はＣ６～Ｃ３０アリール基）、アミン基（－ＮＲＲ’）（ここで、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１～Ｃ３０アルキル基、及びＣ６～Ｃ３０アリール基からなる群から選ばれる置換基である。）、カルボキシル基、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、アゾ基、及びヒドロキシ基からなる群から選ばれる置換基で置換されたことを意味する。
また、前記置換基のうち、隣接した２個の置換基が融合して飽和又は不飽和環を形成することもできる。
また、前記「置換又は非置換されたＣ１～Ｃ３０アルキル基」又は「置換又は非置換されたＣ６～Ｃ３０アリール基」などにおける前記アルキル基又はアリール基の炭素数の範囲は、前記置換基が置換された部分を考慮せずに非置換されたと見なした時のアルキル部分又はアリール部分を構成する全体炭素数を意味するものである。例えば、パラ位置にブチル基が置換されたフェニル基は、炭素数４のブチル基で置換された炭素数６のアリール基に該当するものを意味する。
本明細書において、「水素」とは、特に定義がない限り、一重水素、二重水素、又は三重水素を意味する。
アルキル基は分鎖状、又は直鎖状であってよい。
アルキル基は、Ｃ１～Ｃ３０アルキル基であってよい。より具体的には、Ｃ１～Ｃ２０アルキル基、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基又はＣ１～Ｃ６アルキル基であってもよい。
例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキル基は、アルキル鎖に１～４個の炭素原子、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔ－ブチルからなる群から選ばれるものを表す。
具体的な例を挙げると、前記アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などを意味する。
一方、本明細書において、用語「有効成分として含む」とは、２，６－ジアリールベンゾオキサゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩の効能又は活性を達成するのに十分な量を含むことを意味する。一例として、前記２，６－ジアリールベンゾオキサゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩は、１０～１５００μｇ／μｌ、好ましくは１００～１０００μｇ／ｍｌの濃度で使用されてよいが、本発明の範囲がそれに限定されず、本発明の薬学組成物中に含まれる２，６－ジアリールベンゾオキサゾール誘導体の量的上限は当業者が適切な範囲内で選択して実施できる。
以下、本発明の５－ＨＴ７セロトニン受容体活性阻害用化合物又はその薬学的に許容可能な塩について説明する。
本発明の５－ＨＴ７セロトニン受容体活性阻害用化合物は、下記構造式１又は２で表示される。
構造式１又は２で、
Ｒ１～Ｒ８は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基である。
好ましくは、前記構造式１又は２で表示される化合物は、下記構造式３又は４で表示されるものであってよい。
構造式３又は４で、
Ｒ９～Ｒ１６は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基である。
好ましくは、Ｒ９～Ｒ１６は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、水素原子、クロロ基、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、又はＣ１～Ｃ４アルコキシ基であってよい。
最も好ましくは、前記構造式１又は２で表示される化合物は、下記化合物１～４４から選ばれるいずれか一つであってよい。
前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸、ブロム酸、スルホン酸、アミド硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、パラトルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸から選ばれるいずれか一つの無機酸又は有機酸を用いて形成された塩であってよい。
以下、本発明の５－ＨＴ７セロトニン受容体活性阻害用化合物又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法について説明する。
本発明の下記構造式１又は２で表示される５－ＨＴ７セロトニン受容体活性阻害用化合物又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法は、下記構造式Ａで表示される化合物をピロリジン又はエチレンジアミンと反応させる段階を含むことができる。
構造式１又は２で、
Ｒ１～Ｒ８は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基であり、
構造式Ｂで、
Ｒ１７～Ｒ２０は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基である。
好ましくは、前記構造式１又は２で表示される化合物は、下記構造式３又は４で表示され、前記構造式Ａで表示される化合物は、下記構造式Ｂで表示されてよい。
構造式３又は４で、
Ｒ９～Ｒ１６は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基であり、
構造式Ｂで、
Ｒ２１～Ｒ２４は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基である。
前記構造式Ｂで表示される化合物は、下記構造式Ｃで表示される化合物と下記構造式Ｄで表示される化合物とを鈴木反応させて製造されてよい。
構造式Ｃ又はＤで、
Ｘ１は、ブロモ基又はヨード基であり、
Ｒ２５及びＲ２６は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基である。
好ましくは、Ｒ２５は水素原子であり、Ｘ１はブロモ基であってよい。
また、好ましくは、Ｒ２６はクロロ基であり、Ｘ１はヨード基であってよい。
本発明は、下記構造式１又は２で表示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む中枢神経系疾患予防又は治療用薬学組成物を提供する。
構造式１又は２で、
Ｒ１～Ｒ８は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基である。
前記構造式１又は２で表示される化合物に対する説明は上述した通りであり、具体的な内容はその部分を参照するものとする。
前記中枢神経系疾患は、睡眠障害、うつ病、片頭痛、不安、疼痛、炎症性疼痛、神経病性疼痛、体温調節障害、生体リズム調節障害、自閉スペクトラム障害及び平滑筋障害から選ばれるいずれか一つの疾患であってよい。
本発明の薬学組成物は、前記有効成分の他にも、薬剤学的に適合し、生理学的に許容される補助剤を用いて製造されてよく、前記補助剤としては、賦形剤、崩壊剤、甘味剤、結合剤、被覆剤、膨張剤、潤滑剤、滑沢剤又は香味剤などを使用することができる。
前記薬学組成物は、投与のために、前記記載した有効成分の他にも、薬剤学的に許容可能な担体を１種以上さらに含んで薬学組成物として好適に製剤化できる。
前記薬学組成物の製剤形態は、顆粒剤、散剤、錠剤、被覆錠、カプセル剤、坐剤、液剤、シロップ、汁、懸濁剤、乳剤、点滴剤又は注射可能な液剤などであってよい。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態への製剤化のために、有効成分は、エタノール、グリセロール、水などのような経口、無毒性の薬剤学的に許容可能な不活性担体と結合してよい。また、所望又は必要の場合、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び発色剤も混合物に含まれてよい。適切な結合剤は、これに限定されるものではないが、澱粉、ゼラチン、グルコース又はベータ－ラクトースのような天然糖、とうもろこし甘味剤、アカシア、トラガカント又はオレイン酸ナトリウムのような天然及び合成ガム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、これに限定されるものではないが、澱粉、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガムなどを含む。
液相溶液として製剤化される組成物において許容可能な薬剤学的担体としては、滅菌及び生体に適するもので、食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝食塩水、アルブミン注射溶液、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール及びこれらの成分のうち１成分以上を混合して使用することができ、必要によって、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤などの、他の通常の添加剤を添加することができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤及び潤滑剤をさらに添加して水溶液、懸濁液、乳濁液などのような注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒又は錠剤として製剤化できる。
本発明の薬学組成物は、経口又は非経口で投与でき、非経口投与の場合には、静脈内注入、皮下注入、筋肉注入、腹腔注入、経皮投与などで投与でき、好ましくは、経口投与である。
本発明の薬学組成物の適切な投与量は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性別、病的状態、食べ物、投与時間、投与経路、排泄速度及び反応感応性のような要因によって様々であり、熟練した通常の医師は、所望する治療又は予防に効果的な投与量が容易に決定及び処方できる。本発明の好ましい具現例によれば、本発明の薬学組成物の１日投与量は０．００１～１０ｇ／ｋｇである。
本発明の薬学組成物は、薬剤学的に許容される担体及び／又は賦形剤を用いて製剤化することによって単位用量の形態で製造されたり又は多回用量容器内に内入させて製造されてよい。このとき、剤形は、オイル又は水性媒質中の溶液、懸濁液又は乳化液の形態であるか、エキス剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤又はカプセル剤の形態であってもよく、分散剤又は安定化剤をさらに含んでよい。
また、本発明は、中枢神経系疾患治療用薬剤を製造するための前記構造式１又は２で表示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の用途を提供する。
また、本発明は、前記構造式１又は２で表示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することを含む中枢神経系疾患の治療方法に関する。
〔実施例〕
＜実施例１．化合物１の製造＞
（段階１：［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒドの製造）
反応容器に３－ブロモベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かした後、７０℃で２４時間加熱還流した。温度を常温に下げて反応混合物に蒸留水を添加し、ジクロロメタンで抽出して得た有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後に濾過した。濾過液を減圧濃縮させて得た濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で分離して化合物（９１％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 8.13 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 3H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 192.35, 142.19, 139.72, 136.95, 133.08, 129.52, 129.03, 128.65, 128.22, 128.04, 127.17
（段階２：１－（［１，１’－ビフェニル］－３－イルメチル）ピロリジンの製造）
反応容器に、段階１で製造された［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）とピロリジン（２．０ｍｍｏｌ）を入れてメタノールに溶解させた後、酢酸（１．０ｍｍｏｌ）を入れて常温で２時間撹拌する。反応混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０ｍｍｏｌ）を入れて２４時間撹拌する。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加してジクロロメタンで抽出して得た有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後に濾過した。濾過液を減圧濃縮させて得た濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で分離して化合物１（３６％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 4H), 1.85 - 1.79 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 141.50, 140.80, 136.50, 128.99, 128.78, 128.47, 128.43, 127.42, 127.20, 126.65, 59.54, 53.30, 23.28
＜実施例２：１－（（２’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）ピロリジンの製造＞
実施例１の合成方法で３－ブロモベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、２－クロロフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物２’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（８５％収率）とピロリジン（２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０ｍｍｏｌ）を用いて化合物２（８６％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.21(dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.52 - 2.46 (m, 4H), 1.77 - 1.69 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 140.59, 139.32, 139.17, 132.55, 131.45, 130.00, 129.91, 128.45, 128.20, 127.98, 127.94, 126.76, 60.63, 54.19, 23.50
＜実施例３：１－（（３’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）ピロリジンの製造＞
実施例１の合成方法で３－ブロモベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、３－クロロフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物３’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（８６％収率）とピロリジン（２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０ｍｍｏｌ）を用いて化合物３（８５％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 4H), 1.87 - 1.80 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 143.11, 140.19, 139.77, 134.60, 129.93, 128.80, 128.48, 127.60, 127.35, 127.21, 125.69, 125.39, 60.74, 54.26, 23.51
＜実施例４：１－（（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）ピロリジンの製造＞
実施例１の合成方法で３－ブロモベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、４－クロロフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（７８％収率）とピロリジン（２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０ｍｍｏｌ）を用いて化合物４（７７％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 - 7.53 (m, 3H), 7.47 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 3H), 7.36 (dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 4H), 1.87 - 1.79 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 140.12, 139.95, 139.69, 133.30, 128.84, 128.78, 128.47, 128.20, 127.49, 125.57, 60.74, 54.25, 23.50
＜実施例５：１－（（２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）ピロリジンの製造＞
実施例１の合成方法で３－ブロモベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、２－メチルフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（９３％収率）とピロリジン（２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０ｍｍｏｌ）を用いて化合物５（６８％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 141.98, 141.84, 139.17, 135.35, 130.26, 129.83, 129.77, 127.96, 127.73, 127.40, 127.18, 125.70, 60.72, 54.19, 23.49, 20.53
＜実施例６：１－（（３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）ピロリジンの製造＞
実施例１の合成方法で３－ブロモベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、３－メチルフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（９５％収率）とピロリジン（２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０ｍｍｏｌ）を用いて化合物６（８３％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.64 - 2.67 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 141.32, 141.19, 138.28, 128.65, 128.62, 128.03, 127.98, 127.91, 127.81, 125.86, 124.35, 60.72, 54.16, 23.46, 21.56
＜実施例７：１－（（４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）ピロリジンの製造＞
実施例１の合成方法で３－ブロモベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、４－メチルフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（９６％収率）とピロリジン（２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０ｍｍｏｌ）を用いて化合物７（５２％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.50 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.89 - 1.79 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 141.11, 139.67, 138.36, 136.95, 129.42, 128.63, 127.65, 127.56, 127.07, 125.59, 60.76, 54.18, 23.50, 21.11
＜実施例８：１－（（２’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）ピロリジンの製造＞
実施例１の合成方法で３－ブロモベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、２－メトキシフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物２’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（９２％収率）とピロリジン（２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０ｍｍｏｌ）を用いて化合物８（９０％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (dt, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 4H), 7.08 - 7.02 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.98 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 2.71 - 2.55 (m, 4H), 1.90 - 1.80 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 156.49, 138.46, 138.25, 130.96, 130.67, 130.24, 128.59, 128.30, 127.93, 127.68, 120.82, 111.24, 60.56, 55.58, 54.02, 23.46
＜実施例９：１－（（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）ピロリジンの製造＞
実施例１の合成方法で３－ブロモベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、３－メトキシフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（９６％収率）とピロリジン（２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０ｍｍｏｌ）を用いて化合物９（７８％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.14 - 7.09 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.84 - 6.78 (ddd, J = 8.2, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.48 (m, 4H), 1.76 - 1.68 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 159.93, 142.79, 141.06, 139.74, 129.69, 128.66, 128.09, 127.78, 125.84, 119.80, 112.99, 112.65, 60.74, 55.35, 54.21, 23.50
＜実施例１０：１－（（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）ピロリジンの製造＞
実施例１の合成方法で３－ブロモベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、４－メトキシフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（９１％収率）とピロリジン（２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０ｍｍｏｌ）を用いて化合物１０（９５％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.55 (m, 3H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 4H), 1.88 - 1.80 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 159.13, 140.78, 139.64, 133.77, 128.65, 128.24, 127.35, 127.32, 125.37, 114.15, 60.80, 55.36, 54.22, 23.50
＜実施例１１：１－（（２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）ピロリジンの製造＞
実施例１の合成方法で３－ブロモベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、２，６－ジメトキシフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（８９％収率）とピロリジン（２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０ｍｍｏｌ）を用いて化合物１１（６６％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.70 (s, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 4H), 1.82 - 1.77 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 157.70, 137.63, 133.93, 131.80, 129.61, 128.59, 127.60, 127.55, 119.59, 104.31, 60.49, 55.93, 53.88, 23.47
＜実施例１２：１－（（６－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）ピロリジンの製造＞
（段階１：４－クロロ－３－ヨードベンズアルデヒドの製造）
反応容器にヨード（０．４４ｍｍｏｌ）とヨード酸ナトリウム（０．２２ｍｍｏｌ）を入れて硫酸（１０ｍｌ）に溶かした後、３０分間撹拌する。反応混合物に４－クロロベンズアルデヒドを入れて常温で２時間撹拌する。温度を０℃に下げ、反応混合物に蒸留水を添加し、生成される固体を濾過した。濾過した固体をチオ硫酸ナトリウム溶液に入れてジクロロメタンで抽出して得た有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後に濾過した。濾過液を減圧濃縮させて得た濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で分離して化合物（７３％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 189.41, 145.07, 141.38, 135.70, 130.01, 129.96, 98.84
（段階２：６－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒドの製造）
反応容器に４－クロロ－３－ヨードベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かした後、７０℃で２４時間加熱還流した。温度を常温に下げて反応混合物に蒸留水を添加し、ジクロロメタンで抽出して得た有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後に濾過した。濾過液を減圧濃縮させて得た濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で分離して化合物（９６％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 5H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 190.96, 141.56, 139.21, 138.09, 135.02, 132.62, 130.90, 129.33, 129.05, 128.32, 128.27.
（段階３：１－（（６－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）ピロリジンの製造）
反応容器に６－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）とピロリジン（２．０ｍｍｏｌ）を入れてメタノールに溶解させた後、酢酸（１．０ｍｍｏｌ）を入れて常温で２時間撹拌する。反応混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０ｍｍｏｌ）を入れて２４時間撹拌する。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加してジクロロメタンで抽出して得た有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後に濾過した。濾過液を減圧濃縮させて得た濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で分離して化合物１２（４４％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.38 (m, 6H), 7.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 4H), 1.86 - 1.78 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 140.19, 139.48, 138.37, 131.75, 130.78, 129.73, 129.52, 128.96, 127.99, 127.54, 59.93, 54.19, 23.50
＜実施例１３：１－（（２’，６－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）ピロリジンの製造＞
実施例１２の合成方法で４－クロロ－３－ヨードベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、２－クロロフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物２’，６－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（８７％収率）とピロリジン（２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０ｍｍｏｌ）を用いて化合物１３（５８％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 4H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 4H), 1.79 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 138.43, 138.09, 138.01, 133.55, 131.73, 131.52, 131.29, 129.64, 129.41, 129.18, 129.15, 126.44, 59.85, 54.14, 23.51
＜実施例１４：１－（（３’，６－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）ピロリジンの製造＞
実施例１２の合成方法で４－クロロ－３－ヨードベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、３－クロロフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物３’，６－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（８５％収率）とピロリジン（２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０ｍｍｏｌ）を用いて化合物１４（６０％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 3H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.55 - 2.47 (m, 4H), 1.83 - 1.75 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 141.16, 138.82, 138.64, 133.86, 131.49, 130.64, 129.82, 129.59, 129.42, 129.22, 127.81, 127.66, 59.88, 54.21, 23.51
＜実施例１５：１－（（４’，６－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）ピロリジンの製造＞
実施例１２の合成方法で４－クロロ－３－ヨードベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、４－クロロフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物４’，６－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（７７％収率）とピロリジン（２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０ｍｍｏｌ）を用いて化合物１５（４２％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.37 (m, 5H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.55 - 2.48 (m, 4H), 1.82 - 1.75 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 139.00, 138.62, 137.84, 133.64, 131.49, 130.88, 130.67, 129.82, 129.26, 128.22, 59.89, 54.21, 23.51
＜実施例１６：１－（（６－クロロ－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）ピロリジンの製造＞
実施例１２の合成方法で４－クロロ－３－ヨードベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、２－メチルフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物６－クロロ－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（９７％収率）とピロリジン（２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０ｍｍｏｌ）を用いて化合物１６（６２％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.82 (m, 4H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 140.27, 139.44, 137.99, 136.24, 131.71, 131.40, 129.76, 129.45, 129.15, 129.04, 127.85, 125.46, 59.88, 54.13, 23.49, 19.84
＜実施例１７：１－（（６－クロロ－３’メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）ピロリジンの製造＞
実施例１２の合成方法で４－クロロ－３－ヨードベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、３－メチルフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物６－クロロ－３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（９７％収率）とピロリジン（２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０ｍｍｏｌ）を用いて化合物１７（６０％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 5H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.76 - 1.68 (m, 4H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 140.32, 139.41, 138.20, 137.61, 131.75, 130.79, 130.17, 129.68, 128.88, 128.29, 127.85, 126.60, 59.93, 54.17, 23.49, 21.49
＜実施例１８：１－（（６－クロロ－４’メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イルメチル）ピロリジンの製造＞
実施例１２の合成方法で４－クロロ－３－ヨードベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、４－メチルフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物６－クロロ－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（６４％収率）とピロリジン（２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０ｍｍｏｌ）を用いて化合物（６８％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 4H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 140.15, 138.20, 137.31, 136.57, 131.78, 130.85, 129.71, 129.38, 128.78, 128.72, 59.90, 54.15, 23.49, 21.27
＜実施例１９：１－（（６－クロロ－２’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）ピロリジンの製造＞
実施例１２の合成方法で４－クロロ－３－ヨードベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、２－メトキシフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物６－クロロ－２’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（５５％収率）とピロリジン（２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０ｍｍｏｌ）を用いて化合物１９（７２％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 4H), 1.83 - 1.74 (m, 4H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.80, 137.78, 137.40, 132.23, 132.09, 131.10, 129.30, 129.07, 128.97, 128.67, 120.32, 111.01, 59.94, 55.64, 54.16, 23.51
＜実施例２０：１－（（６－クロロ－３’メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）ピロリジンの製造＞
実施例１２の合成方法で４－クロロ－３－ヨードベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、３－メトキシフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物６－クロロ－３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（４５％収率）とピロリジン（２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０ｍｍｏｌ）を用いて化合物２０（８６％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.06 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.56 (m, 4H), 1.83 (m, 4H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.20, 140.80, 140.07, 138.19, 131.69, 130.80, 129.77, 129.05, 129.02, 121.99, 115.24, 113.15, 59.87, 55.33, 54.18, 23.51
＜実施例２１：１－（（６－クロロ－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）ピロリジンの製造＞
実施例１２の合成方法で４－クロロ－３－ヨードベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、４－メトキシフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物６－クロロ－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（５５％収率）とピロリジン（２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０ｍｍｏｌ）を用いて化合物２１（８４％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.39 (m, 3H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 4H), 1.85 - 1.79 (m, 4H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.08, 139.81, 138.18, 131.86, 131.77, 130.92, 130.68, 129.73, 128.65, 113.43, 59.92, 55.30, 54.17, 23.49
＜実施例２２：１－（（６－クロロ－２，６’ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イルメチル）ピロリジンの製造＞
実施例１２の合成方法で４－クロロ－３－ヨードベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、２，６－ジメトキシフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物６－クロロ－２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（９２％収率）とピロリジン（２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０ｍｍｏｌ）を用いて化合物２２（７０％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 4H), 1.81 - 1.75 (m, 4H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.85, 137.14, 133.43, 133.02, 133.00, 129.39, 128.93, 128.89, 117.17, 104.11, 59.88, 55.99, 53.98, 23.49
＜実施例２３：２－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの製造＞
（段階１：［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒドの製造）
反応容器に３－ブロモベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かした後、７０℃で２４時間加熱還流した。温度を常温に下げて反応混合物に蒸留水を添加し、ジクロロメタンで抽出して得た有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後に濾過した。濾過液を減圧濃縮させて得た濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で分離して目的化合物（９１％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 8.13 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 3H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 192.35, 142.19, 139.72, 136.95, 133.08, 129.52, 129.03, 128.65, 128.22, 128.04, 127.17
（段階２：２－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの製造）
反応容器に、段階１で製造された［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）とエチレンジアミン（１．２ｍｍｏｌ）を入れてジクロロメタンに溶解させた後、０℃で１時間撹拌する。同じ温度条件で反応混合物にＮ－ブロモスクシンイミド（１．２ｍｍｏｌ）を添加した後、２４時間撹拌する。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加してジクロロメタンで抽出して得た有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後に濾過した。濾過液を減圧濃縮させて得た濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して化合物２３（５３％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.82 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 3.64 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.99, 140.54, 140.16, 131.73, 129.46, 129.33, 128.86, 128.17, 127.22, 126.64, 125.81, 50.12
＜実施例２４：２－（２’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの製造＞
実施例２３の合成方法で３－ブロモベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、２－クロロフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物２’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（８５％収率）とエチレンジアミン（１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２ｍｍｏｌ）を用いて化合物２４（９０％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 3H), 3.64 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.88, 139.75, 139.14, 131.97, 131.78, 131.68, 130.62, 130.33, 129.93, 128.68, 128.46, 128.05, 126.99, 49.81
＜実施例２５：２－（３’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの製造＞
実施例２３の合成方法で３－ブロモベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、３－クロロフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物３’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（８６％収率）とエチレンジアミン（１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２ｍｍｏｌ）を用いて化合物２５（６５％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.84 (dt, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 16.0, 7.8 Hz, 2H), 7.46 (dt, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.03, 142.03, 139.07, 134.32, 131.30, 130.42, 129.63, 129.62, 128.11, 127.50, 126.97, 126.15, 125.94, 49.24
＜実施例２６：２－（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの製造＞
実施例２３の合成方法で３－ブロモベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、４－クロロフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（７８％収率）とエチレンジアミン（１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２ｍｍｏｌ）を用いて化合物（５８％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 3H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 3.65 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.89, 139.19, 138.91, 133.10, 131.62, 129.47, 129.43, 128.98, 128.88, 127.00, 125.74, 50.01
＜実施例２７：２－（２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの製造＞
実施例２３の合成方法で３－ブロモベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、２－メチルフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（９３％収率）とエチレンジアミン（１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２ｍｍｏｌ）を用いて化合物２７（２７％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.84 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.79 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 4H), 3.64 (s, 4H), 2.23 (s, 3H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.04, 141.69, 141.20, 135.19, 131.42, 130.83, 130.54, 129.97, 128.66, 128.14, 128.03, 126.46, 126.26, 49.77, 20.58
＜実施例２８：２－（３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの製造＞
実施例２３の合成方法で３－ブロモベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、３－メチルフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（９５％収率）とエチレンジアミン（１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２ｍｍｏｌ）を用いて化合物２８（５４％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.81 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.64 (s, 4H), 2.40 (s, 3H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.99, 140.62, 140.11, 138.62, 131.68, 129.35, 129.27, 128.83, 128.80, 127.85, 126.54, 125.77, 124.33, 50.21, 21.58
＜実施例２９：２－（４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの製造＞
実施例２３の合成方法で３－ブロモベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、４－メチルフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（９６％収率）とエチレンジアミン（１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２ｍｍｏｌ）を用いて化合物２９（４７％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 - 8.09 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.79 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (dt, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 3.66 (s, 4H), 2.36 (s, 3H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.11, 140.47, 137.57, 137.14, 131.12, 130.06, 129.35, 128.85, 127.03, 126.40, 125.60, 49.75, 21.15
＜実施例３０：２－（２’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの製造＞
実施例２３の合成方法で３－ブロモベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、２－メトキシフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物２’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（９２％収率）とエチレンジアミン（１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２ｍｍｏｌ）を用いて化合物３０（８２％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.34 -7.30 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.14, 156.58, 138.57, 131.56, 130.93, 130.90, 129.80, 129.60, 128.43, 128.29, 126.05, 121.25, 112.21, 55.99, 50.05
＜実施例３１：２－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの製造＞
実施例２３の合成方法で３－ブロモベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、３－メトキシフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（９６％収率）とエチレンジアミン（１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２ｍｍｏｌ）を用いて化合物３１（７３％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (ddd, J = 7.8, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (ddd, J = 7.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (ddd, J = 8.2, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.64 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.94, 160.27, 141.66, 140.42, 131.67, 130.53, 129.28, 128.98, 126.79, 125.83, 119.55, 113.73, 112.75, 55.64, 50.07
＜実施例３２：２－（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの製造＞
実施例２３の合成方法で３－ブロモベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、４－メトキシフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（９１％収率）とエチレンジアミン（１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２ｍｍｏｌ）を用いて化合物３２（６０％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.77 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.08, 159.56, 140.17, 132.46, 131.64, 129.24, 128.33, 128.30, 125.93, 125.27, 114.88, 55.65, 50.06
＜実施例３３：２－（２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの製造＞
実施例２３の合成方法で３－ブロモベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、２，６－ジメトキシフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（８９％収率）とエチレンジアミン（１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２ｍｍｏｌ）を用いて化合物３３（５５％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 - 7.74 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 6H), 3.62 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.31, 157.61, 134.76, 133.36, 130.02, 129.98, 129.70, 128.00, 125.87, 118.56, 104.81, 56.16, 49.71
＜実施例３４：２－（６－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの製造＞
（段階１：４－クロロ－３－ヨードベンズアルデヒドの製造）
実施例１２の段階１と同じ方法で目的化合物を合成した。
（段階２：６－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒドの製造）
実施例１２の段階２と同じ方法で目的化合物を合成した。
（段階３：２－（６－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの製造）
反応容器に６－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）とエチレンジアミン（１．２ｍｍｏｌ）を入れてジクロロメタンに溶解させた後、０℃で１時間撹拌する。同じ温度条件で反応混合物にＮ－ブロモスクシンイミド（１．２ｍｍｏｌ）を添加した後、２４時間撹拌する。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加してジクロロメタンで抽出して得た有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後に濾過した。濾過液を減圧濃縮させて得た濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して化合物３４（３４％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 5H), 3.64 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.01, 140.09, 138.73, 133.68, 130.49, 130.33, 129.87, 129.69, 128.77, 128.47, 128.17, 49.92
＜実施例３５：２－（２’，６－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの製造＞
実施例３４の合成方法で４－クロロ－３－ヨードベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、２－クロロフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物２’，６－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（８７％収率）とエチレンジアミン（１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２ｍｍｏｌ）を用いて化合物３５（５０％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 3.63 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 162.84, 138.08, 137.74, 134.85, 132.82, 131.73, 130.60, 130.26, 129.78, 129.76, 129.61, 128.92, 127.78, 49.93
＜実施例３６：２－（３’，６－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの製造＞
実施例３４の合成方法で４－クロロ－３－ヨードベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、３－クロロフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物３’，６－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（８５％収率）とエチレンジアミン（１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２ｍｍｏｌ）を用いて化合物３６（４９％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 3.70 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.10, 140.49, 138.74, 134.29, 133.46, 130.69, 130.68, 130.61, 129.45, 128.87, 128.68, 128.58, 128.57, 49.13
＜実施例３７：２－（４’，６－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの製造＞
実施例３４の合成方法で４－クロロ－３－ヨードベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、４－クロロフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物４’，６－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（７７％収率）とエチレンジアミン（１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２ｍｍｏｌ）を用いて化合物３７（４３％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.86 (m, 2H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 3.64 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 162.96, 138.84, 137.46, 133.71, 133.44, 131.59, 130.42, 129.82, 128.81, 128.52, 49.83
＜実施例３８：２－（６－クロロ－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの製造＞
実施例３４の合成方法で４－クロロ－３－ヨードベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、２－メチルフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物６－クロロ－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（９７％収率）とエチレンジアミン（１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２ｍｍｏｌ）を用いて化合物３８（５７％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 3.65 (s, 4H), 2.06 (s, 3H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.07, 140.29, 138.76, 135.93, 134.95, 130.34, 130.21, 129.82, 129.64, 129.10, 128.71, 128.39, 126.28, 49.59, 19.84
＜実施例３９：２－（６－クロロ－３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの製造＞
実施例３４の合成方法で４－クロロ－３－ヨードベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、３－メチルフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物６－クロロ－３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（７６％収率）とエチレンジアミン（１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２ｍｍｏｌ）を用いて化合物３９（４７％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.38 (td, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 3H), 3.65 (s, 4H), 2.38 (s, 3H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.08, 140.24, 138.66, 138.02, 133.82, 130.51, 130.33, 130.21, 129.56, 129.08, 128.62, 128.11, 126.80, 49.75, 21.46
＜実施例４０：２－（６－クロロ－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの製造＞
実施例３４の合成方法で４－クロロ－３－ヨードベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、４－メチルフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物６－クロロ－４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（６４％収率）とエチレンジアミン（１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２ｍｍｏｌ）を用いて化合物４０（７６％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.82(m, 2H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 4H), 2.37 (s, 3H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.17, 140.11, 137.87, 135.75, 134.03, 130.57, 130.37, 129.57, 129.32, 128.04, 49.58, 21.26
＜実施例４１：２－（６－クロロ－２’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの製造＞
実施例３４の合成方法で４－クロロ－３－ヨードベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、２－メトキシフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物６－クロロ－２’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（５５％収率）とエチレンジアミン（１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２ｍｍｏｌ）を用いて化合物４１（９６％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 - 7.81 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.2, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.11 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.09, 156.78, 137.79, 135.38, 130.96, 130.81, 130.30, 129.51, 129.45, 128.02, 127.78, 120.80, 111.83, 55.88, 49.96
＜実施例４２：２－（６－クロロ－３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの製造＞
実施例３４の合成方法で４－クロロ－３－ヨードベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、３－メトキシフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物６－クロロ－３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（４５％収率）とエチレンジアミン（１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２ｍｍｏｌ）を用いて化合物４２（３７％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 162.95, 159.50, 140.09, 139.92, 133.51, 130.35, 130.28, 130.13, 129.85, 128.17, 121.99, 115.35, 113.96, 55.65, 50.11
＜実施例４３：２－（６－クロロ－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの製造＞
実施例３４の合成方法で４－クロロ－３－ヨードベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、４－メトキシフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物６－クロロ－４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（５５％収率）とエチレンジアミン（１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２ｍｍｏｌ）を用いて化合物４３（７２％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.16, 159.51, 139.81, 133.99, 130.98, 130.85, 130.54, 130.37, 129.44, 127.80, 114.20, 55.68, 49.66
＜実施例４４：２－（６－クロロ－２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールの製造＞
実施例３４の合成方法で４－クロロ－３－ヨードベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）、２，６－ジメトキシフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）を用いて得た化合物６－クロロ－２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド（９２％収率）とエチレンジアミン（１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２ｍｍｏｌ）を用いて化合物４４（６７％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 - 7.94 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.69 (s, 6H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.29, 157.57, 140.66, 135.57, 132.84, 131.09, 130.55, 129.11, 121.70, 114.77, 104.69, 56.30, 45.21
〔製造例〕
前記実施例で合成したビフェニルピロリジン／ジヒドロイミダゾール誘導体を種々の形態で製剤化した。
＜製造例１：加圧方式の錠剤＞
実施例で合成した活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１４．１ｍｇ、クロスポビドンＵＳＮＦ０．８ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｍｇを混合後に加圧して錠剤にした。
＜製造例２：湿式組立方式の錠剤＞
実施例で合成した活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１６．０ｍｇと澱粉４．０ｍｇを混ぜた。ポリソルベート８００．３ｍｇを純水に溶かし、この溶液の適当量添加した後、微粒化した。乾燥後に微粒を篩にかけた後、コロイダルシリコンジオキシド２．７ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇと混ぜた。微粒を加圧して錠剤にした。
＜製造例３：粉末とカプセル剤＞
実施例で合成した活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後に、ラクトース１４．８ｍｇ、ポリビニルピロリドン１０．０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム０．２ｍｇと共に混ぜた後、堅いＮｏ．５ゼラチンカプセルに充填した。
＜製造例４：注射剤＞
活性成分として実施例の化合物１００ｍｇを含有させ、付加材料としてマンニトール１８０ｍｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ ２６ｍｇ及び蒸留水２９７４ｍｇを含有させて注射剤を製造した。
〔試験例〕
試験例１：５－ＨＴ７セロトニン受容体活性阻害率（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）の測定
ａ）ｃＡＭＰアッセイ（ｃＡＭＰ ａｓｓａｙｓ）
発光に基づくｃＡＭＰアッセイのために、ＨＥＫ２９３細胞を１５０ｍｍ容器に培養した。トランスフェクション（ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）前に、培養液を１０％ ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリンと１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンが含まれたＤＭＥＭから、１０％透析（ｄｉａｌｙｚｅｄ）ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリンと１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンが含まれたＤＭＥＭに変えた。４時間後に、ヒト５－ＨＴ７Ｒプラスミド１０μｇとＧｌｏＳｅｎｓｏｒ－２２Ｆプラスミド（Ｐｒｏｍｅｇａ）１０μｇでトランスフェクションを行った。トランスフェクションされた細胞を３８４ウェル平底白クリアボトムプレート（ｗｈｉｔｅ，ｆｌａｔ ｃｌｅａｒ－ｂｏｔｔｏｍ，３８４－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅｓ）（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に用意した（１５，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ、２０μｇ／ｗｅｌｌ）。６時間して培養液を除去した後、各細胞に１Ｘ ＨＢＳＳ、１Ｍ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４緩衝液にルシフェリン（ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ）が含まれた３％ Ｇｌｏｓｅｎｓｏｒ ｃＡＭＰ ｒｅａｇｅｎｔ ２０μｇを取った。また、本発明の実施例に係る化合物を０．１％ウシ血清アルブミンを含む分析バッファに濃度別に用意した。３０分後に、各細胞に新規化合物溶液を１０μｇずつ取った。Ｔｅｃａｎ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ Ｓｐａｒｋを用いて発光程度を測定したし、Ｐｒｉｓｍ ８．０ ｐｒｏｇｒａｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いてＩＣ５０値を得た。
下記表１は、ビフェニルピロリジン誘導体である実施例１～２２の５－ＨＴ７セロトニン受容体活性阻害率（％）に対する結果であり、表２は、ビフェニルジヒドロイミダゾール誘導体である実施例２３～４４の５－ＨＴ７セロトニン受容体活性阻害率（％）に対する結果である。
また、下記表３は、ビフェニルピロリジン誘導体である実施例のＩＣ５０値の測定結果であり、表４は、ビフェニルジヒドロイミダゾール誘導体である実施例のＩＣ５０値の測定結果である。
ｂ）Ｔａｎｇｏアッセイ（Ｔａｎｇｏ ａｓｓａｙ）
ベータ－アレスチン信号伝達体系における活性を調べるために、ＨＴＬＡ細胞ラインを用いてＴａｎｇｏアッセイを行った。培養液は、１０％ ＦＢＳ、１００Ｕ／μｇペニシリンと１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２μｇ／ｍｌピューロマイシン、１００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢが含まれたＤＭＥＭを使用したし、トランスフェクション前に、１０％透析（ｄｉａｌｙｚｅｄ）ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリンと１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンが含まれたＤＭＥＭに変えた。４時間後に、５－ＨＴ７Ｒ－ＴＣＳ－ｔＴＡ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔ（５－ＨＴ７Ｒ Ｔａｎｇｏ ＤＮＡ）２０μｇでトランスフェクションを行った。トランスフェクションされた細胞を１％透析ＦＢＳ、１００Ｕ／μｇペニシリンと１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンが含まれたＤＭＥＭを使用して３８４ウェル平底白クリアボトムプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に用意した（１５，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ、２０μｇ／ｗｅｌｌ）。６時間後に、同じ培養液に濃度別に用意した新規化合物溶液を１０μｇずつ取った。２２時間培養後に、培養液を除去した後、１Ｘ ＨＢＳＳ、１Ｍ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４緩衝液に希釈したＢｒｉｇｈｔＧｌｏ ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を２０μＬずつ取る。Ｔｅｃａｎ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ Ｓｐａｒｋを用いて発光程度を測定したし、Ｐｒｉｓｍ ８．０ ｐｒｏｇｒａｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いてグラフ及びＩＣ５０値を得た。
下記表５は、ビフェニルピロリジン誘導体である実施例１～２２の５－ＨＴ７セロトニン受容体活性阻害率（％）に対する結果であり、表６は、ビフェニルジヒドロイミダゾール誘導体である実施例２３～４４の５－ＨＴ７セロトニン受容体活性阻害率（％）に対する結果である。
また、下記表７は、ビフェニルピロリジン誘導体である実施例１とビフェニルジヒドロイミダゾール誘導体である実施例のＩＣ５０値の測定結果である。
試験例２：Ｔａｎｇｏアッセイに対するシルトプロット（Ｓｃｈｉｌｄ ｐｌｏｔ）実験
特定化合物に対してβ－アレスチン媒介シグナリング経路（β－ａｒｒｅｓｔｉｎ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ）の活性を調べるために、Ｔａｎｇｏアッセイに対するシルトプロット実験を行った。試験例１のｂ）のように培養及び培養液を変え、トランスフェクション及びプレートに細胞を用意した。６時間後に、同じ培養液に濃度別に用意したセロトニン溶液１０μｇ、そして特定化合物の最終濃度が５μＭ、１０μＭ、３０μＭとなる濃度別に１０μｇずつ取った。２２時間培養後に、Ｔｅｃａｎ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ Ｓｐａｒｋを用いて発光程度を測定したし、Ｐｒｉｓｍ ８．０ ｐｒｏｇｒａｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いてグラフ及びＥＣ５０値を求めたし、エクセルを活用してｐＡ２値を得た。本発明の実施例に係る化合物２３と化合物３０は、Ｔａｎｇｏアッセイに対してシルトプロットを用いてｐＡ２値を測定したし、その結果を図１、図２及び下記表８に整理した。
これによれば、本発明に係るビフェニルピロリジン／ジヒドロイミダゾール誘導体は、５－ＨＴ７受容体に対する拮抗活性を示し、シルトプロットの結果、メカニズム上で競合的阻害剤（ｃｏｍｐｅｔａｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）であることが把握された。
置換基の種類による置換基の構造及び物性の差にもかかわらず、前記実施例の反応原理及び条件は、前記実施例が包括しない置換基を含む本発明に係る化合物に対しても適用されてよく、よって、当業者であれば、前記実施例の開示内容と当業界の常識に基づいて、前記実施例が包括しない置換基を含む化合物を別に困難なく製造して確認できるという点は明らかである。
試験例２のＴａｎｇｏアッセイ（Ｔａｎｇｏ ａｓｓａｙｓ）に対する実験結果である。 試験例２のＴａｎｇｏアッセイに対してシルトプロット（Ｓｃｈｉｌｄ ｐｌｏｔ）を用いてｐＡ２値を測定した結果である。

Claims (13)

  1. 下記構造式３又は４で表示されることを特徴とする、５－ＨＴ７セロトニン受容体活性阻害用化合物又はその薬学的に許容可能な塩；

    構造式３又は４で、
    （ｉ）Ｒ９及びＲ１３は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基であり、
    Ｒ１０～Ｒ１２及びＲ１４～Ｒ１６は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン基、非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基であるか、又は、
    （ｉｉ）Ｒ９及びＲ１０は水素原子であり、Ｒ１１及びＲ１２は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、ハロゲン基、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、又はＣ２～Ｃ１０アルコキシ基である。
  2. （ｉ）Ｒ９及びＲ１３は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、クロロ基、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、又はＣ１～Ｃ４アルコキシ基であり、
    Ｒ１０～Ｒ１２及びＲ１４～Ｒ１６は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、水素原子、クロロ基、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、又はＣ１～Ｃ４アルコキシ基であるか、又は、
    （ｉｉ）Ｒ９及びＲ１０は水素原子であり、Ｒ１１及びＲ１２は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、クロロ基、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、又はＣ２～Ｃ４アルコキシ基であることを特徴とする、請求項１に記載の５－ＨＴ７セロトニン受容体活性阻害用化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  3. 下記化合物２～２２、２４～２８、３２～４４から選ばれるいずれか一つであることを特徴とする、５－ＨＴ７セロトニン受容体活性阻害用化合物又はその薬学的に許容可能な塩。


  4. 前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸、ブロム酸、スルホン酸、アミド硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、パラトルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸から選ばれるいずれか一つの無機酸又は有機酸を用いて形成された塩であることを特徴とする、請求項１又は３に記載の５－ＨＴ７セロトニン受容体活性阻害用化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  5. 下記構造式Ｂで表示される化合物をピロリジンと反応させる段階を含む、下記構造式３で表示される５－ＨＴ７セロトニン受容体活性阻害用化合物の製造方法；

    構造式３で、
    Ｒ９は、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基であり、
    Ｒ１０～Ｒ１２は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン基、非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基であり、
    構造式Ｂで、
    Ｒ２１は、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基であり、
    Ｒ２２～Ｒ２４は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン基、非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基であるか、又は、
    構造式３で、
    Ｒ９及びＲ１０は、水素原子であり、Ｒ１１及びＲ１２は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、ハロゲン基、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、又はＣ２～Ｃ１０アルコキシ基であり、
    構造式Ｂで、
    Ｒ２１及びＲ２２は、水素原子であり、Ｒ２３及びＲ２４は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、ハロゲン基、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、又はＣ２～Ｃ１０アルコキシ基である。
  6. 下記構造式Ｂで表示される化合物をエチレンジアミンと反応させる段階を含む、下記構造式４で表示される５－ＨＴ７セロトニン受容体活性阻害用化合物の製造方法；

    構造式４で、
    Ｒ１３は、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基であり、
    Ｒ１４～Ｒ１６は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基であり、
    構造式Ｂで、
    Ｒ２１は、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基であり、
    Ｒ２２～Ｒ２４は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基である。
  7. 前記構造式Ｂで表示される化合物は、下記構造式Ｃで表示される化合物と下記構造式Ｄで表示される化合物とを鈴木反応させて製造されることを特徴とする、請求項５に記載の５－ＨＴ７セロトニン受容体活性阻害用化合物の製造方法；

    構造式Ｃ又はＤで、
    Ｘ１はブロモ基又はヨード基であり、
    Ｒ２５は、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基であり、
    Ｒ２６は、水素原子、ハロゲン基、非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基であるか、
    構造式Ｃ又はＤで、
    Ｘ１はブロモ基又はヨード基であり、
    Ｒ２５は、水素原子であり、
    Ｒ２６は、ハロゲン基、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、又はＣ２～Ｃ１０アルコキシ基である。
  8. 前記構造式Ｂで表示される化合物は、下記構造式Ｃで表示される化合物と下記構造式Ｄで表示される化合物とを鈴木反応させて製造されることを特徴とする、請求項６に記載の５－ＨＴ７セロトニン受容体活性阻害用化合物の製造方法；

    構造式Ｃ又はＤで、
    Ｘ１はブロモ基又はヨード基であり、
    Ｒ２５は、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基であり、
    Ｒ２６は、水素原子、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基である。
  9. Ｒ２５は水素原子であり、Ｘ１はブロモ基であることを特徴とする、請求項７に記載の５－ＨＴ７セロトニン受容体活性阻害用化合物又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法。
  10. Ｒ２６はクロロ基であり、Ｘ１はヨード基であることを特徴とする、請求項７又は８に記載の５－ＨＴ７セロトニン受容体活性阻害用化合物又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法。
  11. 下記構造式１又は２で表示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む中枢神経系疾患予防又は治療用薬学組成物；

    構造式１又は２で、
    Ｒ１～Ｒ８は互いに同一であるか又は異なり、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン基、置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルキル基、又は置換又は非置換されたＣ１～Ｃ１０アルコキシ基である。
  12. 前記構造式１又は２で表示される化合物は、下記化合物１～４４から選ばれるいずれか一つであることを特徴とする、請求項１１に記載の中枢神経系疾患予防又は治療用組成物。


  13. 前記中枢神経系疾患は、睡眠障害、うつ病、片頭痛、不安、疼痛、炎症性疼痛、神経病性疼痛、体温調節障害、生体リズム調節障害、自閉スペクトラム障害及び平滑筋障害から選ばれるいずれか一つの疾患であることを特徴とする、請求項１１に記載の中枢神経系疾患予防又は治療用薬学組成物。
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